追本溯源——從藥理和裝置看吸入藥物對(duì)哮喘控制的意義

1、,追本溯源從藥理和裝置看吸入藥物對(duì)哮喘控制的意義,僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士參考,審批編號(hào)：409,276.022 有效期：08/03/2016,1,吸入療法治療哮喘的優(yōu)勢(shì),提綱,2,布地奈德/福莫特羅的獨(dú)特藥理配伍,吸入裝置的獨(dú)特性是使布地奈德/福莫特羅發(fā)揮作用的基礎(chǔ),1,提綱,布地奈德/福莫特羅的獨(dú)特藥理配伍,獨(dú)特的酯化作用,平衡的脂水溶性,目前FDA批準(zhǔn)的唯一妊娠安全分級(jí)B,常見ICS的化學(xué)結(jié)構(gòu),所有糖皮質(zhì)激素均含21個(gè)碳原子的基本甾核1,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 Hochhaus G, et al. Ann

2、Allergy Asthma Immunol 2007; 98(Suppl 2): S7S15,布地奈德 (BUD),16、17位 親脂性乙酰基團(tuán)1,二丙酸倍氯米松 (BDP),丙酸氟替卡松 (FP),糠酸莫米他松 (MF),結(jié)構(gòu)小不同，作用大不同布地奈德獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)奠定了其藥理學(xué)特性,高氣道選擇性1 全身效應(yīng)低1 長(zhǎng)效抗炎1,16/17位 親脂性乙酰基團(tuán),C21位 游離羥基,高受體親和力1 高氣道滯留率1,肝臟首過(guò)效應(yīng)*強(qiáng)1,獨(dú)特的酯化作用，延長(zhǎng)在氣道的滯留時(shí)間1,1.Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 2.楊世

3、杰藥理學(xué),人民衛(wèi)生出版社，2010第二版,*肝臟首過(guò)效應(yīng)：指某些藥物在首次通過(guò)肝臟時(shí)，部分被代謝滅活而使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。2,布地奈德獨(dú)特的酯化作用,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41, 一部分布地奈德與糖皮質(zhì)激素（GCS）受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用, 未與GCS受體作用的布地奈德發(fā)生酯化作用，生成酯化布地奈德, 無(wú)活性的酯化布地奈德在細(xì)胞內(nèi)形成“布地奈德”池, 酯化布地奈德在酯酶的作用下緩慢釋放出布地奈德，再與GCS受體結(jié)合，發(fā)揮抗炎作用,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：布地奈德酯化作用的意義-在氣道的抗炎時(shí)間較氟替卡松顯著顯著延長(zhǎng),用藥

4、12小時(shí)后 TNF- 濃度(pg/mL),350,300,250,200,150,100,50,0,0.9%鹽水,p0.05,布地奈德,氟替卡松,n=20,n=23,n=23,MILLER-LARSSON A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 14551461,切除腎上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）氣管內(nèi)滴注，6小時(shí)后在氣管內(nèi)滴注脂多糖（LPS），再過(guò)6小時(shí)后進(jìn)行氣管和主支氣管灌洗，檢測(cè)灌注液TNF-水平,布地奈德是目前FDA批準(zhǔn)的唯一妊娠安全分級(jí)B*吸入性糖皮質(zhì)激素,*妊娠安全分級(jí)B ：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)陰性，無(wú)人體資料?；騽?dòng)

5、物試驗(yàn)陽(yáng)性，但大量的人體臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)陰性2。,瑞典醫(yī)學(xué)出生登記數(shù)據(jù)庫(kù)1： 瑞典99%孕婦 （1995-1998）,孕早期使用布地奈德,N=2968,普通孕婦人群,胎齡,出生體重,身高,死胎,多胎,兩組無(wú)差異,Norjavaara E, et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 736-742 /scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?fr=201.57,小結(jié),良好的 抗炎作用,安全性 (全身效應(yīng)低),布地奈德全身效應(yīng)低,布地奈德具有獨(dú)特的酯化作用，從而延長(zhǎng)在氣

6、道的滯留時(shí)間，發(fā)揮長(zhǎng)效抗炎作用,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,兼顧療效和安全性的ICS,福莫特羅2受體激動(dòng)劑,Diamant Z, et al. Respir Med. 2007 Mar;101(3):378-88.,選擇性,快速,長(zhǎng)效,2受體激動(dòng)劑的發(fā)展史,常見2受體激動(dòng)劑的藥理學(xué)特性,沙丁胺醇：短側(cè)鏈,福莫特羅：中等長(zhǎng)側(cè)鏈,沙美特羅：長(zhǎng)側(cè)鏈,高度親水性,適中的親水和親脂性,高度親脂性,Ltvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11,適中的親水

7、性和親脂性使福莫特羅能夠快速起效、同時(shí)具有長(zhǎng)效作用,長(zhǎng)效,速效,量效,Ltvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11,布地奈德/福莫特羅快速起效，與沙丁胺醇相似,Balanag VM, et al. Pulm Phamacol Ther 2006; 19: 139-147,速效,隨機(jī)、雙盲、平行組研究，入選104例年齡12歲的急性哮喘需要按需藥物治療的患者，隨機(jī)給予布地奈德/福莫特羅或沙丁胺醇100 g 吸入，隨訪3小時(shí)。于基線、3,15,20,60,90,120和180分鐘測(cè)定FEV1水平,福莫特羅持續(xù)改善肺功能長(zhǎng)達(dá)12小時(shí),

8、長(zhǎng)效,Palmqvist M, et al. Eur Respir J 1997; 10: 2484-2489,25,20,15,10,5,0,-5,-10,0,2,4,6,8,10,12,時(shí)間（小時(shí)）,與基線相比FEV1的變化（%）,福莫特羅 24g,福莫特羅 12g,福莫特羅 6g,安慰劑,一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉研究、入選了28名哮喘患者，單次劑量給予福莫特羅6g, 12g, 24g和安慰劑，主要終點(diǎn)：12小時(shí)FEV1的變化,量效,異丙腎上腺素,福莫特羅,茚達(dá)特羅,沙丁胺醇,沙美特羅,腎上腺素,1.Naunyn-schmied arch pharmacol(2010)382:255-2

9、63 2.楊世杰藥理學(xué),人民衛(wèi)生出版社，2010第二版,福莫特羅具有量效關(guān)系,Emax（效應(yīng)強(qiáng)度） （%最大異丙腎上腺素效應(yīng)）,Log agonist (M),不同2受體激動(dòng)劑的效應(yīng)強(qiáng)度比較1,量效關(guān)系：在一定范圍內(nèi)藥物（或濃度）增加或減少時(shí)，藥物的效應(yīng)隨之增強(qiáng)或減弱，藥物的這種劑量（或濃度）與效應(yīng)之間的關(guān)系稱為量效關(guān)系。2,紅色曲線的福莫特羅隨藥物濃度的增加，效應(yīng)強(qiáng)度明顯增加，而藍(lán)色曲線的沙美特羅量效關(guān)系不明顯,福莫特羅：三“效”一體,長(zhǎng)效,速效,量效,安全性如何,Ltvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11,福莫特羅全身效

10、應(yīng)短暫,吸入福莫特羅以后肺部效應(yīng)和全身效應(yīng)示意圖,1.Palmqvist M, et al. Eur Respir J 1997; 10: 2484-2489 2.Borgstrom L, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 16361640 3.Totterman KJ, et al. Eur Respir J 1998; 12: 573-579. 4.Rosenborg J, et al. Eur J Clin Phamacol 2000; 56: 363-370,a：吸入性福莫特羅作用時(shí)間長(zhǎng)（12小時(shí)） b：典型吸入性短效2激動(dòng)劑一般作

11、用時(shí)間為4-6小時(shí) c和d：兩個(gè)研究已經(jīng)證明，福莫特羅在高劑量時(shí)全身效應(yīng)時(shí)間短，與傳統(tǒng)的吸入性2激動(dòng)劑相似，在治療劑量時(shí)，其全身效應(yīng)一般很小以致無(wú)法測(cè)量,含福莫特羅治療未增加哮喘相關(guān)或心臟相關(guān)的死亡事件,薈萃分析：匯總64項(xiàng)為期3-12個(gè)月涉及福莫特羅的隨機(jī)、對(duì)照、平行組哮喘試驗(yàn)數(shù)據(jù)。,Sears M.R, et al. Eur Respir J 2009; 33: 2132,事件/1000患者/年,哮喘相關(guān)死亡事件 RR*: 1.57; 95%CI: 0.31-15.1,心臟相關(guān)死亡事件 RR*: 0.35; 95%CI: 0.12-1.02,含福莫特羅治療組（伴或不伴ICS，n=49906

12、）,對(duì)照組（不含LABA治療，n=18098）,NS,NS,+,獨(dú)特的酯化作用1,平衡的脂水溶性1,目前FDA批準(zhǔn)的唯一妊娠安全分級(jí)B2,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 Norjavaara E, et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 736-742 Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11 Totterman KJ, et al. Eur Respir J 1998; 12: 573-579.

13、Rosenborg J, et al. Eur J Clin Phamacol 2000; 56: 363-370,速效、長(zhǎng)效3,量效3,全身效應(yīng)短暫4,5,ICS+LABA具有協(xié)同作用,2-受體激動(dòng)劑可以增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用 糖皮質(zhì)激素可以增加2-受體表達(dá) 糖皮質(zhì)激素可以預(yù)防因長(zhǎng)期使用2-受體激動(dòng)劑而產(chǎn)生的受體下調(diào),Barnes PJ, et al. Eur Respir J 2002; 19(1): 182-191,ICS+LABA,ICS,LABA,糖皮質(zhì) 激素受體,抗炎作用,支氣管擴(kuò)張,Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 17

14、00-1710,布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用的協(xié)同作用,體外制作鼻病毒感染的人支氣管上皮細(xì)胞（BEAS-2B）和原始正常的人支氣管上皮細(xì)胞（NHBE），分別使用10-610-10M濃度的布地奈德單藥、福莫特羅單藥及布地奈德/福莫特羅聯(lián)合制劑進(jìn)行處理。評(píng)估指標(biāo)：炎癥因子和重構(gòu)因子的濃度變化。,75,%CXCL8 release,%CXCL10release,0,100,125,F8,F7,B9F7,B8F7,*,*,*,75,50,25,#,#,#,#,B8F8,B9F8,B8,0,100,125,*,*,*,75,50,25,#,#,#,*,#,% VEGF8 release,0,100,125

15、,*,*,*,50,25,#,#,#,*,#,B9,F8,F7,B9F7,B8F7,B8F8,B9F8,B8,B9,F8,F7,B9F7,B8F7,B8F8,B9F8,B8,B9,CXCL8,CXCL10,VEGF,*,P0.05,* * P0.01,* * *P0.001,(vs. 陽(yáng)性對(duì)照), P0.01, P0.001,P0.0001,(vs. 福莫特羅單藥),#P0.05,# P0.01,#P0.001,#P0.0001,(vs. 布地奈德單藥),該體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用對(duì)CCL5、CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有協(xié)同作用，比布地奈德或福莫特羅單藥更強(qiáng)

16、地抑制這些炎癥因子的釋放,體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用較單藥治療，更強(qiáng)抑制炎性因子和氣道重構(gòu)因子,Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710,B8：布地奈德10-8M F7：福莫特羅10-7M,布地奈德單藥,福莫特羅單藥,布地奈德/福莫特羅聯(lián)合,體外實(shí)驗(yàn)：布地奈德、福莫特羅具有協(xié)同作用,布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用可抑制所有觀察的炎性因子和氣道重構(gòu)因子，兩藥聯(lián)合作用呈協(xié)同和劑量相關(guān)性。 這些數(shù)據(jù)支持聯(lián)合使用布地奈德和福莫特羅治療哮喘，以及其在急性發(fā)作期間的強(qiáng)化作用。,Skevaki CL, et al. Clin

17、 Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710,布地奈德+福莫特羅=獨(dú)特藥物成分,抗炎作用 較氟替卡松更持久 全身效應(yīng)低1,速效、長(zhǎng)效、量效2 安全性數(shù)據(jù)良好3,獨(dú)特藥物成分1,1.Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11 Sears M.R, et al. Eur Respir J 2009; 33: 2132,信必可卓越的治療價(jià)值 源于獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)1,總結(jié),Brattsand R, e

18、t al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 Barnes PJ, et al. Eur Respir J 2002; 19(1): 182-191 Skevaki CL, et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1700-1710 MILLER-LARSSON A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 14551461 Norjavaara E, et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 736-742 Lotvall J. Resp

19、iratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11 Pohunek P, et al. Pediatr Allergy Immunol 2004: 15: 3239 Totterman KJ, et al. Eur Respir J 1998; 12: 573-579 Rosenborg J, et al. Eur J Clin Phamacol 2000; 56: 363-370,1,吸入療法治療哮喘的優(yōu)勢(shì),提綱,2,布地奈德/福莫特羅的獨(dú)特藥理配伍,吸入裝置的獨(dú)特性是使布地奈德/福莫特羅發(fā)揮作用的基礎(chǔ),吸入裝置：,吸入裝置的種類 壓力定量吸入器 (pMDI

20、) 壓力定量吸入器 (pMDI) + 儲(chǔ)霧罐(Spacer) 干粉吸入器(DPI)- 都保(Turbuhaler) 準(zhǔn)納器(Accuhaler) 霧化器(Nebulizer),不同吸入裝置將藥物送入下呼吸道的效率不同 定量氣霧劑多用于SABA給藥 干粉裝置適合長(zhǎng)期給藥,GINA 2006 revised p28,肺部沉積率越高，裝置越有效,在所有因素相同的情況下， 一種裝置能使更多的藥物劑量到達(dá)肺部， 說(shuō)明這種裝置越有效1,Borgstrm L, et al. Int J Clin Pract 2005;59(12): 1488-1495,布地奈德都保肺部沉積率是氟替卡松準(zhǔn)納器的3.4倍,Th

21、orsson L, et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 52(5): 529-538,在瑞典進(jìn)行的交叉研究：13名健康志愿者和8名哮喘患者 準(zhǔn)納器為氟替卡松準(zhǔn)納器，都保為布地奈德都保，7天 評(píng)估指標(biāo)：血漿濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）、穩(wěn)態(tài)分布容積、清除率、平均滯留時(shí)間、平均吸收時(shí)間、系統(tǒng)生物利用率。肺部利用率、肺部沉積率等,各年齡人群中，布地奈德都保的肺部沉積率均高于氟替卡松準(zhǔn)納器,Borgstrm L, et al. Int J Clin Pract 2005;59(12): 1488-1495,無(wú)論健康人，還是哮喘患者； 無(wú)論成人，還是兒童； 無(wú)論放射性標(biāo)記

22、成像技術(shù)，還是藥代動(dòng)力學(xué)方法； 都保裝置一致性顯示肺部沉積率高。-原因何在？,吸入藥物的有效藥物微粒直徑2-5m，可實(shí)現(xiàn)有效肺部沉積,微粒直徑,無(wú)臨床療效，吞咽進(jìn)胃腸道后被機(jī)體吸收, 5 m,可實(shí)現(xiàn)有效肺部沉積，發(fā)揮理想臨床療效,臨床效果不明確， 可被機(jī)體直接吸收， 或隨潮氣呼吸被呼出,2-5 m,1-2 m,臨床影響,沉積部位,口咽和咽喉,氣管，支氣管和細(xì)支氣管,毛細(xì)支氣管,1m,直達(dá)氣泡,Wolff and Niven. J Aerosol Med. 1994;7:89-106 Meng X,et al. Environ Health Perspect.2013 Oct;121(10):1

23、174-8,都保裝置如何確保有效藥物微粒更多？,信必可都保兩大獨(dú)特工藝使作用部位藥物微粒更多(與氟替卡松準(zhǔn)納器相比),1.Data on file. 2.Borgstrm L, et al. Int J Clin Pract 2005; 59(12):1488-1495.,1.1 獨(dú)特的設(shè)計(jì)確保療效,Data on file.,雙螺旋通道 形成湍流，促進(jìn)聚合物狀態(tài)的藥粉 解聚成可吸入的顆粒,吸入通道 運(yùn)送聚合物狀態(tài)的藥物到吸嘴,藥池 包含60吸藥物,藥量刷 去除多余藥物，確保每一次吸入的藥物劑量都是準(zhǔn)確的和足量的,旋轉(zhuǎn)藥物盤 控制多少藥物會(huì)被運(yùn)送到吸入通道,干燥劑、旋轉(zhuǎn)式密封蓋 防潮，是藥物有

24、效期更長(zhǎng),旋轉(zhuǎn)底座 向某一方向轉(zhuǎn)到不能再轉(zhuǎn)時(shí)原路返回，就安裝好了一個(gè)劑量的藥,數(shù)字化藥物劑量顯示窗使患者對(duì)裝置剩余藥物量一目了然 1 每20個(gè)劑量單位有一個(gè)數(shù)字標(biāo)識(shí) 2 每10個(gè)計(jì)量單位間隔會(huì)有一條指示線 3 最后10個(gè)計(jì)量單位其背景為紅色,扁寬型吸嘴 更切合嘴部，患者使用更舒適,圓柱體設(shè)計(jì) 方便患者隨身攜帶,紅色底座 每次旋轉(zhuǎn)紅色底座完成裝藥后會(huì)聽見一聲咔噠聲，方便患者知曉裝藥完成,1.2 人性化設(shè)計(jì)方便患者使用,Data on file.,1,獨(dú)特的共同微球化混合方式，使都保中更多活性藥物微粒能穩(wěn)定存在,Data on file. Borgstrm L, Asking L, Thorsso

25、n L.et al. dealhalers or realhalers? A comparison of Diskus and Turbuhaler. Int J Clin Pract 2005; 59(12):1488-1495.,都保裝置有效微粒劑量比例高,* 微顆粒：直徑5m,Borgstrm L, et al. Int J Clin Pract 2005;59(12): 1488-1495,保存3個(gè)月后微顆粒*劑量占標(biāo)示劑量百分比（%）, 與基線相比P0.05 NS ：與基線相比無(wú)差異,NS,NS,NS,*微顆粒：直徑5m 信必可都保測(cè)定為布地奈德有效微粒，沙美特羅氟替卡松準(zhǔn)納器測(cè)定為

26、氟替卡松有效微粒,Borgstrm L, Asking L, Lipniunas P.et al. An In Vivo and In Vitro Comparison of Two Powder Inhalers following Storage at Hot/Humid Conditions . JOURNAL OF AEROSOL MEDICINE.2005 ;18(3):304-10.,選取信必可都保80/4.5g/吸，120吸裝置和氟替卡松沙美特羅準(zhǔn)納器50/100g/吸, 60吸裝置，兩種裝置的保質(zhì)期至少為10個(gè)月。分別置于溫度25/相對(duì)濕度30% 和 穩(wěn)定40/相對(duì)濕度75%兩種環(huán)境，各放置3個(gè)月。評(píng)估不同放置環(huán)境下兩種裝置的微顆粒物(5m)劑量占標(biāo)示劑量的百分比。,不同溫度濕度環(huán)境下，信必可都保較 氟替卡松/沙美特羅準(zhǔn)納器的有效微粒更穩(wěn)定,獨(dú)特的雙螺旋通道，將藥物充分解聚為可吸入的微粒,高速攝像視頻,雙螺旋通道 湍流解聚,Data on file,無(wú)雙螺旋通道的