年產(chǎn)9000萬支頭孢呋辛鈉生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì).doc

江蘇工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì) 年產(chǎn)9000萬頭孢呋辛鈉生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)畢 業(yè) 設(shè) 計(jì)設(shè)計(jì)題目：年產(chǎn)9000萬支頭孢呋辛鈉生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)專 業(yè)：生物制藥技術(shù)班 級(jí)：13制藥一學(xué) 號(hào)：13104023姓 名：張婉指導(dǎo)老師：郭立強(qiáng)起訖日期2016年3月1日2016年5月13日 摘 要本設(shè)計(jì)主要了解頭孢呋辛鈉的生產(chǎn)車間工藝設(shè)計(jì)，在生產(chǎn)中，以7-氨基頭孢烷酸為原料，經(jīng)過(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺乙酸對(duì)甲苯磺酸酐?；磻?yīng)、甲醇-水溶液中用NaOH水解三氯乙酰異氰酸酯氨甲酰化反應(yīng)生成頭孢呋辛后、后與異辛酸鈉成鹽轉(zhuǎn)化制得頭孢呋辛鈉。本設(shè)計(jì)為年產(chǎn)9000萬支頭孢呋辛鈉的生產(chǎn)工藝，主要內(nèi)容包括頭孢呋辛鈉的理化性質(zhì)、生產(chǎn)原理與工藝路線、生產(chǎn)工藝及主要工藝參數(shù)和相關(guān)設(shè)備型號(hào)。關(guān)鍵詞：年產(chǎn)9000萬支，7-ACA，頭孢呋辛鈉，生產(chǎn)工藝 I 目 錄摘 要I1.產(chǎn)品概述11.1頭孢呋辛鈉的劑型介紹11.1.1 片劑頭孢呋辛酯片11.1.2 粉針劑頭孢呋辛鈉11.2發(fā)展趨勢22.頭孢呋辛鈉生產(chǎn)工藝32.1生產(chǎn)工藝32.1.1 3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸的制備42.1.2 頭孢呋辛酸的制備42.1.3 頭孢呋辛鈉的制備42.1.4 頭孢呋辛鈉的精制4 2.2原料.53.工藝流程簡介73.1 頭孢呋辛鈉的生產(chǎn)工序73.2 工藝流程圖73.3生產(chǎn)工序83.3.1 無菌分裝83.3.2 軋蓋、燈檢83.3.3 包裝93.4主工生產(chǎn)設(shè)備型號(hào)和編號(hào)93.4.1 主要生產(chǎn)設(shè)備型號(hào)和編號(hào)83.4.2 關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備操作規(guī)程和清潔規(guī)程103.4.3 生產(chǎn)安全注意事項(xiàng)104.物料衡算與主要設(shè)備104.1 概述114.2 物料衡算的原理和基準(zhǔn)114.3 初步物料恒算124.3.1 物料計(jì)算基準(zhǔn)124.3.2 日制劑量為124.3.3 計(jì)算結(jié)果12結(jié) 論14致 謝15參考文獻(xiàn)16 江蘇工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì) 年產(chǎn)9000萬支頭孢呋辛鈉生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì) 1 產(chǎn)品概述1.1頭孢呋辛鈉的劑型介紹頭孢呋辛鈉屬于頭孢抗生素類藥物。具有毒性低、療效高、廣譜等優(yōu)點(diǎn)，其劑型有粉針劑頭孢呋辛鈉和片劑頭孢呋辛酯片，本設(shè)計(jì)主要講粉針劑頭孢呋辛鈉。1.1.1 片劑頭孢呋辛酯片：主要成份為：頭孢呋辛酯分子式：C20H22N4O10S分子量：510.48性狀：薄膜衣片，去掉包衣后顏色類似白色。適應(yīng)癥：適用于敏感細(xì)菌引起的感染的治療，如呼吸道感染、淋病以及皮膚和軟組織感染等。 規(guī)格：0.25g.藥理毒理：頭孢呋辛酯片是頭孢呋辛的前體藥，它的主要作用是用來損壞細(xì)菌的繁殖能力、阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成。對(duì)部分球菌，桿菌有強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)腸桿菌科的細(xì)菌也有良好作用。1.1.2 粉針劑頭孢呋辛鈉：英文名：Cefuroxime漢語拼音：ZhusheyongToubaofuxinna又名：西力欣、頭孢呋新、頭孢氨呋肟鈉、舒貝波等屬性：抗生素類藥物 分子式：C16H16N4O8S分子量：446.37性狀：白色至微黃色粉末狀或結(jié)晶狀粉末；有引濕性；無臭，味苦；易溶于水，略溶于甲醇，不溶于乙醇或三氯甲烷。 適應(yīng)癥：應(yīng)用于治療對(duì)頭孢呋辛敏感的細(xì)菌引起的感染，包括呼吸道感染、耳鼻喉科感染、敗血癥、泌尿道感染、腦膜炎、淋病、皮膚和軟組織感染、骨及關(guān)節(jié)感染。 頭孢呋辛鈉粉針劑規(guī)格： (1)0.5g (2)0.75g (3)1.0g (4)1.5g (5)2.0g (6)2.25g(7)2.5g (8)3.0不等。 藥理作用：是一種半合成第二代頭孢菌素，不僅有抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成與阻止細(xì)菌的生長繁殖的功能；還用于治療對(duì)頭孢呋辛敏感的細(xì)菌所致的感染，比如皮膚及軟組織感染、呼吸道感染、泌尿道感染、骨及關(guān)節(jié)感染等，還可以用于手術(shù)時(shí)抑制敏感致病菌的生長，來減少術(shù)中及術(shù)后引起的感染。1.2發(fā)展趨勢頭孢呋辛鈉在市場上的發(fā)展情況，在2010年那會(huì)銷量只有4萬多，因?yàn)樾Ч帽淮蟊娝熘?，所以慢慢?011年6萬、2012年6.2萬一直到2015年已經(jīng)達(dá)到12萬多的銷量了。具體情況見圖1-1。圖1-1發(fā)展趨勢圖2.頭孢呋辛鈉生產(chǎn)工藝2.1原料介紹2.1.1丙酮圖1-1為丙酮：圖1-1 丙酮 合成方法：生產(chǎn)方法有異丙醇法、異丙苯法、發(fā)酵法、乙炔水合法和丙烯直接氧化法五種方法別稱：二甲基酮、二甲基甲酮，二甲酮，醋酮、木酮理化性質(zhì)：無色液體，沸點(diǎn)56.53，熔點(diǎn)-94.9，有毒，有辛辣氣味，易燃2.1.2 活性炭圖1-2為顆粒狀活性炭：圖1-2 顆粒狀活性炭化學(xué)概念：活性炭又稱活性炭黑。是黑色粉末狀或塊狀、顆粒狀、蜂窩狀的沒有固定形狀的碳，也有整齊的晶體碳成分：80%到90%左右都是由碳組成，還有氫和氧以及灰分活性炭的制作：主要原料是一些富含碳的有機(jī)材料，把這些材料放在火化爐中經(jīng)過高溫高壓熱解作用下獲得活性炭特點(diǎn)：吸附性強(qiáng)原理：過濾原理和吸附原理種類：木質(zhì)活性炭、礦物質(zhì)原料活性炭、粉狀活性炭、再生活性炭等特性：吸附特性、化學(xué)特性、機(jī)械特性鑒別：準(zhǔn)備一些水，把活性炭放入準(zhǔn)備好的水中，看活性炭周圍是否有氣泡產(chǎn)生，如果有氣泡產(chǎn)生，就證明這個(gè)活性炭質(zhì)量好，吸附能力好；把準(zhǔn)備好的活性炭放在手中掂量，分量越輕的活性炭說明它的吸附能力好，反之，準(zhǔn)備好的活性炭放在手中掂量分量重則說明活性炭吸附能力不好；準(zhǔn)備一些黑墨水，把買好的活性炭放在墨水中，如果黑墨水顏色變淺說明這個(gè)活性炭的吸附能力好，反之，黑墨水顏色如果不變則說明這個(gè)活性炭吸附能力不好。2.1.3 異辛酸鈉圖1-3為異辛酸鈉圖1-3 異辛酸鈉別稱：2-乙基己酸鈉合成方法：辛醇與固體燒堿反應(yīng)獲得性質(zhì)與穩(wěn)定性：避免與氧化物接觸，按貯存要求來貯存貯存方法：在密封的貯藏期內(nèi)，并放置陰涼、干燥的地方保存2.1.4 原材料簡介表原材料簡介見表1-1。表1-1 原料簡介表名 稱外觀化學(xué)式分子量應(yīng)用活性炭黑色粉末狀或塊狀、顆粒狀、蜂窩狀食品的脫色、污水處理、香煙濾嘴、油脂的脫色等丙酮無色透明液體CH3COCH358.08有機(jī)合成原料、常見溶劑異辛酸鈉白色或類白色粉末C8H15NaO2166.1933用于半合成和頭孢類抗菌素、青霉素的成鹽劑2.2生產(chǎn)工藝2.2.1 生產(chǎn)工藝流程圖1-2頭孢呋辛酸加入丙酮-水（95：5）活性炭脫色濾液加入10%異辛酸鈉丙酮溶液析晶丙酮洗滌頭孢呋辛鈉粗品 料液除菌過濾溶解液加入丙酮-水（95：5）溶解滴加丙酮析晶 活性炭脫色，成品離心，洗滌，甩干真空干燥，過篩，包裝 圖1-4生產(chǎn)工藝流程圖2.2.2 頭孢呋辛鈉的制備將頭孢呋辛酸,丙酮-水（90：10）加入反應(yīng)罐中，在溫度25 條件下攪拌，待溶解后，利用活性炭脫色15分鐘，并用鈦棒過濾，再使用丙酮-水（90：10）洗炭渣, 合并濾洗液，將10%異辛酸鈉丙酮溶液緩慢滴加到反應(yīng)液中，滴加完后繼續(xù)攪拌約15min, 再將其降溫至5左右, 析晶，過濾，(濾餅用丙酮洗滌后)，并于40下真空干燥,，得到頭孢呋辛鈉。2.2.3頭孢呋辛鈉的精制將頭孢呋辛鈉粗品加入反應(yīng)罐中，再加入丙酮-水（95：5），溶解后，再加入活性炭脫色，再濾除活性炭，并用丙酮-水（95：5）洗炭渣，使用0.22um的微孔濾膜過濾濾液，滴加丙酮，攪拌15分鐘，將濾液在5條件下養(yǎng)晶1小時(shí)，析晶，離心，再使用丙酮洗滌一次，于40真空干燥，得到頭孢呋辛鈉。3.生產(chǎn)流程簡介3.1 頭孢呋辛鈉的生產(chǎn)工序：頭孢呋辛鈉干熱滅菌、西林瓶清洗及滅菌、瓶膠塞清洗及滅菌、鋁蓋洗滌及滅菌、罐裝并加半塞、凍干、軋蓋、貼簽、包裝等。3.2 生產(chǎn)流程圖：頭孢呋辛鈉西林瓶膠塞超聲波洗瓶擦洗消毒粗洗注射用水精洗精洗干熱滅菌 滅菌 滅菌檢查冷卻*檢查灌裝 鋁蓋 冷凍干燥過篩洗滌滅菌干燥壓蓋封蠟滅菌檢查入庫裝箱裝盒貼簽圖1-5 工藝流程圖 圖例： C級(jí)區(qū) B級(jí)區(qū) * 局部A級(jí) 3.3生產(chǎn)工序3.3.1無菌分裝：（1） 按下主電機(jī)驅(qū)動(dòng)按鈕，觀察各運(yùn)動(dòng)部位轉(zhuǎn)動(dòng)情況是否正常，充填輪與裝粉箱之間有無漏粉，并及時(shí)給予調(diào)整。（2） 調(diào)試裝量，每臺(tái)機(jī)器每個(gè)分裝頭各抽取一瓶瓶，檢查裝量情況合格后方可正式生產(chǎn)。（3）西林瓶滅菌后由烘箱出口至轉(zhuǎn)盤，將污瓶破瓶撿出，用鑷子扶正倒瓶。（4）西林瓶用于藥粉的分裝壓塞，如若發(fā)現(xiàn)落塞用鑷子補(bǔ)齊。 （5）裝量差異檢查，每隔30分鐘取5瓶進(jìn)行檢查，裝量應(yīng)在合格范圍。（6）在分裝過程，將落塞和裝量不合格品及時(shí)挑出。 (7 ) 每30分鐘操作人員用75%酒精手消毒一次，保證清潔。（8） 裝量的計(jì)算，標(biāo)準(zhǔn)裝量。如表2-1。表2-1 標(biāo)準(zhǔn)裝量品種標(biāo)準(zhǔn)裝量裝量差異內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)頭孢呋辛鈉粉針劑標(biāo)準(zhǔn)裝量0.5g7%6.5%頭孢呋辛鈉粉針劑標(biāo)準(zhǔn)裝量0.5g5%4.5%3.3.2軋蓋、燈檢 （1）已灌粉蓋塞的合格的中間產(chǎn)品隨網(wǎng)帶傳出無菌間，若發(fā)現(xiàn)軋口松動(dòng)、歪蓋、破蓋應(yīng)立即停機(jī)調(diào)整。 （2）燈檢崗位將破瓶、軋壞、異物、色點(diǎn)、松口、量差等不合品挑出。并每隔1小時(shí)將燈檢情況記錄于批生產(chǎn)記錄中。3.3.3 包裝 （1）貼簽：將標(biāo)簽裝上機(jī)，調(diào)整高度，開始貼簽。 （2）裝小盒（或中盒）。 （3）裝大箱：將包裝好的中盒放于大箱內(nèi)，放入產(chǎn)品合格證一張。包裝完畢，將包裝記錄附入本批批記錄中。 （4）封箱：用膠帶對(duì)檢查合格后的產(chǎn)品封箱。（不得蓋住打印內(nèi)容） （5）打包：平行打包兩條打包帶，按順序碼放于托盤上，批號(hào)朝外。3.4主工生產(chǎn)設(shè)備型號(hào)和編號(hào)：3.4.1主要生產(chǎn)設(shè)備型號(hào)和編號(hào)見主要生產(chǎn)設(shè)備型號(hào)和編號(hào)見見表1-2表1-2主要生產(chǎn)設(shè)備型號(hào)和編號(hào)主要生產(chǎn)設(shè)備位置型號(hào)編號(hào)全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)生產(chǎn)洗瓶洗塞間CDDA-0822002立式超聲波洗瓶機(jī)QCL8022003隧道式層流滅菌烘箱GMS-100022004螺桿分裝機(jī)生產(chǎn)分裝間KFG14022008螺桿分裝機(jī)KFG250DS22009正壓脈動(dòng)臭氧滅菌柜生產(chǎn)軋蓋間XBCY-X-C-200022001滾壓式軋蓋機(jī)KGL20022010不干膠貼標(biāo)機(jī)生產(chǎn)包裝間KK91722011不干膠貼標(biāo)機(jī)KK917220233.4.2關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備操作規(guī)程和清潔規(guī)程關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備操作規(guī)程和清潔規(guī)程見表1-3。表1-3關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備操作規(guī)程和清潔規(guī)程主要生產(chǎn)設(shè)備操作規(guī)程編號(hào)操作規(guī)程名稱清潔規(guī)程編號(hào)清潔規(guī)程名稱全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)SOP-03-209CDDA-08型全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-03-232CDDA-08型全自動(dòng)超聲波膠塞清洗機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程立式超聲波洗瓶機(jī)SOP-03-210QCL60立式洗瓶機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-03-235QCL60立式洗瓶機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程隧道式層流滅菌烘箱SOP-03-211GMS-900隧道式層流滅菌烘箱標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-03-223GMS900型隧道式滅菌干燥機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程螺桿分裝機(jī)SOP-03-212KFG-120型螺桿分裝機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-03-235KFG西林瓶螺桿分裝機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程正壓脈動(dòng)臭氧滅菌柜SOP-03-217正壓脈動(dòng)臭氧滅菌箱標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-03-239正壓脈動(dòng)臭氧滅菌箱標(biāo)準(zhǔn)清潔規(guī)程滾壓式軋蓋機(jī)SOP-03-214KGL滾壓式西林瓶軋蓋機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-03-236KGL西林瓶軋蓋機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程不干膠貼標(biāo)機(jī)SOP-03-216KK916不干膠自動(dòng)印字貼標(biāo)機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-03-237不干膠印字貼標(biāo)機(jī)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程3.4.3 生產(chǎn)安全注意事項(xiàng)公司要有完整的安全生產(chǎn)管理體系，完善安全生產(chǎn)責(zé)任制。從員工的安全培訓(xùn)、安全檢查管理制度、事故預(yù)防、危險(xiǎn)物料、安全技術(shù)、事故的處理做好安全防范。在設(shè)備檢修、改造的過程中，私自違章動(dòng)火，或是防范措施沒有落實(shí)到位，容易發(fā)生火災(zāi)。自覺遵守各項(xiàng)安全管理制度與操作規(guī)程作業(yè)工作車間內(nèi)不能嬉笑打鬧，沒有緊急情況不能急速奔跑對(duì)于不熟悉的設(shè)備儀器不能隨意操作，不能亂按任何閥門開關(guān)和電鈕沒有經(jīng)過允許不能進(jìn)入其他工作區(qū)域。4.物料衡算與主要設(shè)備4.1 概述主要工藝路線是以 90.8g7-ACA（7-ACA含量95%） 為原料, 先制成關(guān)鍵中間體 3-脫乙酰基-7-氨基-頭烷酸 5( 3-deacetyl-7-amino-cephalo-sporin acid, DACA) ；然后 將 7-DACA 的 C7-位引入側(cè) 鏈SMIFA 得到 3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸( 3-decarba-moyl cefuroxime,DCCF)即7-ACA 的C7-NH2 位用活性酯法與側(cè)鏈順式 -2-2-呋喃基 -2-甲氧亞氨基 乙酸縮合后,C3位脫乙酰基成 3-去氨甲酰基-頭孢呋辛酸(DCCF)（收率為81.87%，DCCF的含量為98%）；再將 3-位的羥基改造成氨甲酰氧甲基與氯磺酸異氰酸酯反應(yīng)得到頭孢呋辛酸（收率為84.5%，頭孢呋辛酸的含量為98%）, 成鹽后制得頭孢呋辛鈉（收率為91.1%）。以 7-氨基頭孢烷酸為基準(zhǔn)，合成總收率為 63. 0%。粉針劑制備所用冷凍干燥法且含水量為1%3%，則設(shè)含水量為2%;反應(yīng)過程中物料損耗率為2%。物料的平衡計(jì)算側(cè)重質(zhì)量守恒。4.2 物料衡算的原理和基準(zhǔn)物料衡算的理論基礎(chǔ)選自質(zhì)量守恒定理。這種定理是研究某一種體系內(nèi)進(jìn)出物料量以及組成的變化。再進(jìn)行物料衡算之前，首先必須明確衡算的體系。對(duì)于一般的體系，都可表示為：物料的積聚率=物料進(jìn)入率-物料流出率+反應(yīng)生成率-反應(yīng)消耗率當(dāng)系統(tǒng)沒有化學(xué)反應(yīng)時(shí)：物料的積聚率=物料進(jìn)入率-物料流出率在穩(wěn)態(tài)下有：物料進(jìn)入率=物料流出率4.3 初步物料恒算4.3.1物料計(jì)算基準(zhǔn) 支/天4.3.2日制劑量為9000萬支/300天=30萬支/天選用12ml模制西林瓶，1.0g/瓶，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道可知頭孢呋辛鈉粉針劑含量為0.99998，為了計(jì)算方便按百分百計(jì)算。即每天需要300.kg各步消耗：擦洗消毒消耗為1%，原料的準(zhǔn)備即噴霧干燥法制備無菌粉末，消耗為2%，分裝為1%，軋蓋為0.6%，目檢與包裝為1.25%。 4.3.3計(jì)算結(jié)果物料衡算的過程以及結(jié)果（按每天產(chǎn)量為基準(zhǔn)）如下：計(jì)算基準(zhǔn)：kg/天或者支/天在計(jì)算中可知每天需要的頭孢呋辛鈉為300.00kg，需要西林瓶30萬個(gè)；由于每天在目檢跟包裝中損失率為1.25%，所以在外包以后的量需要300/(1-0.0125)=303.797kg,既需要西林瓶為30.378個(gè)。損失的量為3.797kg；在每天的軋蓋的中損失的量為0.6%。所以每天在軋蓋之前需要的量為303.797/(1-0.006)=305.6380kg,既需要西林瓶的個(gè)數(shù)為30.5631萬個(gè)。損失的量為1.83338kg；在分裝中每天損失的量前一步的1%，所以每天在分裝之前的量需要305.6308/(1-0.01)=308.7179kg，既需要的西林瓶為30.87179萬個(gè)。損失的量為3.08711kg；在每天的噴霧干燥中損失的量為2%。所以每天在干燥之前需要準(zhǔn)備的頭孢呋辛鈉的質(zhì)量為308.7179/(1-0.02)=315.0183kg，損失的量為6.3004kg；在每天的擦洗中損耗為1%。所以每天在擦洗之前需要準(zhǔn)備的頭孢呋辛鈉的質(zhì)量為315.0183/(1-0.010)=318.20030kg,損失的量為3.1820kg。所以每天必須準(zhǔn)備的頭孢呋辛鈉的物料質(zhì)量為318.2003kg。 原材料消耗一覽表如表1-4所示。表1-4原材料消耗一覽表原料名稱 單位 規(guī)格 每天消耗量 備注頭孢呋辛鈉 kg 100% 300.0000 最后總消耗為10.1115西林瓶 萬個(gè) 12ml 30.0000 在中間損失一部分膠塞 萬個(gè) 30.0000包裝箱 個(gè) 500