ALK 肺癌的靶向治療藥, 一代, 二代, 還是三代

1、.ALK 肺癌的靶向治療藥, 一代, 二代, 還是三代?Nov30先說一下ALK肺癌. ALK (anaplastic lymphoma kinase 間變型淋巴瘤激酶) 基因變異可能引發(fā)多種癌癥, 當然, 顧名思義最先在ALCL (anaplastic large cell lymphoma 間變型大細胞淋巴瘤) 上發(fā)現(xiàn). 約有六成ALCL病例都有NPM-ALK 基因融合 (第五染色體的NPM基因片段跳槽到第二染色體的ALK基因中間生成致癌融合激酶). 非小細胞肺癌大約有5%是源于EML4-ALK 基因融合 (同在第二染色體的EML4基因片段倒置后插入ALK基因?qū)е轮掳┤诤霞っ傅纳?. 當

2、然，也有其它染色體其它基因片段插入ALK 基因的致癌融合如KFG(Ch3), KIF5B(Ch10),KLC1(Ch14)，但沒有NPM-ALK至于為何NPM-ALK不致肺癌，不得而知EML4-ALK 基因融合也可致其它癌癥，如腸癌，乳癌和腎癌還有，ALK 基因點突變（大多是家族遺傳型）可致兒科神經(jīng)母細胞瘤在肺癌中，ALK點突變可產(chǎn)生靶向藥抗性，但還沒有見原始致肺癌ALK點突變報道這個致癌融合EML4-ALK激酶跟野生型ALK激酶區(qū)別在哪？簡單說，野生型ALK激酶本無活性必須接受到信號譬如神經(jīng)生長因子以后，才會自體磷酸化后激活下游促長信號，融合EML4-ALK激酶生來就有活性下游生長信號一直綠

3、燈放行，日久天長癌癥得生那怎么辦？水來土淹，我們可愛的醫(yī)生藥師化學(xué)家發(fā)明發(fā)現(xiàn)了不少的ALK-TKi,ALK激酶抑制劑有那么幾個抑制力強毒性相對小的進入了臨床試驗甚至已獲批上市下面重點介紹這些撲火救急的化合物先嚴正申明，純屬我見毫無官方根據(jù)，千萬不當醫(yī)囑性命攸關(guān)啊！先從這個說起-TAE684,最早發(fā)現(xiàn)的高效ALK激酶抑制劑.TAE684 MW614.2諾華研究所2007年,于日本自治醫(yī)科大學(xué)ALK肺癌發(fā)現(xiàn)報道幾個月后,就發(fā)表了這個試驗藥的文章.文章顯示了它IC50為13.3nM,盡管實驗是用ALCL細胞和老鼠模型,諾華的目標非常明確,百億千億的肺癌用藥市場,老諾公司當然不會讓給任何一方.這么重要

4、的分子還沒臨床就公開發(fā)表,肯定是它有問題.有效的分子啥問題-那我只能猜它就有毒.看看分子式,我就有點發(fā)毛.左邊這個砜基(O=S=O)叫人擔心啊.這可是有機磷農(nóng)藥的標準附件啊,也難怪,諾華前身不就汽巴嘉機CIBA-GEIGY農(nóng)藥巨頭嗎? 另外,這右邊的一環(huán)又一環(huán),有必要嗎?分子量有點大啊!與此同時,輝瑞公司的頂尖化學(xué)家刻苦鉆研,把手頭的所有的受體Tyr激酶對象都拿來在試管上來幾遍,然后又老鼠上翻幾翻,旨在拿下ALK肺癌這塊美肥市場.工夫不負天賦人,崔博士手中的PF-02341066原本設(shè)計是對付肝/腎癌的c-MET基因抑制劑,立馬出頭成了抗ALK肺癌明星. 雖然沒有TAE684那么強大,鑒于它是

5、雙標靶藥,毒性可忍受,08年中臨床一期迅速展開,不久便有了奇跡般的病人肺癌全部消失的好運結(jié)果(好象是二號病人Kevin Brumett)和廣又泛的激動人心的大批媒體報道.讓末期肺癌病人的全身腫瘤消失,這可是全世界幾千萬肺癌病人第一次真正的聽到了福音.三年后,FDA正式批準克藥(crizotinib/ Xalkori)上市,創(chuàng)造了制藥史上的速度奇跡.崔景榮博士現(xiàn)在回來看諾華,第一輪的競爭輸給輝瑞了.急哪,可想而知R&D頭兒們的壓力.前面這么好的高效抑制劑那肯輕易放棄.毒性大我們整一整,弄個相對小的,分子量大我們盡量減一減,搞個小點.2011年他們的”二代”ALKi 粉墨登場,開始一期藥試.我早就

6、聽說,它藥力強大(IC50=15 nM),是與克藥不同”代”的東西.可以想象,基本不會是crizotinib(IC50=300 nM)同路貨.但我一直在找它的信息,看它與第”零”代的TAE684有何相關(guān),直到2012年Alice Shaw不小心把分子量公布,我才明白LDK378是TAE684的同胞弟弟.我最大意見是,這個O=S=O原封不動啊,可見諾華有多么急功近利! 印象中Evan Spirito是一號試手-可敬勇士啊,Evan,安息吧,年輕的靈魂.不久以后,小公司ARIAD推出了AP26113,一樣強大(IC50=11 nM)的”二代”ALKi藥.跟TAE684,LDK378,還有其他公司的

7、ALKi,GSK1838705A,CEP28122,都屬于二氨基吡碇類,外表類似.但AP26113有沒有改進?我說肯定是有的. O=S=O換成了P=O,這個值得贊揚,因為P=O是很”有機”的東西,SO2除了個別細菌喜歡,基本上是個無機有毒的玩藝,誰喜歡肚內(nèi)出產(chǎn)硫酸亞硫酸物?這里我想帶提一下不相干的EGFR-TKi, 凱美納/icotinib.你別看它和特羅凱同樣IC50,它半衰期才不到6小時,也就是說得分開吃六倍的量才有人家一倍的療效,這就是為什么它試管內(nèi)有特藥的力人體內(nèi)只有遜于易藥的能,毒性相仿所以從科學(xué)角度它不代表任何進步.知識產(chǎn)權(quán)上也比較勉強甚至于曖昧.要是人類世界把錢廢除了,我想次貨凱

8、美納就不會存在,直接生產(chǎn)特羅凱不就得了.廢話,把錢廢除了你我還有可能得癌嗎?最后一個有名有姓的抗ALK肺癌藥是Alectinib,CH5424802. 這是日本人發(fā)明發(fā)現(xiàn)的一個完全新型的ALKi,結(jié)構(gòu)骨架屬BENZO(b)CARBAZOLE(AP和LDK,都是二氨基吡啶類 DIAMINO PYRIMIDINE,克藥是單氨基嘧啶 amino-pyridine骨架).初看這個分子式,嚇人!那個”N-”可是氰基啊.不過,看清楚了,才明白,這個是直接掛在苯環(huán)上,是個很有機的氰基也就是說它得到釋放變成無機劇毒氰離子的可能接近或等于零,所以不必擔心.微量的氰食物中也是含有的.從我到目前聽到的參試病人反饋信

9、息中,這個是毒性最低的.日本情況不了解,美國一兩年來,還沒有聽到有誰用出抗性的.也很怪,初看嚇一跳,越細看越見好它的分子中除了有機體必需的C/N/O碳氮氧之外沒有任何其他可致毒的無機元素,譬如,氯,氟,硫等.好干凈的分子,到底是小日本的產(chǎn)品. 這個分子看似很疏水,但代謝(還是排泄?)很快,半衰期較短.提起毒副作用,我得好好回顧一遍.這克藥crizotinib我用了22個月,有點親身體會啊.一開始上吐下瀉幻影飄飄,聞這嗅那的口味怪怪,后來這些問題沒了或我變習(xí)慣了.但我后期有兩大問題,一是腎功能比較嚴重損傷,二是雄性物質(zhì)Testosterone基本消失,最低達到98,接近女性體內(nèi)雄激素的的高限.正

10、常成年男性底限是240.好在我實質(zhì)光棍一條,雖有骨轉(zhuǎn),也幸運沒有太多骨損失.適合我的,從來就是給小孩們既當?shù)之斈? 談起crizotinib,少不了要加另外兩條.一是1-2.5%病人的致命間質(zhì)性肺炎.克藥的第一號試藥病人有可能是這個死的,但他上克時,病得太重,不好做結(jié)論.從后來報道看,致命ILD一直不斷地在全球都有出現(xiàn)-我們存活謝完輝瑞和崔博士后,當多感謝造物主.另一條是克藥的心臟副作用.有網(wǎng)上的病有告我,他心率從70 降到40 多.最近還有聽說有中國病友瘁死于肺炎以外的因素,我懷疑可能是克藥引發(fā)的心臟因素.感覺我好幸運啊. 最近的NY肺癌大會上,已有專家明確指出,crizotinib的官方

11、建議劑量,250mg BID,對亞洲病人普遍太高,副作用太大,ILD等重大危險比較高.理論上講,苯環(huán)上這一氟二氯確實叫人擔心,連同苯環(huán),它們的代謝物,傷肝傷腎傷內(nèi)臟可能性挺大啊.說起LDK,我不得不說,從TAE684淘汰(=公開發(fā)表)到諾華推出LDK藥試,三年多時間他們R&D干了啥?我敢肯定,他們團代沒有中科大輸送的才女才子,有的話也沒有重用.上面提到的Evan Spirito,大約2011年七月開始試LDK378,一開始情況良好,數(shù)個月后(2011年11月初)突然去世.從來沒有任何人提過他的死因,但去世前一個多月他抱怨有肺部感染.參試LDK人數(shù)不少了,INSPIRE.COM 上反映有好有壞.

12、最多的抱怨是肝毒性.750毫克的劑量,半數(shù)病人接受不了,需要減減量.問題是,它最佳藥效劑量是750. LDK的另一先鋒病人達芙女士(可能是二號),一米八幾的高大身材,也叫苦不迭,數(shù)次減量休藥,最終于己15個月后,退出藥試返回化療.有關(guān)LDK是讀來聽來的,AP26113我有自身體驗(16個月了).副作用有嗎? 有. 就一樣,不小心會拉稀.小心以后,吃藥時間和體內(nèi)水分關(guān)系搞好了,很少很少機會拉稀. 其他副作用我沒體會過. AP的第一病人也是瘁死,也是高度病重的垂危病人. 科州醫(yī)生說法是它也會引發(fā)ILD,所以二期藥試開初第一周劑量從180 降到90 了. 上面提到不少LDK試者要減量. AP相反,包

13、括我在內(nèi),已有幾位試者要求增量. 這就是副作用的區(qū)別.最后,也是最重要,談?wù)務(wù)饔?藥效. 前面提到克藥雖然抑制ALK能力一般,但它可是雙靶(ALK/MET)齊打. 一小部分病人用藥不久就達到CR效果.在我身上,我的腫瘤從來沒縮小,胸水也沒消減,差不多有一年光景的SD(病情穩(wěn)定)以后就開試看見病灶再度出現(xiàn)和長大.因為我在開始用克藥之前被要求做全腦放射,所以比平均十來個月的受益時間要長.藥試初期還期盼它能入腦,后來慢慢明朗了,克藥基本沒有控制腦轉(zhuǎn)的能耐. 我停藥時,最大腦瘤從放療前的9mm已長到20mm. 前面的奇跡人物,Kevin Brumett,經(jīng)歷奇跡后不到一年,于09年5月因腦轉(zhuǎn)失控去世

14、. 總之,克藥對腦以外ALK肺癌的控制能力還是令人滿意的.對一小部分病人能迅速達到CR療效,這個是不是與他們腫瘤的輔助/共同驅(qū)動基因(cMET)存在有關(guān),不得而知,但我有這懷疑.因為控腦轉(zhuǎn)能力微弱,克藥和WBR全腦放射合用是很好的搭配.最新數(shù)據(jù)顯示,CSF(腦脊液)中的克藥濃度才是血液中的千分之三可憐的低啊.LDK378 控制腦外和腦內(nèi)ALK肺癌的能力都不錯. 最初的報道總有效率達81%. 我認為這個數(shù)有水份.它MTD是750mg,劑量降至400mg以下有效率明顯降低.由于毒性,它的總有效率,和平均有效期都有受影響. 今年初的報告中,總有效率降到了70%,平均有效期7.4個月.最新報告說有效率

15、是57%.美國做研究有好多二流三流多流的,吹牛大家都是一流的.我好象沒有看到過用LDK378達到CR的消息,有的話也是稀罕例子.聲明一下,我是已知用AP26113達到CR至少三個病例的其中之一. 值得一提的是,AP26113 (LDK378理論上也是) 除了制約ALK以外還是一個胰島素受體強效抑制劑.當然ALK本身也是屬于類胰島素生長因子受體.不知其他病人如何,在我身上,胰島素受體被抑制的表現(xiàn)特別明顯.我的血中胰島素最高值,達到219(正常值范圍是2-23),但我的血糖是正常的.這個是有目的的抑制(正作用),還是附帶的結(jié)果(副作用)?我和醫(yī)生提過.答曰,不是副作用.我臆想是,IGFR是我的AL

16、K主導(dǎo)驅(qū)動肺腺癌的輔助促癌幫兇.我的腫瘤可能沒有c-MET參與促長,所以吃克藥沒有CR/PR只有SD,但吃AP把主兇幫兇都打到了,CR自然就來了. 高胰島素本來是一個非常危險的壞指標,在常人身上早已讓人昏迷休克甚至滅亡,但我體內(nèi)的胰島素受體大多都給封口了,所以我?guī)缀?沒癌就可省去這兩字了)就是個正常人. 胰島素會催動有幾個下游生化分子活性,譬如,淀粉酶,脂肪酶.我的消化能力好象是增強了,好事壞事? 但我至少沒發(fā)胖啊. AP26113的控腦轉(zhuǎn)能力被我的醫(yī)生數(shù)次表揚,是否相對他們手中的LDK378藥試而言,我沒有細問. 贊揚LDK378腦轉(zhuǎn)控制能力的評論稀有看到盡管它的試驗開始得早,但抱怨LDK3

17、78服用半年左右腦轉(zhuǎn)失控需要放療的貼子在INSPIRE.COM 上已有好幾條.官方數(shù)據(jù),目前為止,AP26113有效率是75%,平均有效期還有待統(tǒng)計. 我的腦轉(zhuǎn)可能從第15個月開始有抗性產(chǎn)生,兩周后再掃描時會重新評估.最新的來自歐文加大吳世康的報道,特別強調(diào)了CH5424802 (Alectinib) 的出色控腦轉(zhuǎn)能力. 21個克藥后腦轉(zhuǎn)進展的病人,有17個得到了有效控制. 還有一點值得一提,以上其他三個藥都有報道過有可能引發(fā)間質(zhì)性肺炎ILD,CH5424802 試藥兩年來,日本和美國兩地,都沒有出過ILD. 有趣的是,日本推薦用量是300mg BID, 美國是600mg BID 這個可能因為美國參試大多數(shù)是用過克藥后耐藥的病人. 日本的二期有效率是93%,但參試的病人都是沒有用過克藥的. 目前為止,得不到日本病人反饋,還沒有聽說有抗性失效的個例. 美國這邊,看到兩個, 一個是用藥4個月,發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)進展,暫時加用RFA對付, 另一位是原肺病灶有活動