實驗室成果轉(zhuǎn)化到實際生產(chǎn)中的問題.docx

（1）過程放大一般經(jīng)歷的階段（1） 實驗室研究階段；（2） 小量試制階段；（3） 按預(yù)定工藝規(guī)模進(jìn)行概念設(shè)計；（4） 中試，著重解決概念設(shè)計中遇到的問題；（5） 編制工藝軟件包；（6） 按要求的規(guī)模進(jìn)行工程設(shè)計；（7） 工業(yè)裝置的建設(shè)和投產(chǎn)。過程放大的方法1.全流程逐級放大一種最為傳統(tǒng)的方法是通過從小型試驗、稍大規(guī)模的試驗、中間試驗、擴(kuò)大中間試驗，逐級地實現(xiàn)大型工業(yè)生產(chǎn)。這種通過多個試驗層次的逐級放大過程必然是耗時費資的。在過程工業(yè)發(fā)展的早期，經(jīng)驗放大幾乎成了唯一的方法。過程開發(fā)技術(shù)發(fā)展到今天，純經(jīng)驗放大顯然不大可取了，但對于一些過于復(fù)雜的、人們認(rèn)識甚少的過程，有時還不得不求助于經(jīng)驗放大。2.數(shù)學(xué)模擬法放大建立數(shù)學(xué)模型(一組數(shù)學(xué)方程)對過程進(jìn)行描述，并通過不同規(guī)模的實驗以確定模型的參數(shù)，然后通過計算機(jī)模擬過程大型化后的各種行為，以確定放大的準(zhǔn)則。這種放大從理論上是合理的，然而事實表明，單純地用數(shù)學(xué)模擬法放大的成功例子不多，其原因是：(1)由于實際過程通常極為復(fù)雜，而人們對它們的認(rèn)識往往還不夠系統(tǒng)和全面，因而為數(shù)學(xué)模型的建立帶來困難；(2)即使對復(fù)雜的實際過程已完全了解，數(shù)學(xué)模型的建立必須作出不少簡化假定，因而為了便于描述，很可能得到了過度簡化的模型；(3)實驗測定的模型參數(shù)的可靠性往往受實驗手段的限制和實驗過程中噪音的干擾，因此模型參數(shù)存在或多或少的不確定性。由于數(shù)學(xué)模擬法放大只能適用于人們對過程的認(rèn)識已相當(dāng)透徹，參數(shù)的測定相當(dāng)可靠的場合。隨著人們認(rèn)識水平、測試手段和計算機(jī)應(yīng)用水平的提高，數(shù)學(xué)模型與計算機(jī)相結(jié)合，建立全流程的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行放大，不乏有成功的例子，如低壓法甲醇就是一例。誠然，利用數(shù)學(xué)模型仍需做一些輔助實驗作為補(bǔ)充和驗證，但采用數(shù)學(xué)模擬放大是過程放大最省時省錢的有效方法。過程放大應(yīng)注意的問題1. 必須保證設(shè)備放大后經(jīng)濟(jì)上的合理性和各項指標(biāo)的先進(jìn)性及系統(tǒng)調(diào)優(yōu)設(shè)備放大以后還必須保證經(jīng)濟(jì)上的合理性和各項指標(biāo)的先進(jìn)性。往往放大之后，有一些指標(biāo)趨于合理，如能耗一般可以降低。但另一些指標(biāo)，由于在大型化以后，如反應(yīng)產(chǎn)物的收率往往有所降低，溫度等操作條件不易控制，這就是通常所說的“放大效應(yīng)”。放大效應(yīng)被認(rèn)為是一種弊端。我們的一個重要任務(wù)就是盡可能使這些指標(biāo)在過程放大后仍然保持一個較高水平。另一個現(xiàn)實是，一個實際過程，通常不能處在最優(yōu)的操作狀態(tài)下。這是因為過程的復(fù)雜性和人們的認(rèn)識能力限制所決定的，何況過程的一些參數(shù)會隨時間變化。上述僅就單個設(shè)備而言，因為過程是由多套設(shè)備組成完整的流程，即是一個系統(tǒng)。從這個意義上講，過程放大應(yīng)該是系統(tǒng)放大，系統(tǒng)中單個設(shè)備的放大并不等于系統(tǒng)放大，因此必須要系統(tǒng)優(yōu)化。所以，完整的過程放大應(yīng)包括設(shè)備放大與系統(tǒng)調(diào)優(yōu)。2. 中試規(guī)模的確定為什么要進(jìn)行中試?需要驗證小試規(guī)律，但更重要的是解決大生產(chǎn)裝置可能遇到的問題，那么大生產(chǎn)裝置可能會遇到什么問題?對于一個新產(chǎn)品，尚未工業(yè)化是無法回答的，為了盡可能預(yù)知可能遇到的問題，就是先搞一個概念設(shè)計，概念設(shè)計的規(guī)模應(yīng)是預(yù)想的工業(yè)裝置規(guī)模，在進(jìn)行概念設(shè)計的過程中，可以套用現(xiàn)有的過程經(jīng)驗和消化公開發(fā)表的文獻(xiàn)資料，但在假想的工業(yè)規(guī)模設(shè)計過程中，仍會碰到許多問題(如數(shù)據(jù)、材質(zhì)、控制方法、反應(yīng)終點控制、物料平衡等)，這些問題妨礙概念設(shè)計進(jìn)一步深入進(jìn)行，恰恰就是這些問題要在中試中解決。為了解決或搞清這些問題，可能要求中試必須達(dá)到一定的規(guī)模，這就是中試規(guī)模確定的依據(jù)和中試設(shè)計應(yīng)達(dá)到解決這些問題的途徑。3. 要把工程試驗數(shù)據(jù)的獲得作為中試的目標(biāo)之一許多開發(fā)項目不重視基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的開發(fā)，將會影響工業(yè)裝置的運(yùn)行，一個實際例子是某裝置建成后，反應(yīng)釜中物料不進(jìn)行反應(yīng)，而反應(yīng)條件、原材料均符合實驗室要求，影響工期達(dá)半年。經(jīng)多次試驗比較才查明，攪拌器使用了銅軸瓦，銅離子會阻止反應(yīng)進(jìn)行，但這一點，在小試時并未作為相關(guān)數(shù)據(jù)提出，以致設(shè)計時沒有注意到這一點而影響生產(chǎn)。又如結(jié)晶的條件，影響晶粒大小的條件因素是什么，如果能做好相關(guān)數(shù)據(jù)對放大是大有益處的。又如多元組分的氣液平衡數(shù)據(jù)，往往查不到，必須要對反應(yīng)的全組分進(jìn)行測定才能獲得。又如反應(yīng)終點的測定和控制等等，這些均是小試不可能做的，而中試是必須要做的。4. 材質(zhì)試驗材質(zhì)的耐腐蝕試驗是中試的主要任務(wù)，關(guān)于這一點，相信大部分可在耐腐蝕手冊及供應(yīng)商獲得足夠信息。除此之外，還應(yīng)特別注意少量離子的存在，對腐蝕的作用，如金屬離子的影響、鹵素的影響、熱應(yīng)力、腐蝕應(yīng)力等，應(yīng)測定或做掛片試驗，特別要注意“實際”介質(zhì)，而不是純介質(zhì)。如醋酸介質(zhì)的腐蝕性在有關(guān)的手冊上也能查到，但醋酸中含有微量的鹵素，到底有多大的腐蝕性，沒有現(xiàn)成的資料，必須對實際介質(zhì)進(jìn)行研究。5. 注意關(guān)鍵設(shè)備的選型一一般的泵、風(fēng)機(jī)、壓縮機(jī)的放大不應(yīng)存在大的問題，精餾、分離的放大，目前也可解決。但反應(yīng)器是中試要解決的重點，反應(yīng)器采用何種型式為好，對傳熱、反應(yīng)溫度控制、催化劑壽命、中毒、再生，通過中試要搞清，為放大設(shè)計提供依據(jù)。另外特殊的如干燥型式，特別是漿料，應(yīng)由試驗選定設(shè)備。又如過濾，看似簡單而實際不同物料的過濾機(jī)型式選擇，濾布選擇，也應(yīng)由試驗確定，避免工程返工。6對原材料中間產(chǎn)品及成品的研究一般實驗室階段只用試劑級產(chǎn)品作原料，中試盡可能采用工業(yè)級產(chǎn)品作原料，其少量雜質(zhì)對產(chǎn)品質(zhì)量有無作用，是什么影響，采用什么方法進(jìn)行預(yù)處理，這些問題要在中試中搞清楚。有些可能要脫水，有些可能要預(yù)蒸餾。小試數(shù)量少，有些雜質(zhì)不一定分離出，中試數(shù)量多了，盡可能作全分析，把中間體、成品、殘渣的組成、成分搞清楚，有利于做物料平衡及對全過程作通盤分析。7安全、生產(chǎn)、環(huán)保應(yīng)收集全部原料中間體及成品的MSDS，對其物料化學(xué)特性、毒性全面了解，并采取相應(yīng)的防護(hù)及消防，安全措施。對排出物、廢渣、廢液、廢水的成分及處理方式作認(rèn)真研究，以指導(dǎo)工程設(shè)計進(jìn)行。8. 注意放大過程中，研究人員與工程設(shè)計人員的密切配合因為研究人員主要是在機(jī)理上理論上研究較多，工程設(shè)計人員會更多考慮工藝布置系統(tǒng)放大等問題。發(fā)揮各自特長，有利于工作順利進(jìn)行。工藝過程的概念：在生產(chǎn)過程中凡直接關(guān)系到化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成途徑的次序，條件（包括配料比，溫度，反應(yīng)時間，攪拌方式，后處理方法和精制條件等）通稱為工藝條件。其它過程則成為輔助過程。 （2）一，中試的重要性 當(dāng)藥品研發(fā)的實驗室工藝完成后，即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過一個必小型實驗規(guī)模放大50100倍的中試放大，以便進(jìn)一步研究在一定規(guī)模裝置中各步反應(yīng)條件的變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。 簡單地說，中試就是小型生產(chǎn)模擬試驗，是小試到工業(yè)化生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)。中試試是根據(jù)小試實驗研究工業(yè)化可行的方案，它進(jìn)一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學(xué)反應(yīng)條件的變化規(guī)律，并解決實驗室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題，為工業(yè)化生產(chǎn)提供設(shè)計依據(jù)。雖然化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)不會因?qū)嶒炆a(chǎn)的不同二改變，但各步化學(xué)反應(yīng)的最佳反應(yīng)工藝條件，則可能隨實驗規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變。一般來說，中試放大試是快速，高水平到工業(yè)化生產(chǎn)的重要過渡階段，其水平代表工業(yè)化的水平。小試與中試的區(qū)分不僅僅在于投料量的多少、以及所用設(shè)備的大小之上，兩者是要完成不同時段的不同任務(wù)。小試主要從事探索、開發(fā)性的工作，化學(xué)小試解決了所定課題的反應(yīng)、分離過程和所涉及物料的分析認(rèn)定，拿出合格試樣，且收率等經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)達(dá)到預(yù)期要求，就可告一段落，轉(zhuǎn)入中試階段。 中試過程要解決的問題是：如何釆用工業(yè)手段、裝備，完成小試的全流程，并基本達(dá)到小試的各項經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)，當(dāng)然規(guī)模也擴(kuò)大了。該過程也不乏創(chuàng)新、發(fā)明的內(nèi)容。如：小試中將一種物料從一個容器定量的移入另一器皿，往往是舉手之勞，但在中試中就要解決選用何種類型、何種規(guī)格、何種材質(zhì)的泵，采用何種計量方式，以及所涉及的安全、環(huán)保、防腐等一系列問題，這就不是簡單的放大了，有時要解決此類問題也頗令人傷腦筋，甚至很難達(dá)到滿意的結(jié)果，中試就是要解決諸如此類的釆用工業(yè)裝置與手段過程中所碰到的問題；不僅保含小試中非常注意的物料衡算，也包括小試中不大在意的熱量、動量的衡算問題為進(jìn)一步擴(kuò)大規(guī)模，實現(xiàn)真正工業(yè)意義的經(jīng)濟(jì)規(guī)模的大生產(chǎn)提供可靠的流程手段及數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。 研究機(jī)構(gòu)一般側(cè)重于小試研究，企業(yè)側(cè)重于工業(yè)化生產(chǎn)。但由于人力，物力和資金的關(guān)系，中間實驗往往被研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)所忽視。我們應(yīng)該體會到原料藥的制備應(yīng)原料藥的研發(fā)規(guī)律，即科學(xué)的按照小試中試工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)律進(jìn)行。原料藥及中間體開發(fā)的一般步驟是：文獻(xiàn)查閱小試探索中試研究工業(yè)化生產(chǎn)。二，中試的目的 首先來說說中試的目的。中試是從小試實驗到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過渡環(huán)節(jié)；在模型化生產(chǎn)設(shè)備上基本完成由小試向生產(chǎn)操作過程地過渡，確保按操作規(guī)程能始終生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品；是利用在小型的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)的過程，其設(shè)備的設(shè)計要求，選擇及工作原理與大生產(chǎn)基本一致；在小試成熟后，進(jìn)行中試，研究工業(yè)化可行工藝，設(shè)備選型，為工業(yè)化設(shè)計提供依據(jù)。所以，中試放大的目的是驗證，復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)，材質(zhì)，安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)和最佳物料量和物料消耗。總之，中試放大要證明各個化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件和操作過程，在使用規(guī)定的原材料的情況下，在模型設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量指標(biāo)的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性。產(chǎn)品的原材料單耗等經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)能為市場接受；三廢的處理方案和措施的制訂能為環(huán)保部門所接受；安全，防火，防爆等措施能為消防，公安部門所接受；提供的勞動安全防護(hù)措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所接受。三，中試放大研究的內(nèi)容1，生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審 一般情況下，單元反應(yīng)的方法和生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實驗室階段就基本確定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。但是當(dāng)選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大試暴露出難以克服的重大問題時，就需要復(fù)審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。2，設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇 開始中試放大時應(yīng)考慮所需的各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。3，攪拌器型式與攪拌速度的考查 藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多時非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效果好，傳熱，傳質(zhì)的問題表現(xiàn)步明顯，但在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應(yīng)規(guī)律的影響，特別時在固液非均相反應(yīng)時，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和時宜的攪拌速度。4，反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究 實驗室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大的要求。應(yīng)該就其中的主要影響因素，如熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進(jìn)行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更適合的反應(yīng)條件。5，工藝流程與操作方法的確定 在中試放大階段由于處理物料量的增加，因而有必要考慮反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序，簡化操作。6，原材料和中間體的質(zhì)量控制原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。 原材料和中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。四，進(jìn)行中試的條件 實驗進(jìn)行到什么階段才進(jìn)行中試呢？簡單地說，中試是小試工藝和設(shè)備的結(jié)合問題。所以進(jìn)行中試至少要具備下列的條件：1，小試合成路線已確定，小試工藝已成熟，產(chǎn)品收率穩(wěn)定且質(zhì)量可靠。成熟的小試工藝應(yīng)具備的條件是：合成路線確定；操作步驟明晰；反應(yīng)條件確定；提純方法可靠等。2，小試的工藝考察已完成。已取得小試工藝多批次穩(wěn)定翔實的實驗數(shù)據(jù)；進(jìn)行了35批小試穩(wěn)定性試驗說明該小試工藝穩(wěn)定可行。3，對成品的精制，結(jié)晶，分離和干燥的方法及要求已確定。4，建立了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測分析方法已成熟確定。包括最終產(chǎn)品，中間體和原材料的檢測分析方法。5，某些設(shè)備，管道材質(zhì)的耐腐蝕實驗已經(jīng)進(jìn)行。6，進(jìn)行了物料衡算。7，三廢問題已有初步的處理方法。8，已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。9，已提出安全生產(chǎn)的要求。五，中試放大的方法關(guān)于中試放大的方法重要下面幾種有： 經(jīng)驗放大法：主要是憑借研發(fā)經(jīng)驗通過逐級放大(小試裝置中間裝置中型裝置大型裝置)來摸索反應(yīng)器的特征和反應(yīng)條件。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。 相似放大法：主要是應(yīng)用相似原理進(jìn)行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放大。而不適用于化學(xué)過程的放大。 數(shù)學(xué)模擬放大法：是應(yīng)用計算機(jī)技術(shù)的放大法。它是工業(yè)研究中常用地模擬方法，在兵器工業(yè)中應(yīng)用較為廣泛?，F(xiàn)在引入了制藥行業(yè)，它是今后發(fā)展的方向。此外，微型中間裝置的發(fā)展也很迅速，即采用微型中間裝置替代大型中間裝置，為工業(yè)化裝置提供精確的設(shè)計數(shù)據(jù)。其優(yōu)點是費用低廉，建設(shè)快?，F(xiàn)在國外地制藥設(shè)備廠商已注意到這方面的需求，已經(jīng)設(shè)計制造了這類裝置。六，中試放大階段的任務(wù)中試生產(chǎn)是從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必有可少的重要環(huán)節(jié)，是二者之間的橋粱。中試生產(chǎn)是小試的擴(kuò)大，是工業(yè)生產(chǎn)的縮影，應(yīng)在工廠或?qū)ｉT的中試車間進(jìn)行。中試生產(chǎn)的任務(wù)主要有以下十點，實踐中可以根據(jù)不同情況，分清主次，有計劃有組織地進(jìn)行。1、工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的最終確定。在放大中試研究過程中，進(jìn)一步考核和完善工藝路線，對每一反應(yīng)步驟和單元操作，均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)?？己诵≡囂峁┑暮铣晒に嚶肪€，在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊要求，是否適合于工業(yè)生產(chǎn)。特別當(dāng)原來選定的路線和單元反應(yīng)方法在中試放大階段暴露出難以解決的重大問題時，應(yīng)重新選擇其他路線，再按新路線進(jìn)行中試放大。2、設(shè)備材質(zhì)和型號的選擇。對于接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇問題尤應(yīng)注意。3、攪拌器型式和攪拌速度的考察。反應(yīng)很多是非均相的，且反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在小試時由于物料體積小，攪拌效果好，傳熱傳質(zhì)問題不明顯，但在中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點，注意攪拌型式和攪拌速度對反應(yīng)的影響規(guī)律，以便選擇合乎要求的攪拌器和確定適用的攪拌速度。4、反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究。試驗室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應(yīng)就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應(yīng)器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素，進(jìn)行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應(yīng)條件。5、工藝流程和操作方法的確定。提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程，安全操作要求及制度。要考慮使反應(yīng)和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序，簡化操作，提高勞動生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。6、進(jìn)行物料衡算，對各步物料進(jìn)行步規(guī)劃，提出回收套用和三廢處理的措施。當(dāng)各步反應(yīng)條件和操作方法確定后，就應(yīng)該就一些收率低，副產(chǎn)物多和三廢較多的反應(yīng)進(jìn)行物料衡算。反應(yīng)產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應(yīng)前各個物料投量量的總和是物料衡算必須達(dá)到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能，提高效率，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。對無分析方法的化學(xué)成分要進(jìn)行分析方法的研究。7、原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)的測定。為了解決生產(chǎn)工藝和安全措施中的問題，必須測定某些物料的性質(zhì)和化工常數(shù)，如比熱，黏度，爆炸極限等。8、原材料中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂。 根據(jù)中試研究的結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及分析鑒定方法。小試中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有欠完善的要根據(jù)中試實驗進(jìn)行修訂和完善。9、消耗定額，原材料成本，操作工時與生產(chǎn)周期等的確定。根據(jù)原材料、動力消耗和工時等，初步進(jìn)行經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)的核算，提出生產(chǎn)成本。在中試研究總結(jié)報告的基礎(chǔ)上，可以進(jìn)行基建設(shè)計，制訂型號設(shè)備的選購計劃。進(jìn)行非定型設(shè)備的設(shè)計制造，按照施工圖進(jìn)行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設(shè)備安裝。在全部生產(chǎn)設(shè)備和輔助設(shè)備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程，交付生產(chǎn)。10、從實驗