再論β阻滯劑在冠心病治療中的地位.ppt

再論阻滯劑在冠心病 治療中的地位,目 錄,冠心病的流行病學 阻滯劑在冠心病治療指南中的地位 阻滯劑的循證醫(yī)學證據(jù) 阻滯劑在臨床應用中的問題 阻滯劑的選擇與臨床實踐,冠心病是心臟性猝死的最主要原因,在美國，冠心病占心臟性猝死的潛在病因的比例高達62 我國每年有近50余萬人死于心臟性猝死，而在心臟性猝死患者中， 80%的原因是冠心病,1. Zheng ZJ, Croft JB, Giles WH, Circulation 2001;104:2158-63. 2.我國每年5O余萬人死于心臟性猝死。綜述與進展. 2007; 36(1): 98. .,我國人群冠心病發(fā)病率和死亡率顯著增加,Critchley J, et al. Circulation. 2004 Sep 7; 110(10):1236-44.,冠心病以及高血壓合并冠心病治療中， 阻滯劑的處方率僅為49.5%,數(shù)據(jù)來源: 2006年協(xié)和數(shù)據(jù)庫門診數(shù)據(jù) 北京地區(qū),阻滯劑 在冠心病治療指南中的地位,內 容,歐美冠心病指南 慢性穩(wěn)定性心絞痛 STEMI 治療 NSTEMI治療 二級預防指南 ESC 2004 阻滯劑專家共識 中國冠心病指南,最新權威指南推薦： 阻滯劑治療冠心病的基石,慢性穩(wěn)定性心絞痛： ACC/AHA 2002年慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南 2006 ESC穩(wěn)定型心絞痛治療指南 STEMI 治療 ACC/AHA 2004年 STEMI 治療指南 NSTEMI治療： ACC/AHA 2007年 UA/NSTEMI 治療指南 ESC 2007年 NSTEMI 治療指南 AHA/ ACC 2006年冠心病和其它動脈粥樣硬化血管病患者二級預防指南 ESC 2004 阻滯劑專家共識 中國 2001AMI診斷和治療指南 中國 2000 不穩(wěn)定心絞痛診斷和治療建議,2002年ACC/AHA慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南,藥物治療： 阿斯匹林（無禁忌證者） 阻滯劑：作為首選抗心絞痛藥（無禁忌證者） ACE抑制劑：用于合并糖尿病和（或）左室收縮功能異常的確診冠心病患者 降膽固醇藥：LDL-C 130mg/dl的冠心病患者（目標 100mg/dl） 硝酸甘油舌下或噴霧：用于迅速緩解心絞痛發(fā)作 鈣拮抗劑或長效硝酸鹽：阻滯劑有禁忌證的患者 最有效的抗心絞痛抗心肌缺血的藥物是阻滯劑、鈣拮抗劑和硝酸鹽 阻滯劑還能預防心肌梗死和心臟猝死,Gibbons RJ, et al. Circulation. 2003 Jan 7;107(1):149-58.,2006年 ESC穩(wěn)定性心絞痛治療指南,改善預后的治療建議中對阻滯劑使用的推薦： 既往心肌梗死或心力衰竭患者，口服阻滯劑（級推薦，證據(jù)水平A） 緩解癥狀的治療建議中對阻滯劑使用的推薦： 試驗阻滯劑的療效，且調整到足量；考慮24小時局部缺血保護（級推薦，證據(jù)水平A） 如阻滯劑不能耐受或療效差，可嘗試單藥治療：CCB（級推薦，證據(jù)水平A）、長效硝酸酯、尼可地爾（級推薦，證據(jù)水平C） 如阻滯劑單藥治療的療效不滿意，可加用二氫吡啶類CCB（級推薦，證據(jù)水平B） 如阻滯劑不能耐受，可試用竇房結抑制劑（級推薦，證據(jù)水平B）,Fox K, et al Eur Heart J, 2006, 27:1341-81,2004年 ACC/AHA STEMI 治療指南,STEMI 急診室處理： CLASS I： 無禁忌證的患者應立即給予阻滯劑口服治療，不管是否同時接受溶栓治療或直接PCI 治療（A級證據(jù)） CLASS IIa 無禁忌證的患者立即給予阻滯劑靜脈治療是合理的特別是伴有快速心律失?；蚋哐獕旱幕颊撸˙級證據(jù)） STEMI 住院期處理： CLASS I 最初24小時內接受阻滯劑治療且沒有明顯副作用的患者，應繼續(xù)接受阻滯劑治療（A級證據(jù)） 最初24小時內未接受阻滯劑治療且沒有禁忌證的患者，應盡早開始阻滯劑治療（A級證據(jù)） 最初24小時內因為有禁忌證而未接受阻滯劑治療的患者，應重新評價能否接受阻滯劑治療（C級證據(jù)）,Antman EM, et al. Circulation. 2004;110:588-636.,2007年 ACC/AHA不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南（1）,早期住院治療中對阻滯劑使用的推薦： 沒有下述情況的UA/NSTEMI患者應當在前24小時開始口服阻滯劑治療：有心力衰竭體征；有低心排狀態(tài)證據(jù)；發(fā)生心源性休克的風險增加；其他應用阻滯劑的相對禁忌證（PR間期0.24s、 II或III心臟傳導阻滯、活動性哮喘或反應性氣道疾?。壨扑]，證據(jù)水平B） 沒有下述情況就診時合并高血壓的UA/NSTEMI患者可以靜脈使用阻滯劑治療：有心力衰竭體征；有低心排狀態(tài)證據(jù)；發(fā)生心源性休克的風險增加；其他應用阻滯劑的相對禁忌證（PR間期0.24s、II或III心臟傳導阻滯、活動性哮喘或反應性氣道疾?。╝級推薦，證據(jù)水平B）,Anderson JL, et al. J Am Coll Cardiol 2007; 50: e1157,2007年 ACC/AHA不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南（2）,長期藥物治療中對阻滯劑使用的推薦： 阻斷劑使用于所有無禁忌證的UA/NSTEMI后的患者。如果未能早期治療，則應當在事件發(fā)生后數(shù)天內開始治療，并且應當無限期持續(xù)治療（級推薦，證據(jù)水平B） UA/NSTEMI后的患者有中等或嚴重左心室功能不全時，應當接受阻斷劑治療，并且逐漸增加劑量（級推薦，證據(jù)水平B） 對于UA/NSTEMI后的低?；颊撸醋笮氖夜δ苷！⒁呀?jīng)施行血管重建治療和沒有高危特征）沒有絕對禁忌證時，可以給予阻斷劑（a級推薦，證據(jù)水平：B）,Anderson JL, et al. J Am Coll Cardiol 2007; 50: e1157,2007年 ESC NSTEMI 治療指南,若無存在禁忌證，阻滯劑應作為所有患者的初始治療，不確定用于伴或不伴心力衰竭癥狀的左室（LV）功能減退患者的維持治療 阻滯劑應用于所有左室功能減退的患者（I-A） 在抗缺血治療中： 阻滯劑在無禁忌證情況下被推薦使用，尤其是伴高血壓或心動過速的患者（ I-B）,Bassand JP, et al. Eur Heart J, 2007;28: 1598-1660,2006年AHA/ ACC 冠心病和其它動脈粥樣硬化血管病患者二級預防指南,阻斷劑： 在沒有禁忌證情況下 ，開始和持續(xù)不確定的用于所有心梗、急性冠脈綜合征和有或無心衰癥狀的左室 功能異?；颊?I (A) 在沒有禁忌證情況下，可考慮長期治療所有其他的冠脈和其他血管疾病或糖尿病 IIa (C),Smith SC Jr, et al. Circulation 2006;113;2363-2372,ESC 2004 阻滯劑專家共識,阻滯劑治療慢性穩(wěn)定性冠心病,Jose Lopez-Sendon, et al. European Heart Journal (2004) 25, 13411362,心肌梗死后的二級預防：阻滯劑治療 （ESC 2004 -阻滯劑專家共識）,Jose Lopez-Sendon, et al. European Heart Journal (2004) 25, 13411362,阻滯劑中國最新權威指南強力推薦， 冠心病長期治療的基石,阻滯劑的循證醫(yī)學證據(jù),內 容,阻滯劑改善心肌缺血 阻滯劑降低心梗患者的死亡風險 美托洛爾降低心?；颊叩乃劳鲲L險,冠狀動脈缺血性心臟病,心絞痛、心肌缺血治療 臨床應用30年 (Lancet 1962) 是勞力性心絞痛、心肌缺血的一線基本治療藥物 美托洛爾、心得安、氨酰心胺 (AHA/ACC),阻滯劑有效改善心肌缺血,阻滯劑,心肌收縮 血壓 心率,舒張期 非缺血區(qū)血管阻力而逆轉“冠脈竊血”,心肌需氧量,缺血區(qū)灌注,改善心肌缺血,Fox K, et al. Eur Heart J. 2006;27(11):1341-81.,美托洛爾治療顯著減少心絞痛發(fā)作,Gilfrich, 1984: Open, multicentre trial in 13966 patients. One Durules of metoprolol (200 mg) daily. Howe, 1982: Open, multicentre trial in 618 patients. One Durules of metoprolol (200 mg) daily. Arauic et al, 1978: Double-blind, cross-over trial in 38 patients. 200 mg daily. Chaudron et al, 1978: Open trial in 28 patients. 200 mg daily. Taylor and Thadani, 1976: Double-blind trial in 16 patients. 400 mg daily.,86%,82%,94%,92%,81%,1,2,3,4,5,美托洛爾顯著降低不穩(wěn)定性心絞痛患者 心肌缺血,Kaul UA, Bhargava M, Singh PP, Bhat A, Jain P, Indian Heart J 1991;43:377-9.,冠狀動脈缺血性心臟病,急性心肌梗死治療 28項隨機、臨床試驗薈萃分析 27000例 (ISIS-1，MIAMI等) 靜脈心肌梗死b阻滯劑靜脈用藥后，與安慰劑相比 ST 心肌酶 心肌梗塞范圍 非致死性再梗塞 死亡率 心律失常、猝死 與溶栓結合治療，缺血發(fā)作 再梗塞 死亡率 ( 2h) GUSTO-1 劑量大 LV功能,ISIS Collaborative Group. Lancet 1986, 2(8498):57-66,ISIS Collaborative Group. Lancet 1986, 2(8498):57-66,阻滯劑早期治療急性心肌梗死的療效 28 項臨床試驗匯總分析（n27000）,美國50個州 234769例 AMI 回顧性研究,住院期間： CABG: 8482例 PTCA: 13997例 一年死亡率統(tǒng)計(P0.001) ： 使用BB治療患者：12.3% 未接受BB治療患者：23.6%,結 論：接受冠狀動脈血運重建術患者使用阻滯劑能明顯降低一年死亡率,Chen, J; Radford, M J, et al. Archives of Internal Medicine, 2000; 160, 947952.,阻滯劑降低老年心肌梗死患者死亡率,美托洛爾顯著降低急性心?；颊哜里L險,相對風險下降42%,Olsson G, Wikstrand J, Warnold I, et al. Eur Heart J 1992;13:28-32.,美托洛爾顯著減少心梗患者死亡率 Gteborg Metoprolol Trial,Lancet 1981, ii:823-827,MERIT-HF研究心梗后患者亞組分析顯示：美托洛爾顯著降低患者死亡風險,MERIT-HF研究是一項雙盲、隨機、對照研究，入選了歐洲13個國家和美國的3991名慢性心力衰竭患者。其中心梗后患者1926名，入選者隨機給予美托洛爾緩釋片 或安慰劑。,Janosi A,Ghali JK,Herlitz J,et al.Am Heart J 2003;146:7218.,阻滯劑在臨床應用中的問題,內 容,阻滯劑的獲益獨立于藥物 阻滯劑的獲益獨立于血運重建術 阻滯劑長期治療的獲益 阻滯劑在特殊人群中的應用,實踐中阻滯劑處方量低的可能性原因,認為已使用抗血小板等其他藥物治療 認為已運用了血運重建術 對阻滯劑長期使用的療效不肯定 對阻滯劑在糖尿病和COPD患者中運用的療效及安全性不肯定,阻滯劑降低死亡風險的益處 獨立于其他藥物之外,需治療人數(shù)(NNT): 應用不同藥物治療n例心梗后患者2年，以避免1例患者死亡。例如應用阻滯劑治療42例心梗后患者2年可避免1例患者死亡，而抗血小板治療需治療153例患者才能獲得同樣益處。,Freemantle N, et al. BMJ. 1999; 318: 17301737.,阻滯劑降低死亡風險的益處 獨立于抗血小板和溶栓之外,Spargias KS, et al. Heart. 1999; 81: 2532.,冠脈介入前應用阻滯劑可 降低主要心血管事件,研究匯集了入選PAMI, PAMI-2 和 Stent PAMI 研究患者的臨床、血管造影和預后數(shù)據(jù)，將患者分為急性心梗冠脈血運重建術前應用(n=1132)或未應用受體阻滯劑(n=1405) 2組，評估2組患者的并發(fā)癥、住院以及1年預后情況（死亡和主要不良心臟事件）。,Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655-60.,冠脈介入前應用阻滯劑可降低死亡率,研究前瞻型分析了1675名接受冠脈介入的患者，其中643名患者在介入前接受受體阻滯劑治療，評估受體阻滯劑是否在冠脈介入期間和之后發(fā)揮保護作用。,Sharma SK et al Circulation 2000;102:166-172.,阻滯劑改善預后的益處獨立于血運重建術 美國50個州 234769例 AMI 回顧性研究,Chen, J; Radford, M J, et al. Archives of Internal Medicine, 2000; 160, 947952.,阻滯劑的長期治療使心梗后患者獲益更多,一項阻滯劑在心肌梗死后應用的系統(tǒng)回顧和薈萃回歸分析，比較用于短期治療（隨訪3.4天-1年）和用于長期治療（隨訪6個月-3年）的療效，其中共收集51項短期治療研究以及31項長期治療研究。,Freemantle N, et al. BMJ; 1999;318: 1730-1737,阻滯劑長期治療對死亡率的影響 糖尿病患者 vs 非糖尿病患者,Sawicki PT J Int Med 2001;250:11,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用阻滯劑降低早期死亡率（相對危險性降低，%）,哥德堡美托洛爾試驗 36 58,MIAMI研究 12 50,ISIS研究 15 22,Malmberg et al. 29 69,急性心肌梗死使用阻滯劑降低長期死亡率（相對危險性降低，%）,Gundersen et al. 34 63,Kjekshus et al. 49 56,BHAT研究 25 35,阻滯劑治療缺血性心臟病 合并糖尿病患者非常有效,心血管協(xié)作計劃：COPD患者絕對得益更多,Gottlieb SS, et al. New Engl J Med 1998,阻滯劑在冠心病中的應用 從治療指南到臨床實踐,穩(wěn)定性心絞痛患者必須使用的保護心臟藥物 不穩(wěn)定性心絞痛患者必須使用的保護心臟藥物 急性心肌梗死患者必須使用的保護心臟藥物 心肌梗死后患者必須長期使用的保護心臟藥物 相對禁忌證患者也應積極考慮使用，因為得益超過危險,阻滯劑的選擇與臨床實踐,內 容,阻滯劑藥理學的差異對藥物選擇的影響 心臟選擇性 脂溶性 內在擬交感活性 阻滯劑劑型的差異對藥物選擇的影響,阻滯劑的藥理作用,阻滯劑的藥理學差異,三種主要差異 心臟選擇性（1） 脂溶性 內在擬交感活性（ISA） 這些差異可表達為死亡率的高低 親脂性 / 心臟選擇性 / 無ISA,非選擇性阻滯劑可導致的問題,Raynauds 現(xiàn)象和肢端冰冷： 阻斷舒血管的 2 受體：失去 -受體的對抗作用 -受體介導的血管收縮作用加強：心輸出量減少 阻滯a 受體所致的血壓下降取決于用藥時或者交感神經(jīng)的活性。因直立位時交感神經(jīng)活性增強，阻滯a 受體所產(chǎn)生的降壓作用也增強，故容易出現(xiàn)體位性低血壓,使組織血流減少 ( 1 選擇性少見),Radack K.et al. Arch Int Med 1991;151: 1769-76 藥理學。人民衛(wèi)生出版社.,有效 1-阻滯的特點,心率是公認的 1阻滯的指標 增量方法：從起始劑量每隔12周上調，直到心率達標（清晨靜息心率減慢到5560次/分） 長期用藥后的撤藥方法（特別是CHD者）：從全量減半后，至少維持10天 口服后收縮壓迅速降低（幾小時幾天），舒張壓降低較晚出現(xiàn)， 約 23 周后取得穩(wěn)定效果 通常沒有“逃逸現(xiàn)象”,Drugs 1986, 31:376-429,靜息心率增快是全因/心血管死亡 的獨立危險因素,Diaz A, et al. Eur Heart J 2005; 26: 96774.,國內外權威指南一致推薦， 冠心病患者的目標心率控制為5560次/分,國內外權威指南一致認為，應當足量使用阻滯劑，達到目標心率控制 在治療穩(wěn)定性心絞痛時，調整阻滯劑劑量的常規(guī)作法是將靜息心率降至55-60次/分 對于比較嚴重的心絞痛患者，心率可以降至50次/分以下，只要患者沒有出現(xiàn)與心動過緩有關的癥狀，也沒有發(fā)生心臟傳導阻滯,1. Gibbons RJ, et al. Circulation. 2003 Jan 7;107(1):149-58. 2. 中華醫(yī)學會心血管病學分會, 中華心血管病雜志編輯委員會. 中華心血管病雜志. 2007;35(3):195-20.,劑量的調整應以心率為目標,運動時心率下降的最大幅度%,美托洛爾劑量（mg/天） 50mg/天 100mg/天 200mg/天,Wieselgren I, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(2 Suppl):S28-32. Lucker P, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(2 Suppl):S17-27.,不同劑量美托洛爾的生存獲益不同,一項探討因急性心肌梗死而住院的患者，其5年死亡率與出院時美托洛爾的處方劑量之間關系的研究，共納入了1280名患者，其中34%的患者處方200mg美托洛爾，46%的患者處方100mg美托洛爾，20%的患者處方50mg美托洛爾。,Herlitz J, Dellborg M, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2000 Dec;14(6):589-95.,只有脂溶性阻滯劑才能穿透血腦屏障， 阻斷中樞受體，從而可能降低室顫和 猝死的風險,Wikstrand 17:165A, 阻滯劑的親脂性和長期心臟保護 （一級預防試驗）,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,阻滯劑的親脂性和長期心臟保護 （二級預防試驗）,Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,阿替洛爾與其它阻滯劑具有顯著的差異,HT Ong. BMJ.2007; 334: 946-949,心肌梗死后阻滯劑長期治療： 有或無內源性擬交感神經(jīng)活性與死亡率,注：無ISA活性的藥物：美托洛爾，阿替洛爾，普奈洛爾。 有ISA活性的藥物：普拉洛爾，阿普洛爾，氧烯洛爾，吲哚洛爾。,Yusuf S, et al. Prog Cardiovasc Dis 1985, 27(5):335-371,琥珀酸美托洛爾,緩釋膜,基質,HG,緩釋倍他樂克:倍他樂克ZOK,為何選擇琥珀酸美托洛爾？,.,酒石酸美托洛爾,琥珀酸美托洛爾,Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,溶解度700mg/ml,溶解度200mg/ml,2,.,2,藥物核心,微囊,片劑,緩釋倍他樂克: 多單元微囊系統(tǒng),Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16,(dividable),片劑在胃內迅速崩解 (10分鐘) 微囊分散于胃腸道,包被的美托洛爾微囊,緩釋倍他樂克在胃腸道的轉運,Abrahamsson B, et al. International Journal of Pharmaceutics. 1996;140:229-35