鈣離子阻滯劑

,鈣離子阻滯劑在急診臨床應(yīng)用,鈣拮抗劑（CCB）的分類,CCB發(fā)展,70年代,應(yīng)用于臨床,安全性受到質(zhì)疑,90年代,近代,指南作為一線用藥,2009年,抗高血壓地位穩(wěn)步上升,學(xué)術(shù)關(guān)注度（1996-2008年）,CCB降壓機制,血管收縮藥,BP = SVR(外周血管阻力) X CO (心輸出量),鈣離子拮抗劑,(SV每搏量 x HR心率),強心藥,受體阻滯劑及其他,=,降壓,升壓,Bristow MR, et al. Br J Pharmacol. 1984. 82(2): 309-20.,藥物,主動脈Kca-1值,心室肌Kca-1值,血管選擇性=主動脈鈣拮抗劑濃度值/心室肌的鈣拮抗劑濃度值,CCB對心臟及血管平滑肌選擇性,佩爾對血管平滑肌具有高度選擇性，是心肌的30000倍,二氫吡啶類,地爾硫卓對心臟就血管具有雙重作用,非二氫吡啶類,額外利益,逆轉(zhuǎn)左室肥厚舒張阻力血管減輕左室后負荷，減少心臟做功緩解左室肥厚降低心肌細胞內(nèi)的鈣離子濃度，減少心肌細胞肥大和心肌間質(zhì)生成促進鈉的排泄減少兒茶酚胺對心肌的刺激減低血漿內(nèi)皮素水平降低細胞增殖作用,延緩動脈硬化發(fā)展阻滯鈣內(nèi)流引起血管舒張抑制細胞內(nèi)鈣超載,心梗后保護作用,降低腦卒中風(fēng)險,保護腎功能血壓下降，同時血管擴張，腎血流增加，抑制鈣內(nèi)流減少自由基的形成抑制腎系膜增殖和腎單位減少后的代償性增生,改善生活質(zhì)量預(yù)防老年性癡呆的發(fā)生改善睡眠、記憶、對不良事件的適應(yīng)能力降低抑郁發(fā)生,CCB的額外利益,二氫吡啶類尼卡地平,尼卡地平藥理作用,冠脈血管擴張,二氫吡啶類CCBx優(yōu)勢,不影響心肌收縮力2-6無心肌的負性肌力作用不引起嚴重心功能下降,高血管選擇性動脈血管擴張1降低外周血管阻力2-6在降壓并保證心、腦、腎等臟器血流,1.Clarke B, et al. Br J Pharmacol. 1983;79:333P. 2.Lambert CR, et al. Am J Cardiol. 1987;60:471-476. 3.Silke B, et al. Br J Clin Pharmacol. 1985;20:169S-176S. 4.Lambert CR, et al Am J Cardiol. 1985;55:652-656. 5.Visser CA, et al. Postgrad Med J. 1984;60:17-20. 6.Silke B, et al. Br J Clin Pharmacol. 1985;20:169S-176S.,二氫吡啶類CCB對心臟無抑制作用,Kerins DM, et al. In: Goodman and Gilmans Pharmacological Basis of Therapeutics. 2001:843-870. Massie BM. Am J CardioI. 1997;80:23I-32I.,*The chiral center of clevidipine; SA = sinoatrial; AV = atrioventricular.,不同類別鈣拮抗劑對心肌、血管的選擇作用,二氫吡啶類,非二氫吡啶類,二氫吡啶類CCB擴張入球小動脈作用大于出球小動脈，從而增加腎小球內(nèi)壓，增加eGFR在增加eGFR的同時并未增加尿蛋白,二氫吡啶類CCB對腎功能的保護,JATOS(Japanese Trial to Assess Optimal Systolic Blood Pressure in Elderly Hepertensive patients),Takafumi Okura. Hypertension Research.2010,33:1112-3.,(N=4320),苯噻氮唑類PAA-地爾硫卓(動脈=心肌),地爾硫卓藥理作用,冠脈血管擴張,地爾硫卓作用于L型鈣通道-1亞單位,地爾硫卓：作用于電壓依賴性鈣通道，具有（頻率/使用）依賴性即藥物對高頻除極的細胞更加有效也就是說，鈣通道開放越頻繁，藥物的阻滯作用就越強，反之則弱。地爾硫卓一方面可以更加有效的治療急癥高血壓和快速性心律失常（房顫/室上速）,另一方面對于正常血壓和心率只是略有降低，極少導(dǎo)致心動過緩。,Ref：注射地爾硫卓的臨床應(yīng)用,合貝爽作用于 L型鈣離子通道，1亞單位： Ca+參與血管平滑肌細胞、自律細胞、腺體細胞、血細胞、神經(jīng)細胞突觸釋放遞質(zhì)等生理活動，各類鈣拮抗劑結(jié)構(gòu)不同，其選擇性不同。Ref：第七版內(nèi)科學(xué)&臨床藥理學(xué),地爾硫卓,二氫吡啶類,維拉帕米,主要應(yīng)用范圍,房顫心室率控制房顫指南的變遷2010年ESC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（A），2006年ESC/AHA/ACC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（B） 高血壓急癥2011年待公布中國高血壓指南地爾硫卓用于高血壓急癥的血壓控制不穩(wěn)定心絞痛ACC/AHA AMI/ACS指南已接受受體阻滯劑及硝酸酯類治療仍有缺血癥狀或 受體阻滯劑禁忌時、痙攣性心絞痛時應(yīng)用鈣拮抗劑（IB）,房顫治療策略指南建議,心室率控制基本措施血流動力學(xué)穩(wěn)定者節(jié)律控制選擇性措施血流動力學(xué)不穩(wěn)定，癥狀不能耐受者抗栓治療必要措施對所有合并栓塞危險因素的患者進行抗栓,2006年ESC/AHA/ACC,主要應(yīng)用范圍,房顫心室率控制指南的變遷2010年ESC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（A），2006年ESC/AHA/ACC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（B） 高血壓急癥2011年待公布中國高血壓指南地爾硫卓用于高血壓急癥的血壓控制不穩(wěn)定心絞痛ACC/AHA AMI/ACS指南已接受受體阻滯劑及硝酸酯類治療仍有缺血癥狀或 受體阻滯劑禁忌時、痙攣性心絞痛時應(yīng)用鈣拮抗劑（IB）,2006年ACC/AHA/ESC房顫治療指南,地爾硫卓經(jīng)多項臨床隨機試驗證實，可以作為控制快速房顫心室率的 I 類用藥： 1、在緊急情況下，靜脈地爾硫卓可以迅速控制房顫心室率，負荷量為靜脈推注0.25mg/kg ，2-7分鐘起效，隨后以5-15mg/小時維持。2、在靜息、運動或者其他類型心血管應(yīng)激時可以選擇地爾硫卓的口服劑型（最好應(yīng)用緩釋制劑）控制心率，劑量為每日120-360mg.3、在此指南中，西地蘭和可達龍在控制心率方面都作為II線治療藥物,地爾硫卓和美托洛爾控制心室率比較,隨機、雙盲、前瞻性研究入選房顫室率120次/分，SBP95mmHg排除標準： SBP120次/分；隨機按照1：1：1分至三個組,地爾硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率RCT研究,Chung-Wah Siu, et al. Crit Care Med 2009, 37( 7):2174-2179,地爾硫卓組3小時取得較好控制效果,Chung-Wah Siu, et al. Crit Care Med 2009, 37( 7):2174-2179,地爾硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率比較,After the first hour of treatment, the mean ventricular rate in patients assigned to diltiazem was persistently the lowest among the three groups (*p0.05 diltiazem vs. digoxin or amiodarone).,Ref：Chung-Wah Siu, et al. Crit Care Med 2009, 37( 7):2174-2179,地爾硫卓vs心功能,不適宜嚴重低血壓和失代償性收縮功能不全高血壓、快速房顫伴發(fā)的心功能不全（舒張功能不全）患者仍可考慮應(yīng)用,2010年ESC房顫治療指南,主要應(yīng)用范圍,房顫心室率控制指南的變遷2010年ESC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（A），2006年ESC/AHA/ACC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（B） 高血壓急癥2011年待公布中國高血壓指南地爾硫卓用于高血壓急癥的血壓控制不穩(wěn)定心絞痛ACC/AHA AMI/ACS指南已接受受體阻滯劑及硝酸酯類治療仍有缺血癥狀或 受體阻滯劑禁忌時、痙攣性心絞痛時應(yīng)用鈣拮抗劑（IB）,高血壓急癥靜脈注射用降壓藥,降壓藥,劑量,起效,持續(xù),不良反應(yīng),2011年待公布更新后的中國高血壓防治指南地爾硫卓應(yīng)用地位,地爾硫卓,合貝爽對靶器官的保護,心內(nèi)膜血流在舒張過程中可見,降低心率促進了心臟舒張并且使冠狀動脈血流到達可能缺血的心內(nèi)膜心肌。,收縮時, 心內(nèi)壓力由心臟收縮產(chǎn)生壓迫位于心內(nèi)膜層得冠狀動脈，于是冠脈血流短暫減少；舒張時，心內(nèi)壓力降低而冠脈血流得以維持。,舒張壓,舒張,收縮壓,收縮,心內(nèi)壓力,Muramatsu J, et al: Mebio 7 : 37, 1990,合貝爽降低心率延長舒張時間增加心內(nèi)膜血流改善心肌缺血,心內(nèi)膜,心內(nèi)膜血流的改善效果,心內(nèi)膜血流的增加,心外膜血流的增加,Methods: Nifedipine or Herbesser was administered in dogs and bloodstreams in endocardium and epicardium were measured. BP reduction was compensated by Phenylephrine (stimulator).,Zyvolosky et al.: Jpharmacol Exp Ther 222 494 （1982）,硝苯地平組,硝苯地平組,合貝爽組,合貝爽組,合貝爽: 心外膜 12%/ 心內(nèi)膜 48%硝苯地平: 心外膜 61%/ 心內(nèi)膜 9%,合貝爽擴張冠狀動脈血流改善 心內(nèi)膜血流增加 !,- 與硝苯地平對照-,血流在心外膜、心內(nèi)膜的變化,對照組,對照組,front,back,右心室,LV,缺血傾向,心肌缺血改善是通過： 增加冠脈血流量(氧供) 降低心臟功能（合貝爽的兩種療效）,心肌缺血的兩種療效,擴張冠狀動脈和擴張側(cè)枝血管,降壓療效和降心率,改善心肌缺血的氧供需平衡,心臟保護效果,心,Ref: Medicament News 1056,地爾硫卓的血藥濃度,合貝爽作用外周血管降低血壓同時保護冠脈,心,合貝爽降低外周阻力的同時增加心輸出量,Ref: Eolia Pharmacol . Japan,77,195(1981),心,合貝爽注射劑對顱內(nèi)壓變化影響較小,對象：實施外科血腫摘除術(shù)患者35例藥劑：合貝爽注射劑12例，硝酸甘油注射劑13例，尼卡地平注射劑10例方法：各藥物用藥后，血壓變化同等水平（平均降低10mmhg以上）時顱內(nèi)壓的比較,Neurological Research 16:97-99(1994),腦,31例血壓180/110 mmHg 高血壓急癥患者方法：2-5g/kg/min始, 繼而根據(jù)血壓逐漸增加滴速, 以血壓下降至150-160/90-100mmHg 或降壓幅度接近原血壓30%。結(jié)果：血壓下降同時, 尿白蛋白(MAU) 、尿MAU/肌酐(Cr) 、尿微球蛋白(1 MG) 以及1 MG/Cr較用藥前下降(P0. 05-0. 01) 。結(jié)論：靜脈地爾硫卓在安全、有效降壓的同時，還可減少高血壓所致腎功能損傷。,Ref：現(xiàn)代醫(yī)學(xué) 2005, 33(3):161-162,地爾硫卓對高血壓患者尿微量蛋白效應(yīng),腎,一項綜合了28項隨機對照研究的薈萃分析證實：在血壓控制水平相同的情況下，雙氫吡啶CCB治療使蛋白尿排泄量增加2%，而非雙氫吡啶CCB治療使蛋白尿排泄量降低30%,重視非雙氫吡啶CCB的腎臟保護,Ref：侯凡凡院士China Medical Tribune2009年,RA : 腎臟入球小動脈的阻力 RE :腎臟出球小動脈的阻力PGC : 腎小體內(nèi)壓,地爾硫卓擴張腎臟入球小動脈和腎臟出球小動脈 近期、遠期效應(yīng)DHP-CCB只強烈的擴張腎臟入球小動脈 近期保護腎臟,木村 玄次郎（國立循環(huán)器病中心 腎透析部門 ） ：治療薬 74 （1998),維拉帕米,地爾硫卓,硝苯地平,P.S20： slow the progression of nephropathy, the use of DCCBs as initial therapy is not more effective than placebo.Their use in nephropathy should be restricted to additional therapy to further lower blood pressure in patients already treated with ACE inhibitors or ARBs.,對于延緩腎病的進程，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（DCCBs）與安慰劑相比沒有顯著差異。因此，DCCBs應(yīng)該被限制在已經(jīng)使用ACEIs或ARBs治療的患者，為了進一步降低血壓之用。,美國ADA指南:合貝爽具非壓力依賴的腎臟保護作用,P.S19：In the setting of albuminuria or nephropathy,in patients unable to tolerate ACE inhibitors and/or ARBs,consider the use of non-DCCBs, -blockers, or diuretics for the management of blood pressure. Use of non-DCCBs may reduce albuminuria in diabetic patients, including during pregnancy,無法耐受ACEIs和/或ARBs時，白蛋白尿或腎病患者可以考慮使用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（non-DCCBs）、阻滯劑或利尿劑控制血壓。non-DCCBs可以降低糖尿病患者的（包括孕期患者）白蛋白尿。,Ref：Dlabetes Care，volume 30，Supplement 1，January 2007,合貝爽有效控制肺血管痙攣提高氧合,呼吸機加用地爾硫卓治療ARDS，可以在機械通氣的條件下，通過降低氣道峰壓和胸內(nèi)壓，減少正壓通氣時血流動力學(xué)的影響，較快地提升和提高氧合，減少呼吸機通氣時間，減少呼吸機造成的肺損傷，更有利于改善預(yù)后。,Ref：中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志2004，14（5）,肺,支持上述結(jié)論文獻檢索：硫氮唑酮對慢性肺心病急性發(fā)作期的血流動力學(xué)及氧動力學(xué)效應(yīng) Ref：方保民、王辰中華醫(yī)學(xué)雜志1998-10-78-10硫氮唑酮、氨茶堿對COPD所致肺心病急性期療效觀察 Ref： 中華實用新藥雜志2004-11-5-11硫氮唑酮治療慢性阻塞性肺疾病合并哮喘療效觀察 Ref： 中國呼吸與危重監(jiān)護雜志2005-5-4-3靜脈注射地爾硫卓治療先天性心臟病合并重度肺動脈高壓 Re