硒與甲狀腺河北醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生系馬鳳娟綜述于志恒審校.doc

硒與甲狀腺河北醫(yī)學(xué)院衛(wèi)生系馬鳳娟綜述于志恒審校自1817年Brezelius首次發(fā)現(xiàn)并鑒定硒是一種化學(xué)元素以來(lái)，早期只是由于它的毒性受到人們的重視。直到1957年Schwarz等1才認(rèn)識(shí)到硒是生物的必需元素。硒的生理作用由Rotruck等2于1973年確立，他們發(fā)現(xiàn)硒是谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPx）的必要成分，從此硒的生物學(xué)作用及其對(duì)健康的影響日益受?chē)?guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。當(dāng)前對(duì)硒的研究范圍很廣，但對(duì)硒與甲狀腺的關(guān)系研究很少。學(xué)者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甲狀腺、垂體中有少量的硒分布3-5，目前發(fā)現(xiàn)的12種含硒蛋白質(zhì)或亞單位中，分子量為33,300的只存在于甲狀腺中6，并且甲狀腺組織中只有硒依賴(lài)型的GSHPx7,3說(shuō)明硒對(duì)甲狀腺功能肯定有影響。四十年代Seifter9等就發(fā)現(xiàn)硒有致甲腫作用，直到八十年代硒與甲狀腺的關(guān)系才引起人們的注意。本文擬就硒與甲狀腺的關(guān)系，重點(diǎn)對(duì)硒與地方性甲狀腺腫（地甲種）和地方性克汀病（地克?。┑年P(guān)系作一綜述。一、甲狀腺激素對(duì)硒代謝的影響KatsuakiAihara等10報(bào)道，甲亢患者血漿硒水平明顯降低，其它甲狀腺疾病患者則無(wú)顯著差異，血漿硒濃度與T4和T3水平呈正相關(guān)（P0.01），認(rèn)為甲狀腺激素直接或間接影響硒代謝或增加其它器官硒的需要量。二、硒對(duì)甲狀腺激素合成的影響Golstein11報(bào)道，自由進(jìn)食硒時(shí)，大鼠放射性碘吸收率及甲狀腺碘有機(jī)化增加；硒缺乏時(shí)，TSH降低，對(duì)甲狀腺的刺激降低，但甲狀腺激素合成效率增加。血清硒低時(shí)，甲狀腺GSHPx活性降低，增加氫過(guò)氧化物穩(wěn)定性，因此甲狀腺過(guò)氧化物酶活性也增加，甲狀腺激素合成增加。許多學(xué)者報(bào)道甲狀腺組織中有Se-GSHPx7,8，缺硒使其活性降低，致使甲狀腺組織中過(guò)氧化物水平升高，影響甲狀腺激素合成。Goldman12報(bào)道，IPPm硒可使鴨子2周或3周后125I吸收率降低；血清PB125I、125I-降低，3周后差異顯著，此劑量時(shí)甲狀腺激素合成降低。Tamba等13報(bào)道，亞硒酸基團(tuán)可選擇地氨基酸作用，主要是芳香族氨基酸，依次為色氨酸、酪氨酸、組氨酸。這是否影響酪氨酸碘化尚待進(jìn)一步研究。綜上，硒在甲狀腺激素合成中的作用和機(jī)理尚待深入探討。三、硒對(duì)T3、T4、MIT、DIT和TSH的影響Golstein11的實(shí)驗(yàn)指出，硒缺乏可使甲狀腺激素水平增加（無(wú)論單純硒缺乏或硒缺乏與給高氯酸鈉同時(shí)存在）；單純硒缺乏使TSH降低，血漿T3半衰期與對(duì)照組相似。Arthur等11發(fā)現(xiàn)，牛硒缺乏較硒充足時(shí)血漿T4升高、T3降低，硒缺乏時(shí)伴血漿尿酸、肌酐濃度顯著增加，血漿堿性磷酸酶活性降低，這提示低硒可致甲狀腺激素代謝失調(diào)。也有研究發(fā)現(xiàn)硒缺乏的大鼠和牛血漿T4升高T3降低15,13。然而Goldman12報(bào)道，1ppm硒可使鴨子T4、T3均降低（P0.05），MIT、DIT水平無(wú)變化。也有人報(bào)道，10mgse/kg（硒半胱氨酸形式）的劑量可使血漿T4降到對(duì)照組（Se=0.01mg/kg）的40%，低硒水平時(shí)無(wú)變化17。給新生小羊一次注射0.5mg硒（Na2SeO3），生后第一個(gè)1小時(shí)期間，血清T4水平降低，T3水平無(wú)變化18。1985年我國(guó)學(xué)者提出云南克山病病人比健康人甲狀腺激素水平明顯升高19，以后又有許多類(lèi)似報(bào)道，初步證明亞急型克山病患者血清T4水平顯著高于正常人。T3并不隨之改變，T3/T4比值降低20,23。張鴻源等22的實(shí)驗(yàn)也有類(lèi)似結(jié)果，病區(qū)糧加硒、加鉬都可使T4含量有不同程度的降低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若將兩因素同時(shí)加入則T4降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？松讲^(qū)多為地甲腫流行區(qū)，所以硒對(duì)甲狀腺的影響應(yīng)受到重視。盡管各家報(bào)道不一，但多傾向于硒缺乏時(shí)T4升高T3降低。其可能機(jī)理：甲狀腺激素在肝及其它臟器中經(jīng)脫碘酶脫碘成為代謝上較活躍的T3。T4升高T3降低，這是由于T4轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)3的還原率降低之故，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該過(guò)程主要發(fā)生于肝勻漿中15。Beckett等16,23報(bào)道：5-和5-脫碘酶是含硒酶，硒缺乏則酶活性受抑制使T4轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)3的還原率降低。國(guó)內(nèi)劉松巖等24發(fā)現(xiàn)克山病區(qū)糖喂養(yǎng)之大白鼠肝5-脫碘酶活性降低，認(rèn)為這不僅是甲狀腺分泌活動(dòng)改變的結(jié)果，與飼料中缺硒和巰基含量有關(guān)。四、硒與地甲腫和地克病碘缺乏或過(guò)多可致地甲腫，碘缺乏可致地克病，這已為公認(rèn)。但碘并不是地甲腫、地克病的唯一病因，自然界尚存在眾多的致甲腫物質(zhì)，微量元素與地甲腫地克病的關(guān)系也已引起人們注意，如Co、Mn、Cu、F、Li、Se等，對(duì)硒的研究仍很少，多為滸病學(xué)調(diào)查方面的資料，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面的資料很少。1948年，Seifter等9報(bào)道，對(duì)大鼠：亞硒酸鈉、硒酸鈉具有毒性但不致甲腫（25-50mg/kg）；芳香族化合物聯(lián)苯二酰胺對(duì)羥基硒在25-50mg/kg劑量時(shí)對(duì)機(jī)體無(wú)害，在更高劑量（500-1000mg/kg）時(shí)既有致甲腫作用又有毒性作用，可與其它的氨苯基致甲腫物質(zhì)或典型的抗甲狀腺藥物硫氧嘧啶相比。Golstein11報(bào)道，硒缺乏可使大鼠生長(zhǎng)的一些異常現(xiàn)象增加，生長(zhǎng)遲緩，甲狀腺組織重量減少，補(bǔ)硒可以改善。Goldman12報(bào)道，1ppm硒可使鴨子3周后甲狀腺重量明顯升高。環(huán)境流行病學(xué)調(diào)查顯示出地甲腫與硒有關(guān)。趙秉鈞等25在山西的調(diào)查表明：忻州地區(qū)病村與健康村飲水中碘無(wú)顯著差異，健康村的硒明顯高于病村；晉東南地區(qū)水碘、水硒健康村與病村均有顯著差異，健康村水硒含量高于病村。劉德潤(rùn)26的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高碘區(qū)飲水中硒顯著高于健康區(qū)，低碘區(qū)硒顯著低于健康區(qū)。也有學(xué)者報(bào)道，地甲病區(qū)飲水中I、Li、Br、Mn、B、Se等元素與病情有關(guān)，前5種病區(qū)低于非病區(qū)（P0.001），硒則高于非病區(qū)（P0.05）27。對(duì)人群流行病學(xué)調(diào)查，測(cè)定生物樣品中的硒含量，也提示出地甲腫、地克病與硒有關(guān)。Goyens等281987年首次報(bào)道硒缺乏可能是粘液水腫型克汀病的發(fā)病原因之一。非洲地甲腫流行區(qū)粘液水腫型克汀病盛行，他們?cè)趇djiwi島的調(diào)查表明，人群血清硒、GSHPx水平低，在北部地區(qū)更低（北部地區(qū)地甲腫、地克病較南部嚴(yán)重），前者有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血漿或紅細(xì)胞GSHPx活性和血清硒濃度間有相關(guān)關(guān)系（P均0.01）。他們認(rèn)為嚴(yán)重缺硒與地克病共存，非洲普遍缺硒，這可解釋克汀病何以在非洲表現(xiàn)為粘液水腫型克汀病的形式，但因果關(guān)系需進(jìn)一步明確。郭津等291989年也報(bào)道測(cè)定了地克病患者血清硒水平及紅細(xì)胞依賴(lài)性GSHPx的活性，結(jié)果：患者TSH升高，T3降低，二者均有顯著性；貴德縣患者硒、酶水平均低于大通縣，前者是在骨節(jié)病廣泛流行區(qū)，目前認(rèn)為硒與大骨節(jié)病有關(guān)，GSHPx在克汀病患者與大骨節(jié)病患者無(wú)顯著差異，說(shuō)明兩病可能存在共同的發(fā)病因素；水腫型患者硒及Se-GSHPx均低于神經(jīng)型，但無(wú)顯著差異。這與Goyens的研究結(jié)果基本一致。對(duì)68例克汀病患者的血硒、發(fā)硒、尿硒等的測(cè)定顯示，患者住院期間的硒水平較他們回病區(qū)后高，但無(wú)論住院期間或回病區(qū)后硒水平均低于國(guó)內(nèi)正常值，患者的低硒狀態(tài)可能為環(huán)境低硒所致。三型間的比較，神經(jīng)型的硒水平高于其它兩型，發(fā)硒差異顯著；發(fā)硒、血硒呈現(xiàn)非常顯著正相關(guān)，二者與尿硒關(guān)系不明著。發(fā)、血硒值與T4呈負(fù)相關(guān)，與TSH呈正相關(guān)，與T3的關(guān)系：在神經(jīng)型與T3呈正相關(guān)，在其它兩型呈負(fù)相關(guān)，反映了人體硒水平與甲狀腺功能有一定關(guān)系30。陳質(zhì)庵31報(bào)道，同是低碘區(qū)并有高硒高氟者，臨床以聾啞患兒多見(jiàn)。發(fā)硒的測(cè)定：柴秉華32對(duì)劉德潤(rùn)進(jìn)行過(guò)飲水微量元素分析的地區(qū)又進(jìn)行了人群發(fā)硒的測(cè)定，結(jié)果與飲水分析結(jié)果一致，進(jìn)一步說(shuō)明了硒與地甲腫的發(fā)生有關(guān)。也有學(xué)者報(bào)道地甲腫患者與非患者比較硒含量無(wú)顯著差異32。對(duì)克汀病患者的發(fā)硒測(cè)定表明，硒高于正常人組，差異顯著21,35：亦有人認(rèn)為患者低硒30。五、硒在地甲腫、地克病發(fā)病中的可能機(jī)制硒是GSHPx的主要組成成分，缺硒時(shí)GSHPx合成障礙、活性降低，使甲狀腺組織內(nèi)氫過(guò)氧化物穩(wěn)定性增強(qiáng)，量增加，甲狀腺過(guò)氧化物酶活性降低，合成障礙，碘的有機(jī)化受到影響，使甲狀腺激素合成障礙，血中甲狀腺激素水平降低，進(jìn)而致甲狀腺腫大25。Goyens28認(rèn)為甲狀腺中TSH刺激碘化作用，可能也刺激H2O2的產(chǎn)生。出生時(shí)人的甲狀腺，特別在地甲腫病區(qū)可能有更多的H2O2產(chǎn)生，如果甲狀腺缺乏H2O2或O2-的解毒機(jī)制，就可能發(fā)生不可逆的細(xì)胞損害。SeGSHPx參與H2O2和O2-的解毒，硒缺乏可減低組織對(duì)氧的抗性，對(duì)過(guò)度刺激而又脆弱的甲狀腺可引起濾泡死亡。嚴(yán)重時(shí)甲狀腺激素合成不足，甲狀腺激素缺乏，影響神經(jīng)系統(tǒng)及身體發(fā)育，造成克汀病和甲狀腺功能低下。垂體前葉促甲狀腺細(xì)胞中也有少量硒分布，硒是否對(duì)TRH有影響尚待研究5。另外，硒參與CoA和CoQ的合成，促進(jìn)丙酮酸脫羥，加強(qiáng)-酮戊二酸氧化酶系統(tǒng)的活性，在三羥酸循環(huán)和呼吸鏈電子傳遞過(guò)程中發(fā)揮一定作用36。硒缺乏可致上述過(guò)程障礙，ATP生成減少，甲狀腺激素合成減少。硒缺乏還伴腦內(nèi)酶類(lèi)改變，通過(guò)運(yùn)送和控制與非金屬酶結(jié)合參與腦代謝，這樣可影響神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育31。另有人用含硒介質(zhì)體外培養(yǎng)少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，與用含血清介質(zhì)相比，成熟少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞百分比顯著升高，萎縮細(xì)胞減少36，這提示硒對(duì)少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育有影響。所以硒通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)直接起作用，對(duì)克汀病患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及機(jī)體發(fā)育的影響也應(yīng)受到重視并作進(jìn)一步研究。綜上所述，硒對(duì)甲狀腺是有影響的。硒可促進(jìn)碘的吸收和有機(jī)化，使甲狀腺激素合成增加，硒缺乏或過(guò)多可引起甲狀腺激素水平改變，多數(shù)人發(fā)現(xiàn)硒缺乏使T4升高而T3降低，這是由于肝5-和5-脫碘酶抑制所致。流行病學(xué)調(diào)查表明地甲腫區(qū)環(huán)境中硒有改變，其高低報(bào)道結(jié)果不一致：生物樣品人血、發(fā)、尿硒水平也有改變，多認(rèn)為降低，亦有人認(rèn)為升高。硒缺乏使甲狀腺中GSHPx合成和活性降低，使H2O2和O2-的清除機(jī)制障礙，目前這是解釋硒缺乏在地甲腫、地克病發(fā)病中的可能機(jī)制。硒似乎亦可通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)直接起作用。關(guān)于硒與甲狀腺的關(guān)系及硒與地甲腫地克病的關(guān)系待深入探討。參考文獻(xiàn)（1）SchwaraK,etal.Seleniumasanintegralpartoffactor3gaginstdietarynecroticdegeneration.JAmSoc1987；79:3292（2）RotruokJetal.Selenium,biochemicalroleasacomponentofglutathioneperoxjdase.Science1972:179；588（3）童世滬，環(huán)境中的硒與健康，國(guó)外醫(yī)學(xué)地理醫(yī)學(xué)分冊(cè)1984；增刊：1（4）HeimannED,etal.Seleniumconcentrationandselenium-75retentionintissuesfrompoaystalliosnvithandwithoutsupplementalselenium.NutrRepInt1985；32(5):1152（5）Thorlacius-UssingO,DanscherG.Seleniumintheanteriorpituitaryofratsexpoedtoseleniumselenite:lightandelectronmicroscopiclocalization.ToxiAppliPharmacol1985:81:67（6）DietrichBehne,etal.Evidenceforspecifictargettissuesandnewbiologicallyimportantseleno-proteins.BiochimicnetBiophyoicaActa1988:966:12（7）GilbertoDelBoccio,etal.Glutathionemetabolizingenzymeactivitiesinhumanthyroid.GenPharmacol1987:18(3):315（8）CarmagnolFrancoise,etal.Selenium-depentandncn-seleniumdependentgluthioneperoxidascinhumantissueextracts.BiochemicaetBicphysicaAeta1984；795(1-2):303.(9)SeifterJ,etal.Goitrogeniccompoumd:pharmacologicalandpathologicaleffects.JPharmacolExpTher1984；92:303(10)KatsuakiAihara,etal.Zinc,copper,magnesiumandseleniummetabolisminthyroiddiseases.AmJCiinNutr1984；4:26(11)GosteinJ,etal,Effectsofaseleniumdefioientonthyroidfunctionofnormalandperchloraterats.ActaEndosrinol1988；118(4):495.(12)GoldmanM,etal,LnteractionofseleniumandleadonseveralaspectsofthyroidfunetioninPekinducklings.ResCommnnPatholPharmacol.1982:37(3):487(13)TambaM,etal.Reactianofseleniumdioxidefreeradicalswithaminoacidsandenzymes.IntJRadiatEiol1985；48(2):259(14)ArthnrJR,etal.Thyridhormoneconcentratoninseleniumdefieientandseleniumsufficientcattle.ResVetSci1988；45(1):142(15)范琪：硒缺乏與甲狀腺激素代謝，地方病防治科研動(dòng)態(tài)1989；10；10：4(16)BeckettGJetal.Inhibitionofhepaticdeiodinationofthyroxineiscausedbyseleniumdefiencyinrats.BiochemJ1987；248:443(17)SuresiVndhanrikit,etal.Nutritionalavailaviiityandchroictoxicityofselenocyanateintherat,Jnutr1988；118:718.(18)Nowosabr,etal.Theactivityofthethyroidglandinnewbornlambsafterasihgdoseofselenium.EndockynelPol1984；35:289(19)楚雄克山病綜合考察辦公室，楚雄克山病綜合考察1985主要研究進(jìn)展、實(shí)用地方病學(xué)雜志1986；1（3）：7(20)王凡等。克山病病區(qū)人群血清甲狀腺素和三碘甲狀原氨酸的測(cè)定。中國(guó)地方病防治雜志1987；2（5）：278(21)朱王堯，等?？松讲∪思谞钕偌に販y(cè)定分析。中國(guó)地方病防治雜志1985：4（1）：46(22)張鴻源，等?？松讲〔^(qū)糧以及加硒加鉬對(duì)大白鼠甲狀腺功能的影響。地方病通訊1985；4：36(23)BeckettM,etal.InhibitionoftypeIandtypeliodotthyroninedeiodinaseactivityinratliver,kidney,andbrainpcoducedbyseleniumdeficienoy.BiochemJ1987；259:887(24)劉松巖，等?？松讲^(qū)糧喂養(yǎng)之大白鼠肝臟甲狀腺素5-脫碘酶活性的改變。中國(guó)地方病學(xué)雜志1989：8（5）：220（25）趙秉鈞，等。硒與地方性甲關(guān)腺腫關(guān)系的調(diào)查研究。全國(guó)高碘地甲病學(xué)術(shù)交流會(huì)1986年11月。（26）劉德潤(rùn)。地方性甲關(guān)腺腫區(qū)與非病區(qū)飲水中九種微量元素分析報(bào)告。全國(guó)第三屆地甲病與地克病學(xué)術(shù)交流會(huì)論文匯編1987年10月；215（27）孫桂華。安微省巢湖黃山地區(qū)地方性甲關(guān)腺腫與地質(zhì)環(huán)境關(guān)系及病因的