人工合成抗菌藥

.,人工合成抗菌藥,.,人工合成抗菌藥,喹諾酮類抗菌藥磺胺類抗菌藥其他合成類抗菌藥抗菌增效劑硝基呋喃類藥物硝基咪唑類藥物,.,喹諾酮類（quinolones）,含有4-喹諾酮母核的人工合成抗菌藥喹諾酮類藥物分為四代第一、二代（六、七十年代）萘啶酸和吡哌酸僅對(duì)革蘭陰性菌具有中等抗菌活性，僅用于泌尿道和腸道感染第三代（八十年代）諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星（早期氟喹諾酮類）對(duì)革蘭陰性菌的綜合臨床療效已超過青霉素族，達(dá)到第一、二代頭孢菌素的療效,.,喹諾酮類（quinolones）,喹諾酮類藥物分為四代第三代（九十年代）司帕沙星、左氧氟沙星、格帕沙星（新氟喹諾酮類）抗菌譜擴(kuò)大，具有較高安全性和較長(zhǎng)t1/2，綜合臨床療效已達(dá)到或超過第三代頭孢菌素第四代（九十年代后）克林沙星、加替沙星增加了抗厭氧菌活性，對(duì)絕大多數(shù)致病菌的綜合臨床療效已經(jīng)達(dá)到或超過內(nèi)酰胺類抗生素,.,喹諾酮類（quinolones）,.,喹諾酮類（quinolones）,構(gòu)效關(guān)系在4-喹諾酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基團(tuán)，形成各具特點(diǎn)的喹諾酮類增強(qiáng)抗菌活性：C6引入氟擴(kuò)大抗菌譜：N1環(huán)丙基(支、衣，環(huán)丙、司氟、莫西、加替沙星)；C7哌嗪環(huán)(銅綠、金葡，諾氟、環(huán)丙、依諾沙星)提高藥物的脂溶性：C7甲基哌嗪環(huán)(F、穿透，氧氟、左氧氟沙星)；C7甲基哌嗪環(huán)及C8氯或氟(F、t1/2，洛美、氟羅沙星),.,喹諾酮類（quinolones）,構(gòu)效關(guān)系與金屬離子絡(luò)合而降低口服F：C3羧基、C4羰基易與食物中的Fe2+、Ca2+、Mg2+、Al3+等金屬離子絡(luò)合影響藥物胃腸吸收；但又是DNA回旋酶-DNA-喹諾酮三元復(fù)合物的必需基團(tuán)。光敏反應(yīng)：C8氯或氟(司氟、氟羅、洛美沙星)；C8甲氧基(G+、光敏，莫西、加替沙星)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性:與C7取代基團(tuán)有關(guān)；與茶堿或NSAID合用時(shí)易出現(xiàn),.,喹諾酮類（quinolones）,體內(nèi)過程吸收：口服吸收好。食物一般不影響藥物的口服吸收，但可使達(dá)峰時(shí)間延遲。與富含F(xiàn)e2+、Ca2+、Mg2+的食物同服可降低藥物的生物利用度分布：血漿蛋白結(jié)合率均較低。組織和體液中藥物分布廣泛，肺臟、腎臟、前列腺組織、尿液、膽汁、糞便、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中的藥物濃度均高于血藥濃度。但是，腦脊液、骨組織和前列腺液中的藥物濃度低于血藥濃度,.,喹諾酮類（quinolones）,消除：藥物的消除方式互不相同。培氟沙星主要由肝臟代謝并通過膽汁排泄。氧氟沙星和洛美沙星主要(80%以上)以原形經(jīng)腎臟排出。其他多數(shù)藥物肝、腎消除兩種方式均同等重要。,.,喹諾酮類（quinolones）,抗菌作用第3代和第4代喹諾酮類屬于廣譜殺菌藥抗菌譜廣，殺菌濃度相當(dāng)于最低抑菌濃度(MIC)的24倍第一代：抑制部分G-細(xì)菌感染，抗菌譜窄第二代：對(duì)G-桿菌有較強(qiáng)的作用，對(duì)G+菌也有一定的抗菌活性,.,喹諾酮類（quinolones）,抗菌作用第三代：抗菌譜廣,抗菌作用增強(qiáng)對(duì)G-細(xì)菌如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、痢疾志賀菌、傷寒沙門菌、沙雷菌屬、產(chǎn)氣莢膜梭菌、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等具有較強(qiáng)的抗菌作用對(duì)G+細(xì)菌如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿溶血性鏈球菌等均有顯著的抗菌作用,.,喹諾酮類（quinolones）,抗菌作用第四代抗菌作用更強(qiáng)，保留對(duì)多數(shù)G+菌和G-菌的良好抗菌活性，對(duì)G+菌的作用進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)結(jié)核分枝桿菌、軍團(tuán)菌、支原體和衣原體的殺滅作用進(jìn)一步增強(qiáng)特別提高了對(duì)厭氧菌如脆弱類桿菌、梭桿菌屬、消化鏈球菌屬和厭氧芽胞梭菌屬的抗菌活性,.,喹諾酮類（quinolones）,抗菌作用特點(diǎn)對(duì)大多數(shù)需氧革蘭陰性菌具有相似而良好的抗菌活性，某些品種對(duì)銅綠假單胞菌活性增強(qiáng)對(duì)革蘭陽性需氧菌的作用明顯增強(qiáng)對(duì)厭氧菌、分枝桿菌、軍團(tuán)菌及衣原體也有良好作用某些品種對(duì)具有多重耐藥性菌株也有較強(qiáng)抗菌活性,.,喹諾酮類（quinolones）,抗菌機(jī)制G-喹諾酮類藥物作用于DNA回旋酶A亞基，通過抑制其切口和封口功能而阻礙細(xì)菌DNA合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡G+喹諾酮類藥物作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶,通過抑制該酶，阻礙DNA復(fù)制后期姐妹染色體的分離,.,喹諾酮類（quinolones）,.,喹諾酮類（quinolones）,.,喹諾酮類（quinolones）,抗菌機(jī)制誘導(dǎo)DNA的SOS修復(fù)，引起DNA錯(cuò)誤復(fù)制，從而造成基因突變，導(dǎo)致細(xì)菌死亡使細(xì)菌產(chǎn)生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，使糖肽降解而改變了細(xì)胞壁肽聚糖成分，最終導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生溶菌抗菌后效應(yīng),.,喹諾酮類（quinolones）,耐藥性及產(chǎn)生機(jī)制gyrA基因突變，引起細(xì)菌DNA回旋酶A亞基變異，降低了DNA回旋酶對(duì)喹諾酮類的親和力A亞基的83位氨基酸突變?yōu)榱涟彼峄蛏彼岷?，A亞基局部構(gòu)象發(fā)生變化，形成高度耐藥菌株,.,喹諾酮類（quinolones）,耐藥性及產(chǎn)生機(jī)制cfxB和nfxB基因突變，使特異孔道蛋白（喹諾酮類進(jìn)入菌體的通道）的表達(dá)減少，細(xì)菌細(xì)胞膜通透性下降，致使喹諾酮類在菌體內(nèi)蓄積量減少OmpF比例增大時(shí)，膜通透性增高OmpC比例增大時(shí)，膜通道關(guān)閉,.,喹諾酮類（quinolones）,耐藥性及產(chǎn)生機(jī)制norA基因高表達(dá)，其介導(dǎo)的主動(dòng)泵蛋白表達(dá)增多而將藥物泵出菌體，也使喹諾酮類在菌體內(nèi)蓄積減少norA蛋白在胞漿膜上形成特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)通道，具有將喹諾酮類自菌體內(nèi)泵出的功能,.,喹諾酮類（quinolones）,臨床應(yīng)用泌尿生殖道感染環(huán)丙沙星、加替沙星和氧氟沙星與-內(nèi)酰類同為首選藥，用于單純性淋病奈瑟菌性尿道炎或?qū)m頸炎環(huán)丙沙星是銅綠假單胞菌性尿道炎的首選藥氟喹諾酮類對(duì)敏感菌所致的急、慢性前列腺炎及復(fù)雜性前列腺炎均有較好療效,.,喹諾酮類（quinolones）,臨床應(yīng)用呼吸道感染革蘭陰性菌和金黃色葡萄球菌所致的肺炎和支氣管感染、支氣管炎左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星與萬古霉素合用，首選用于治療青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染氟喹諾酮類可替代大環(huán)內(nèi)酯類用于支原體肺炎、衣原體肺炎、嗜肺軍團(tuán)菌引起的軍團(tuán)病,.,喹諾酮類（quinolones）,臨床應(yīng)用腸道感染與傷寒首選用于治療志賀菌引起的急、慢性菌痢和中毒性菌痢可首選用于鼠傷寒沙門菌、豬霍亂沙門菌、腸炎沙門菌引起的胃腸炎(食物中毒)首選氟喹諾酮類或頭孢曲松用于沙門菌引起的傷寒或副傷寒可用于旅行性腹瀉,.,喹諾酮類（quinolones）,臨床應(yīng)用其他骨骼系統(tǒng)感染包括革蘭陰性桿菌骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染皮膚軟組織感染包括革蘭陰性桿菌所致五官科感染和傷口感染其他培氟沙星治療化膿性腦膜炎和由克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬所致的敗血癥,.,喹諾酮類（quinolones）,不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)日服劑量大于800mg時(shí)，發(fā)生率高，常見胃部不適、消化不良、惡心、腹瀉等癥狀。一般不嚴(yán)重，患者可耐受CNS毒性輕癥者表現(xiàn)失眠、頭昏、頭痛，重癥者出現(xiàn)精神異常、抽搐、驚厥等。不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史者，尤其是有癲癇病史的患者,.,喹諾酮類（quinolones）,不良反應(yīng)皮膚反應(yīng)及光敏性皮炎：光敏反應(yīng)呈劑量依賴性，光照部位皮膚出現(xiàn)瘙癢性紅斑，嚴(yán)重者出現(xiàn)皮膚糜爛、脫落，停藥后恢復(fù)對(duì)幼年動(dòng)物可引起軟骨組織損害，兒童使用氟喹諾酮類可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)水腫其他可見肝腎功能損傷、跟腱炎、心臟毒性與眼毒性等，停藥后可恢復(fù),.,喹諾酮類（quinolones）,注意事項(xiàng)不宜常規(guī)用于兒童、孕婦、授乳婦女，不宜用于有精神病或癲癇病史者，禁用于喹諾酮類過敏者避免與抗酸藥、含金屬離子的藥物同服。必須合用時(shí)，應(yīng)間隔24h服用喹諾酮類與茶堿類、非甾體抗炎藥同用時(shí)，可能加重喹諾酮類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，應(yīng)慎用或避免合用,.,喹諾酮類（quinolones）,吡哌酸（pipemidicacid）非氟喹諾酮類藥物血漿蛋白結(jié)合率較高，血中游離藥物濃度較低而不足以有效治療全身感染治療泌尿道感染，對(duì)單純性泌尿道感染的效果顯著，對(duì)復(fù)雜性泌尿道感染療效差，也可用于治療腸道感染,.,喹諾酮類（quinolones）,諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）第一個(gè)氟喹諾酮類藥物主要用于腸道和泌尿生殖道敏感菌的感染，效果良好環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，環(huán)丙氟哌酸）對(duì)革蘭陰性桿菌的體外抗菌活性主要治療敏感菌引起的泌尿道、胃腸道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)、腹腔及皮膚軟組織等感染,.,喹諾酮類（quinolones）,氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥）腦脊液中濃度高，尿中排出量居各種氟喹諾酮類之首主要用于敏感菌所致的泌尿道感染、呼吸道感染、膽道感染、皮膚軟組織感染、耳鼻喉感染及眼睛感染對(duì)結(jié)核桿菌有較好的抗菌活性，對(duì)已耐鏈霉素、異煙肼、PAS結(jié)核桿菌仍有效，也用作治療結(jié)核病的二線藥物,.,喹諾酮類（quinolones）,左氧氟沙星（levofloxacin，可樂必妥）革蘭陽性和革蘭陰性致病菌極強(qiáng)的抗菌活性支原體、衣原體及軍團(tuán)菌也有較強(qiáng)的殺滅作用氟羅沙星（fleroxacin，多氟沙星）主要用于治療敏感菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸道及皮膚軟組織感染,.,喹諾酮類（quinolones）,洛美沙星（lomefloxacin，羅氟沙星）二氟喹諾酮類口服抗菌藥對(duì)繁殖期細(xì)菌和蛋白質(zhì)合成抑制期細(xì)菌均顯示迅速殺菌作用，并具有明顯的PAE主要用于治療敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、消化道、皮膚、軟組織和骨組織感染，并獲良好療效,.,磺胺類(sulfonamides),體內(nèi)過程吸收用于全身性感染的磺胺類，口服后迅速由小腸上段吸收用于腸道感染的藥物很少吸收，主要在小腸下段及結(jié)腸內(nèi)形成較高濃度，必須在腸腔內(nèi)水解使對(duì)位氨基游離后才能發(fā)揮抗菌作用,.,磺胺類(sulfonamides),體內(nèi)過程分布長(zhǎng)效磺胺類血漿蛋白結(jié)合率高磺胺嘧啶的血漿蛋白結(jié)合率低，易于通過血腦屏障，進(jìn)入腦脊液，治療流行性腦脊髓膜炎體內(nèi)過程生物轉(zhuǎn)化肝臟代謝為無抗菌活性的乙?；x產(chǎn)物。與葡糖醛酸結(jié)合，結(jié)合后藥物的溶解度增大，有利于藥物從腎臟排泄,.,磺胺類(sulfonamides),體內(nèi)過程消除腎臟以原形藥、乙?；x產(chǎn)物、葡糖醛酸結(jié)合物三種形式排泄脂溶性高的磺胺類易在腎小管重吸收，藥物的作用時(shí)間長(zhǎng)蛋白結(jié)合率高的磺胺類不易從腎小球?yàn)V過，排泄速度慢，作用時(shí)間長(zhǎng)磺胺類及其乙?；镌趬A性尿中溶解度高，在酸性尿液中易結(jié)晶析出，結(jié)晶物可造成腎損害。乙酰化代謝產(chǎn)物的溶解度低于原形藥物，更易結(jié)晶析出,.,磺胺類(sulfonamides),抗菌作用與機(jī)制細(xì)菌葉酸的合成利用對(duì)氨苯甲酸(PABA)和二氫蝶啶在二氫蝶酸合酶催化下合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸及活化型四氫葉酸，后者是一碳單位轉(zhuǎn)移酶的輔酶，參與嘌呤和嘧啶的合成,.,磺胺類(sulfonamides),.,磺胺類(sulfonamides),抗菌作用與機(jī)制磺胺類藥物與PABA的結(jié)構(gòu)相似，可與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫蝶酸合成酶，因而阻止了細(xì)菌二氫葉酸的合成，進(jìn)而抑制了細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖人類則不能合成而必須從食物中得到葉酸，因此磺胺類藥物不影響人體細(xì)胞的葉酸代謝,.,磺胺類(sulfonamides),耐藥性細(xì)菌二氫葉酸合成酶經(jīng)突變或質(zhì)粒轉(zhuǎn)移導(dǎo)致對(duì)磺胺類親和力降低，因而不能有效地與PABA競(jìng)爭(zhēng)某些抗藥菌株對(duì)磺胺類通透性降低磺胺類對(duì)二氫蝶酸合成酶的抑制作用，被微生物通過選擇或突變而增加的天然底物PABA所抵消,.,磺胺類(sulfonamides),不良反應(yīng)泌尿系統(tǒng)損害結(jié)晶尿、血尿、疼痛和尿閉等。增加飲水量并同服等量碳酸氫鈉以堿化尿液，服藥超過一周的患者，應(yīng)定期檢查尿液過敏反應(yīng)局部用藥或服用長(zhǎng)效制劑易發(fā)生。藥熱和皮疹，偶見多形性紅斑和剝脫性皮炎，可致死亡,.,磺胺類(sulfonamides),不良反應(yīng)血液系統(tǒng)反應(yīng)長(zhǎng)期使用可抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥甚至再障黃疸在新生兒、早產(chǎn)兒，磺胺類與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿白蛋白，造成血中游離膽紅素濃度增加而出現(xiàn)黃疸，并可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致核黃疸,.,磺胺類(sulfonamides),不良反應(yīng)消化系統(tǒng)反應(yīng)口服磺胺類可引起惡心、嘔吐、上腹部不適和食欲不振，餐后服或同服碳酸氫鈉可減輕反應(yīng)。亦可致肝損害，嚴(yán)重者出現(xiàn)急性肝壞死，肝功能受損者應(yīng)避免使用神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)少數(shù)病人出現(xiàn)頭暈、頭痛、乏力、萎靡、失眠等癥狀，用藥期間不應(yīng)從事高空作業(yè)和駕駛,.,常用磺胺類藥物,全身感染用藥磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）易透過血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血漿濃度的80%。是治療流行性腦脊髓膜炎的首選藥物，首選治療諾卡菌屬所致的肺部感染、腦膜炎、腦膿腫但在尿中易析出結(jié)晶，需注意對(duì)腎的損害,.,常用磺胺類藥物,全身感染用藥磺胺甲惡唑（SMZ，新諾明）半衰期與甲氧芐啶(TMP)相近，兩藥合用血濃度的時(shí)程一致，且發(fā)揮協(xié)同作用腦脊液中濃度低于SD，仍可用于預(yù)防流腦，也可用于大腸埃希菌等所致的泌尿道感染,.,常用磺胺類藥物,全身感染用藥磺胺異惡唑(SIZ)抗菌效力較強(qiáng)，在尿中濃度比SMZ高，乙?；实?，在尿中不易析出結(jié)晶適用于泌尿系統(tǒng)感染缺點(diǎn)是排泄快，半衰期短，消化道反應(yīng)發(fā)生率較高,.,常用磺胺類藥物,腸道感染用藥柳氮磺吡啶（SASP）口服吸收少，大部分藥物集中在小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸藥物本身無抗菌活性，在腸道堿性條件下和局部微生物作用下分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽5-氨基水楊酸有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。適于治療潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，且可防止復(fù)發(fā),.,常用磺胺類藥物,外用磺胺藥磺胺米隆（SML，甲磺滅膿）抗菌譜廣，抗菌活性不受膿液和壞死組織中PABA的影響藥物迅速滲入創(chuàng)面和焦痂，適用于燒傷或大面積創(chuàng)傷后的創(chuàng)面感染，并能提高植皮的成功率用藥局部有疼痛及燒灼感，大面積使用其鹽酸鹽可能導(dǎo)致酸中毒，應(yīng)選用其醋酸鹽,.,其他合成抗菌藥物,甲氧芐啶（trimethopri