【醫(yī)學課件大全】跨越肝臟損傷的障礙 (31)

跨越肝臟損傷的障礙,北京大學人民醫(yī)院肝病研究所 李曉波 20081022,脂肪肝的內(nèi)涵 肝臟功能的評價 保肝藥的應用,脂肪肝,脂肪性肝病，各種原因引起肝細胞內(nèi)甘油三酯及脂肪酸聚積過多引起的肝細胞脂肪變。重量5%，1/3組織,營養(yǎng)性因素：肥胖，營養(yǎng)不良 內(nèi)分泌代謝：高血脂，高血糖 化學因素：藥物 遺傳與先天 外科手術(shù) 其他：潰結(jié)，丙肝，HIV,病因,酒精性脂肪性肝?。ˋlcoholic Liver Disease，ALD）,非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD）,酒精,NAFLD是全球性疾病,2002年美國國家健康和營養(yǎng)檢測調(diào)查研究：35%的美國成年人超重，另外，30%診斷為肥胖病 全球NAFLD的發(fā)生率接近20%，NASH的發(fā)病率為3% NAFLD在肥胖和2型糖尿病患者中則高達30%-100%,范健高等在上海作了基于社區(qū)的流行病學調(diào)查，發(fā)現(xiàn)20.82%的成年人患有脂肪肝，對年齡和性別進行調(diào)整后的發(fā)病率為17.29%。 NAFLD在我國成為第一大常見肝病,Flegal KM,etal. JAMA,2002;228;1723-1727 Wanless IR, et al. Hepatology,1990;12:1106-1110 Jian-gao Fan, et al. Journal of Hepatology 2005,43:508-514,Natural History of Chronic Fatty Liver Disease,Normal,NASH,NAFLD,2033,10%15%,15%25%,10年,發(fā)現(xiàn),Hepatocellular Carcinoma,obesity,steatosis,steatohepatitis,cirrhosis,liver-related morbidity and mortality,fibrosis,50%,15%30%,30%40%,Patrick L. Altern Med Rev, 2002, 7:276-291,50%,33%,What are the settings for NAFLD,metabolic disorders,T2DM,CVD, malignancy,脂肪性肝病的發(fā)病機制 二次打擊學說,正常肝臟,脂肪變性,炎癥、纖維化 (NASH),1st hit,2nd hit,胰島素抵抗 高胰島素血癥 瘦素抵抗 FFA產(chǎn)生 FFA 氧化 TG 運輸,氧應激 脂質(zhì)過氧化 TNF-（內(nèi)毒素） TGF 瘦素 FFA產(chǎn)生,Muti-hits?!,NAFLD的治療對策,基本治療 防治原發(fā)疾病/相關(guān)危險因素 基礎治療：行為治療、飲食調(diào)整及運動、減肥 避免加重肝臟損害：防止體重急劇下降、濫用藥物 藥物輔助治療（如胰島素增敏劑、降血脂藥、減肥藥、 肝細胞保護劑和抗氧化劑） 防治肝內(nèi)炎癥、壞死、纖維化 終末期肝病治療 肝移植,非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD） （2006年2月）,中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南. 中華肝臟病雜志,2006;161;14(3).,NAFLD藥物治療,胰島素增敏劑 調(diào)血脂藥 減肥藥 肝細胞保護劑和抗氧化劑 其他藥物,非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD） （2006年2月）,中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南. 中華肝臟病雜志,2006;161;14(3).,他汀誘導的肝酶異常的處理,絕大多數(shù)ALT升高3xULN，減量或停藥。約1個月左右即可恢復至治療前水平或正常。 嚴重肝損傷和肝功能不全：立即停藥，肝病科處理肝衰（1/10萬人年） 報警癥狀：黃疸、乏力、肝腫大、出血傾向、腹水、嗜睡 絕大多數(shù)為孤立性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系 聯(lián)合使用保肝藥物有助于醫(yī)患溝通，減少醫(yī)療糾紛,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C. Am J Cardiol 2006;97suppl:44C51C.,降血脂治療前, 建議常規(guī)檢查血清轉(zhuǎn)氨酶。如果肝酶異常則需進一步明確其 病因。 目前仍需在治療前、治療開始和增加劑量后12 周、以及隨后治療過程中定期檢測轉(zhuǎn)氨酶。（現(xiàn)有資料并不支持常規(guī)監(jiān)測肝功能）。 關(guān)注主訴,以及肝酶增高者是否伴有其他實驗指標的異常。納差、乏力、嗜唾、黃疸、肝腫大, 以及總膽紅素增加和凝血酶原時間延長提示顯著肝損傷和肝功能不全。 沒有膽道梗阻, 血清總膽紅素及其分類較孤立性轉(zhuǎn)氨酶增高更能準確反映肝損傷的程度。 他汀治療過程中一旦出現(xiàn)顯著肝損傷必須立即停藥, 并請消化科或肝病科醫(yī)生協(xié)助診斷與治療。 他汀治療過程中出現(xiàn)無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶輕度增高( 1- 3 倍正常值上限之內(nèi)) , 一般無需停藥。 他汀治療過程中出現(xiàn)無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶顯著增高( 大于3 倍正常值上限) , 并且半月內(nèi)復查仍顯著增高者, 如無其他原因可以解釋則需減量或停藥。如果存在其他損肝因素且無肝功能不全癥象則可繼續(xù)用藥。 根據(jù)肝病專家組建議, 慢性肝病、NAFLD/NASH 患者可以安全使用他汀, 通常無需加強肝酶監(jiān)測。,美國脂質(zhì)協(xié)會他汀肝臟安全性共識,1992年 我國丙型肝炎抗體流行率為3.2%, 4000萬HCV感染者,丙型肝炎慢性化率,約75%85% 感染HCV 20年后,肝硬化的年發(fā)生率為10%15%, 我國感染10年、20年時的肝硬化發(fā)生率分別為9.23%和17.81%,嚴重的社會和公共衛(wèi)生問題。,丙肝,傳播途徑,血液傳播 性傳播 母嬰垂直傳播 職業(yè)暴露 破損的皮膚或黏膜傳播,醫(yī)源性感染的危險因素： 輸血 手術(shù) 不安全注射 介入性檢查與治療 口腔疾病的治療 美容 器官移植,丙肝,中心性肥胖,胰島素抵抗,高胰島素血癥,高血糖,糖尿病,脂肪肝,高血壓,高脂血癥,高尿酸血癥,高粘滯血癥,冠心病,在胰島素抵抗相關(guān)疾病中發(fā)現(xiàn)丙肝患者,胰島素抵抗與慢性丙肝獨立相關(guān) Gastroenterology 2008,134:416,丙肝,阻斷傳播： 早期診斷: 及時治療: 改善預后,促進丙型肝炎的最終控制,應用聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎, 其治愈率可達50%70%。,篩查，嚴格消毒,抗HCV,HCVRNA-PCR,丙肝,脂肪肝的內(nèi)涵 肝臟功能的評價 保肝藥的應用,肝臟功能的生化評價,血清酶學：肝實質(zhì)損害ALT,AST,LDH,CHE 膽汁淤積 ALP, r-GT 肝纖維化MAO,LN,HA,PIIIP 蛋白質(zhì)代謝:TP,A/G,PA 膽紅素代謝:TB,DB,尿膽原 凝血功能檢查：PT,PTA, 脂質(zhì)代謝 TC,CHE 血常規(guī),肝實質(zhì)損害,膽汁淤積 ALP 肝，骨骼肌， 毛細膽管微絨毛上皮膜上 r-GT（谷氨酰轉(zhuǎn)移酶）腎、胰腺、肝（膽管上皮） 5-NT(核甘酸酶) 肝纖維化 MAO：線粒體 HA(透明質(zhì)酸) PIIIP(III型膠原) LN(層粘連蛋白),蛋白質(zhì)代謝: TP T1/2 17-21d A 血清蛋白電泳 r升高 血氨 肝性腦?。t細胞28倍，溶血） 膽紅素代謝: TB DB 尿膽原,凝血功能檢查： PT PTA 70-100%，重肝40% 凝血因子 脂質(zhì)代謝 TC 降低提示預后不良 CHE,脂肪肝的內(nèi)涵 肝臟功能的評價 保肝藥的應用,應用肝細胞保護劑和抗氧化劑 熊去氧膽酸 多烯磷脂酰膽堿 甘草酸類 水飛薊素 維生素E和維生素C,膜的流動性是細胞代謝的保障,促進有害藥物的代謝和清除 還原性谷胱甘肽 S-腺苷蛋氨酸 硫普羅寧 門冬氨酸鉀鎂 熊去氧膽酸,多烯磷脂酰膽堿 水飛薊素 葡萄糖醛酸內(nèi)酯 次黃嘌呤核苷 ATP,抗炎類降酶藥,聯(lián)苯雙脂 25-50mg tid 雙環(huán)醇 25-50mg tid 山豆根（肝炎靈）70mg im 齊墩果酸 垂盆草,非首選 反跳,常用劑量 456 mg tid 475mg 只能糖溶解iv 不良反應：少,急性或慢性肝炎 肝硬化 肝性昏迷 肝中毒癥 由各種原因引起的肝臟脂肪變性，膽汁瘀積,多烯磷脂酰膽堿,用于膽石癥的治療 原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC) 原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC) 各型肝炎 脂肪性肝病 異體器官移植排異反應等均有明顯的治療作用。,熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA),常用劑量 10-15 mg/kg/d 不良反應： 腹瀉 2% 腹痛 便秘 頭痛,抑制膽固醇的合成，促進其排泌和轉(zhuǎn)化,促進膽酸排泌并抑制其重吸收,拮抗疏水性膽酸細胞毒，保護肝細胞,免疫調(diào)節(jié),炎癥抑制,清除自由基抗氧化,熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic acid,UDCA),水飛薊素,水飛薊素是可抗氧化，抗纖維化的植物提取物,含有 4種黃酮木脂素異構(gòu)體,其中水飛薊賓活性最強、最常用。 抗氧化 穩(wěn)定細胞膜 控制炎癥反應 肝細胞再生。 。,常用劑型與用量,復方益肝靈4片tid 水飛薊賓葡甲胺2片tid 利肝隆70-140mg tid,不良反應少見,甘草酸制劑,具有較強的抗炎 保護肝細胞膜 改善肝功能 促進解毒 類固醇作用,副作用 低鉀 鈉潴留 高血壓 逐漸減量預防反跳 心衰，腎衰禁用,強力寧 80-100ml 甘利欣 150mg 美能 80ml 甘平 150mg,常用劑型與用量,S-腺苷蛋氨酸,通過生成磷脂酰膽堿和甲基化磷脂等，改善細胞膜的流動性 保護細胞骨架和毛細膽管膜周圍的肌動蛋白 參與生成谷胱甘肽，促進肝細胞攝取膽汁酸、促進膽汁分泌 改善肝內(nèi)膽汁淤積,常用劑