NSAIDS與COX2抑制劑的研究進(jìn)展.ppt

1、NSAIDs與COX-2抑制劑的研究進(jìn)展,瑞金醫(yī)院骨科,非甾體抗炎藥的重要性,關(guān)節(jié)炎 未來(lái)25年 影響人類健康 醫(yī)療消費(fèi)最高 五大疾病之一,九十年代中期國(guó)外上市的NSAID,產(chǎn)品名稱,商品名,類別,上市時(shí)間及地點(diǎn),右旋酮基布洛芬（dexketoprofen） 美洛昔康 （meloxicam） 澳芬酸鈉 （bromfenac） 氯諾昔康 （lcrnoxicam） 呱氨托美?。╝mtolmetinguacil) 米氟米特 （leflunomide） 塞來(lái)昔布 （celecoxib） 羅非昔布 （Rofecoxib） etanercept,Flucam Mobic Duract Xefo Eufan

2、s Arava Celebrex Vioxx Enbrel,COX抑制劑 COX-2抑制劑 COX抑制劑 COX抑制劑 COX抑制劑 DHODH抑制劑 COX-2抑制劑 COX-2抑制劑 TNF拮抗劑,1996 西班牙 1996 南非 1997 美國(guó) 1997 丹麥 1998 意大利 1998美國(guó) 1999 美國(guó) 1999 墨西哥 1998 美國(guó),2001年新批上市的NSAID,產(chǎn)品名稱,廠家,類別,上市地點(diǎn),Eltenac Valdecoxib Parecoxib* MK-663,Pharmacia Pharmacia Merck,COX抑制劑 COX-2抑制劑 COX-2抑制劑 COX-2

3、抑制劑,美國(guó) 美國(guó) 美國(guó) 美國(guó),*Parecoxib是Valdecoxib的前體，注射劑。,國(guó)內(nèi)非甾體抗炎藥使用狀況（九五期間）,北京、上海、天津、哈爾濱、武漢、西安、 長(zhǎng)沙、杭州、廣州等城市醫(yī)院購(gòu)藥金額 雙氯芬酸（扶他林） 撲熱息痛 布洛芬 康泰克 阿司匹林 雙氯芬酸/米索前列醇 尼美舒利 散利痛 感冒通 消炎痛,NSAID的歷史(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug),1700年白柳樹(shù)皮治療發(fā)熱 1829年Leroux從柳樹(shù)皮中分離出水楊甙 1853年Hoffman乙酰水楊酸 1899年Dreser阿司匹林,NSAID 分類,NSAID,水楊酸類 阿斯匹林,

4、苯胺類 對(duì)乙酰氨基酚 (泰諾林/百服寧) 非那西林,有機(jī)酸類,奈基烷酸 奈丁美酮 （瑞力芬）,吲哚類（酪酸） 消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇諾力） 雙氯芬酸（扶他林）,昔康類 美洛昔康 （莫比可）,丙羧 奈普生 布洛芬 芬必得,昔布類 萬(wàn)絡(luò) 西樂(lè)保,NSAID的作用及作用機(jī)制,鎮(zhèn)痛 抗炎 解熱 降低血小板功能,炎癥機(jī)理,免疫細(xì)胞,趨化因子,病灶,釋放大量炎癥介質(zhì),PGS,LTS,炎癥發(fā)生,花生四烯酸 （AA）,環(huán)氧化酶COX,脂氧酶5- LOX,前列腺素PGS,白三烯 LTS,NSAIDs的作用機(jī)制,構(gòu)成COX-1,TXA2 （血小板）,PGI2 （胃粘膜血管內(nèi)皮）,PGE2 （腎臟）,有絲分

5、裂原,誘導(dǎo)酶COX-2,PG2,炎癥、疼痛、紅腫,NSAIDs 抑制,地塞米松 抑制,（副作用）,（治療作用）,NSAID的藥物動(dòng)力學(xué),多數(shù)是弱酸 部分以非離子化的形式被胃粘膜吸 收：可能導(dǎo)致胃粘膜屏障的破壞 絕大多數(shù)由小腸吸收,NSAID的藥物動(dòng)力學(xué),由肝臟代謝為無(wú)活性物質(zhì) 有些藥物為前體藥物：萘丁美酮 腸肝循環(huán)：吡羅昔康,NSAID的不良反應(yīng),共有的不良反應(yīng)： 胃腸道毒性 腎臟毒性 過(guò)敏反應(yīng) 肝臟毒性,胃腸道毒性,最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的不良反應(yīng) 抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成 最常見(jiàn)主訴 惡心 消化不良 上腹部的燒灼感 燒心 所有的NSAID均具有,胃腸道毒性,胃腸道出血 在美國(guó)，每年有超

6、過(guò)1.5%(107,000)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者因胃出血而住院 這些患者中的1215%會(huì)死亡 在發(fā)生嚴(yán)重的出血之前可以無(wú)癥狀 胃出血 每日服45g的阿司匹林會(huì)伴有每日38mL的失血(未應(yīng)用此治療的人只有0.6mL) 可導(dǎo)致缺鐵性貧血,胃腸道毒性,危險(xiǎn)性較低的藥物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸 中等危險(xiǎn)性：雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生 危險(xiǎn)性最高：吡羅昔康、吲哚美辛、甲氯滅酸,胃腸道毒性,同時(shí)使用H2受體拮抗劑、抗酸劑或硫糖鋁并不能防止NSAID所誘發(fā)的潰瘍 米索前列醇前列腺素的類似物競(jìng)爭(zhēng)抑制,腎功能的改變,皮質(zhì)的PGI2維持腎臟的血流量 NSAID抑制了代償性PGI2擴(kuò)血管作用 急速降

7、低腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流量 導(dǎo)致急性腎功能衰竭的發(fā)生 循環(huán)血流不足患者尤其危險(xiǎn),腎功能的改變,鹽潴留 抑制腎髓質(zhì)PGE2的合成(腎髓質(zhì)的PGE2能夠抑制腎小管對(duì)鈉的重吸收) 繼發(fā)腎小管濾過(guò)率的降低 長(zhǎng)期服用NSAID的病人水腫的發(fā)生率為35% 輕微的高鉀血癥 繼發(fā)于前列腺素缺乏和腎素分泌減少,阿司匹林過(guò)敏(不耐受),哮喘或鼻息肉史的中年患者 - 約50阿司匹林不耐受的病人有息肉 - 約10的哮喘病人有阿司匹林過(guò)敏 癥狀：支氣管哮喘、蕁麻疹、鼻炎,傳統(tǒng) NSAID作用機(jī)制,花生四烯酸,環(huán)氧化酶,前列腺素,X,炎癥、疼痛,維護(hù)腎及 血小板功能,保護(hù)胃、 十二指腸粘膜,抗炎 鎮(zhèn)痛 胃腸毒性 腎毒性,N

8、SAID,非甾體抗炎藥研究進(jìn)展,選擇性COX-2抑制劑 選擇性COX-2/5-LOX雙重抑制劑 COX-1/COX-2雙抑制劑的釋藥系統(tǒng)研究 一氧化氮NO釋放型非甾體抗炎藥 趨化因子受體拮抗劑,研究點(diǎn) 1阻斷AA的代謝 抑制環(huán)氧化酶COX 抑制脂氧酶5-LOX 同時(shí)抑制環(huán)氧化酶和脂氧酶 研究點(diǎn) 2阻斷趨化因子,環(huán)氧化酶-2 (COX-2)抑制劑新一代NSAID,環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的研究歷史,白介素(IL-1)能誘導(dǎo)細(xì)胞合成 COX 蛋白R(shí)az et al, 1989 糖皮質(zhì)激素能抑制 IL-1 誘導(dǎo)的 COX 活性增加 Fu et al, 1990 糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ) COX

9、活性Masferrer et al, 1990,COX假說(shuō)雛形,存在受細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素 調(diào)節(jié)的誘導(dǎo)性COX!,環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的研究歷史,1990 , Needleman假說(shuō)：COX 存在兩種異構(gòu)體 基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶 (COX-1；維持正常生理功能) 誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶 (COX-2；引起炎癥),環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的研究歷史,Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 克隆出誘導(dǎo)型COX(COX-2), 表現(xiàn)為: 60% 與羊的 COX (COX-1)相同 可被細(xì)胞因子誘導(dǎo) 受

10、糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)(-),環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的研究歷史,Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 用 X 線衍射獲得 COX-1 和 COX-2 結(jié)構(gòu),2020/10/9,Adapted from Kurumbail et al, 1996,COX-1,COX-2,親水的 “側(cè)袋”,N-端,N-端,疏水“通道”,523 位有結(jié)構(gòu) 較大的異亮氨酸 (isoleucine) 將 親水的“側(cè)袋” “封閉”,523 位 有結(jié)構(gòu) 較小的 纈氨酸 (valine) 讓親水的 “側(cè)袋” 可以 形成,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),C-端 活性 片

11、斷,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),疏水“通道”,C-端 活性 片斷,COX-1 和 COX-2 的結(jié)構(gòu),消炎痛,氟比洛芬,吡羅昔康,羧酸,烯醇酸,傳統(tǒng)NSAIDs無(wú)選擇性原因:末端羧酸/烯醇酸與COX-1/COX-2的120位精氨酸結(jié)合！,2020/10/9,COX-1,N-端,NSAID 的羧基端 與120位 精氨酸以 鹽鍵結(jié)合,C-端 活 性 片 斷,NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基與疏水 “通道”結(jié)合,COX-2,N-端,NSAID 的羧基端 與120位 精氨酸以 鹽鍵結(jié)合,C-端 活 性 片 斷,NSAID 氟比洛芬 (flurbiprof

12、en) 的苯基與疏水 “通道”結(jié)合,Adapted from Kurumbail et al, 1996,花生四烯酸,花生四烯酸,花生四烯酸,COX-1 (基本的),COX-2 (誘導(dǎo)的),胃 腸道 腎 血 小 板,發(fā) 炎 部 位 巨 噬 細(xì) 胞 滑 膜 細(xì) 胞 內(nèi) 皮 細(xì) 胞,NSAIDs 非甾體抗炎藥,前列腺素,前列腺素,COX-2抑制劑的目標(biāo),糖皮質(zhì)激素 (封閉mRNA的表達(dá)),COX-2 特異性抑制劑,X,環(huán)氧化酶-2 (COX-2) 的研究歷史,Kurumbail et al 1996 確定 COX-1 和 COX-2 構(gòu)效關(guān)系 設(shè)計(jì)出高度選擇性的COX-2特異性抑制劑西樂(lè)葆(塞來(lái)昔

13、布),Penning et al, J.Med.Chem. 40:1347, 1997,能夠與 COX-2 親水“側(cè)袋”接合 的磺胺側(cè)鏈,能夠和疏水“通道” 接合的甲苯基,沒(méi)有可以和 COX-1 120 位精氨酸結(jié)合的 羧基末端,塞來(lái)昔布 (Celecoxib):一個(gè)以目標(biāo)結(jié)構(gòu)為設(shè)計(jì)基礎(chǔ)的“COX-2特異性抑制劑”,2020/10/9,COX-2,親水的 “側(cè)袋”,N-端,C-端 活性 片斷,CSI 親水的磺胺基與“側(cè)袋”內(nèi)的513 位精氨酸 、90位組氨酸形成氫鍵,CSI 結(jié)構(gòu) 中的苯基與疏水 的“通道”結(jié)合,花生四烯酸,在120位置的 精氨酸(Arginine),磺胺端側(cè)鏈與親水“側(cè)袋”緊

14、密結(jié)合,Adapted from Kurumbail et al, 1996,特異性COX-2抑制劑與COX-2,COX-1,C-端 活 性 片 斷,花生四烯酸,前列腺素,化學(xué)結(jié)構(gòu)中較大的磺胺側(cè)鏈阻礙 CSI 進(jìn)入 COX-1 的通道,化學(xué)結(jié)構(gòu) 沒(méi)有可以 與120位 精氨酸 結(jié)合的 羧基,特異性COX-2抑制劑與COX-1,Dubois et al. FASEB J 1998;12:1063-73 Lipsky et al. J Rheum 1998;25:2298-2303,特異性 COX-2 抑制的標(biāo)準(zhǔn),體內(nèi)及體外試驗(yàn)對(duì)COX-2均有高度選擇性抑制 對(duì)人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用 在人體抗炎的劑量

15、下，有客觀的選擇性的證據(jù) (胃腸、血小板),低 度 COX-2 選 擇 性,COX-1,高度COX-2選擇性,體外及體內(nèi)試驗(yàn),消 炎 痛 0.11 0.1 0.2 萘 普 生 32 235 0.1 1.3 布 洛 芬 38 117 0.2 2.5 阿 司 匹 林 145 180 3.7 30 雙 氯 芬 酸 0.03 0.01 0.3 0.8 依 托 度 酸 100 54 0.2 5.1 萘 丁美 酮 (6-NMA) 82 1000 14 22 炎 痛 喜 康 679 662 0.1 0.9 吡 羅 昔 康 1300 1700 0.7 1 塞 來(lái) 昔 布 15 0.04 200 0.2 * 胃

16、粘膜前列腺素 # 汔囊前列腺素 Maziasz et al 1997,體外 IC50 (M),COX-1,COX-2,體內(nèi)ED50(mg/kg),COX-1*,COX-2#,NSAID非特異性抑制環(huán)氧化酶(試管和動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)),體外試驗(yàn)的價(jià)值,篩選對(duì)COX-1/COX-2抑制的 選擇性,COX-2 抑制,臨床觀察結(jié)果,無(wú)選擇性,傾向性/選擇性,為了達(dá)到足夠療效就要提高劑量， 劑量提高了胃腸毒性也相繼提高,特異性,胃腸毒性不會(huì)隨著劑量增加， 可以持續(xù)服用有效的高劑量,體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果提示什么?,COX-2 抑制劑的分類第一屆國(guó)際 COX-2 研討會(huì),無(wú)選擇性 COX-2 抑制劑 IC50： COX-

17、1 /COX-2 100 倍 COX-2 選擇性 最高劑量也不明顯抑制COX-1,選擇性COX-2抑制劑活性,附表 選擇性COX-2抑制劑的活性及其選擇性（mol/L）,藥物,Indomethacin13 Celecoxib14 L-74533715 Nimesulide16 Meloxicam13 JTE-5229 SC-5766617 CGP-2803816,IC50 (COX-1) 0.0019 15 93 100 0.058 100 100 18,IC50 (COX-2) 0.064 0.040 0.26 3.8 0.019 0.085 0.026 0.02,IC50/ IC50 (C

18、OX-1 /COX-2) 0.035 400 300 20 3 1000 1000,再認(rèn)識(shí)COX-2抑制劑,新藥的評(píng)價(jià)原則,療效性 安全性 可控性 經(jīng)濟(jì)性,現(xiàn)時(shí)COX-2抑制劑的疑問(wèn),療效？ 安全性？,COX-2抑制劑的選擇性源于對(duì)COX-1的抑制活性下降而非對(duì)COX-2活性顯著增強(qiáng)。 COX-2抑制劑的藥效無(wú)論理論和實(shí)踐都無(wú)提高。,療效無(wú)明顯增強(qiáng) ！,Seibert: 大鼠足趾腫脹試驗(yàn). 高選擇性COX-2抑制劑SC58125 結(jié)果：僅在大于抑制COX-2合成前列腺素所需劑量 100倍時(shí)，才顯著減少大鼠足趾腫脹的炎癥和 疼痛。 Seibert, Proc Natl.Acad Sci USA,

19、1993,91:12013-12017,Wallance: 多種選擇性COX-2抑制劑 NS-398, Nimesulide, Dup697, Etodolac 結(jié)果：僅在達(dá)到抑制COX-1的劑量時(shí) 才顯著地抑制炎癥。 Wallace,Gastroenterology,1998,115:101-109,選擇性COX-2抑制劑真的安全而無(wú)毒副作用嗎？,Reuter 等, 1996: 選擇性COX-2抑制劑L745337 不抑制COX-1劑量 (一周) 大鼠結(jié)腸炎模型 結(jié)腸潰瘍惡化、穿孔，100%死亡 結(jié)論: 維護(hù)腸道粘膜完整性的PG并非僅來(lái)自COX-1， 挑戰(zhàn)COX-2抑制劑假說(shuō)的基本假設(shè)。 *

20、Retuer etal.J.Clin Invest,1996,98:2076-2085,Fries, et al: 選擇性藥效試驗(yàn) COX-1、COX-2抑制劑 胃腸道損傷伴炎癥的動(dòng)物 結(jié)論：炎性動(dòng)物對(duì)所有非甾體類抗炎藥的胃腸道 損傷效應(yīng)的敏感性都增加, 包括COX-2選 擇性抑制劑. *Fries J Rheumacol,(Suppl.20),12-19 Armstrong.etal Gat,28:527-532 Evans.etal.Gut,1997,40:619-622,McCafferty, Wallance et al: 大多數(shù)服用標(biāo)準(zhǔn)量的非甾體抗炎藥的患者不會(huì)發(fā)展到臨床意義上的胃腸

21、道損傷程度；相反，副作用往往發(fā)生在對(duì)選擇性COX-2抑制劑更敏感的胃腸道損傷的患者。 McCafferty etal.Gastroenterology,1995,109：1173-1180 Wallace etal.Gastroenterology,1990,102 ：18-27,2000年由Merck資助的一個(gè)大型研究表明：,心臟病發(fā)作 Vioxx ：萘普生 = 4 ：1 高血壓發(fā)生率 Vioxx 8.2% Celecoxib 4.5% *FDA summary bosis for approvol from the NDA for celecoxib FDA summary bosis for approvol from the NDA for vioxx 醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)：2001年6月8日第7版,COX-2在炎癥部位的功能？,Mizuno發(fā)現(xiàn): 胃潰瘍大鼠的胃內(nèi) COX-2 mRNA增加