抗腫瘤藥物常見不良反應的防治ppt課件

1、抗腫瘤藥物常見不良反應的防治,藥物不良反應定義,WHO國際藥物監(jiān)測中心ADR是指： 在疾病的預防、診斷、治療或人體的功能恢復期、人接受正常劑量藥物時出現(xiàn)的有害且非期望的反應。 我國SFDA ADR是指： 合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應，包括副作用、不良反應、后遺效應、變態(tài)反應、繼發(fā)反應、特異性遺傳體質(zhì)等,ADR通常按其與藥理作用有無關(guān)聯(lián)分兩類： A型：劑量相關(guān)，為藥理作用增強所致可預測，發(fā)生率高而死亡率低。 B型：與劑量不相關(guān)，與正常藥理作用無關(guān)的異常反應，難預測、發(fā)生率低而死亡率高,ADR分類,抗腫瘤藥物發(fā)生不良反應的原因1,藥物是把雙刃劍，任何藥物具有治療（

2、預防）作用的同時均有可能發(fā)生不良反應或事件 1、絕大多數(shù)抗腫瘤藥因缺乏選擇性，在殺傷和損害腫瘤細胞的同時，對正常組織細胞（骨髓、胃腸道上皮、毛囊、生殖細胞）亦產(chǎn)生毒性作用，可出現(xiàn)全身性毒性及免疫抑制作用，在化療期間出現(xiàn)或多或少的毒副反應，給患者帶來諸多不適和痛苦，嚴重毒性反應不可逆，可導致死亡,2、抗腫瘤藥物的種類很多，由于每一種藥物的藥理作用不同，它們的不良反應也是多種多樣的，對體內(nèi)不同的系統(tǒng)和器官造成不同的影響，因而也有著不同的臨床表現(xiàn),抗腫瘤藥物發(fā)生不良反應的原因2,抗腫瘤藥物ADR防治關(guān)鍵注重全程管理,了解和掌握抗腫瘤藥物常見的尤其是嚴重的不良反應； 有針對性地為腫瘤患者選擇適宜的化療

3、方案； 尤其是在聯(lián)合化療時選用毒性不重復和互不交叉耐藥的藥物聯(lián)合應用； 既可以增加療效，也可以減少藥物的不良反應； 重視新的、嚴重的ADR監(jiān)測、分享提高控、防能力,如：近年來分子靶向治療中的不良反應，靶向藥物“新的ADR不時有報道，針對不良反應的教育和認識是必需的（不僅包括患者，也包括醫(yī)生），針對不良反應，適當?shù)摹爸委煷胧笨色@得最大臨床益處，不會導致治療中斷或推遲。 全程管理： 治療前應評估危險因素、合并疾病，耐心進行患者教育，積極治療合并癥； 治療中應監(jiān)測胃腸道反應、皮膚反應、心血管不良事件、肝腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、血液系統(tǒng)毒性、營養(yǎng)狀態(tài)，合理劑量調(diào)整，關(guān)注合并用藥，注意甲狀腺功能； 治療

4、后應隨訪血液系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)的長期毒性,一、骨髓抑制： 絕大多數(shù)抗腫瘤藥物對造血系統(tǒng)都有不同程度的毒性作用。 骨髓中各種血細胞對化療藥的敏感性決定于它們半衰期的長短： 白細胞的半衰期僅6h； 血小板的半衰期為57d，較易引起減少； 紅細胞的半衰期長達120d,抗腫瘤藥物常見不良反應及防治,一般損傷DNA的藥物對骨髓的抑制作用較強，抑制RNA合成的藥物次之，影響蛋白質(zhì)合成的藥物對骨髓的抑制作用較小。骨髓抑制毒性代表藥物，較明顯的藥物有蒽環(huán)類藥物、氮芥、甲氨蝶呤、絲裂霉素、替尼泊苷、長春地辛、拓撲替康、多西他賽、紫杉醇、健擇、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、諾維本、開普拓等。靶向治療藥物也可引起粒

5、細胞、血小板減少，如舒尼替尼（12%，8%），索拉非尼（5%，1,骨髓抑制防治： 目前對抗腫瘤藥引起的骨髓抑制尚無很有效的防治方法。 臨床觀察很重要，化療前后查白細胞總數(shù)和粒細胞計數(shù)，每周至少檢查1次白細胞和血小板，當白細胞低于 3109/L、血小板低于50109/L時應暫停治療，并適當隔離、避免感染及注意出血情況，若有出血傾向，應及時輸新鮮血。 1、對粒細胞減少發(fā)熱性粒細胞缺乏患者，應立即收治病人作感染檢查及藥敏試驗，立即廣譜三代頭孢經(jīng)驗用藥,藥物治療方面，近年來使用集落刺激因子，可提高外周血中粒細胞數(shù)，使化療間歇期縮短至2周左右。目前使用的各種集落刺激因子有生白能、非格司亭、促紅細胞生成素

6、等，使用方法視具體情況而定，一般不與化療藥同用。如非格司享（GCSF）的用法： 當白細胞低于 3.0109/L時，50g/d，連用35d； 白細胞在1.0109 1.99109/L時，100g/d，連用57d； 白細胞1.0109/L 時，250g/d，連用57。 應用3d后，白細胞明顯上升，且在短時間內(nèi)使白細胞恢復正常，可防止感染，保證下一周期化療如期進行。 對使用發(fā)熱性粒細胞缺乏發(fā)生率20%的化療方案時，宜預防使用G-CSF，如TAC（多西他賽、多柔比星、環(huán)磷酰胺,2、血小板減少 化療藥物引起的血小板減少多為抑制性。 密切注意出血傾向，防止出血發(fā)生 避免使用抗凝血藥 應用具升高血小板藥物，

7、如血小板生成素（TPO）、白介素等。 血小板減少和骨髓巨核細胞缺乏時，白介素無效，可用TPO、白介素-3和干細胞因子（SCF,二、消化道不良反應1、臨床主要表現(xiàn)： 惡心、嘔吐、厭食、急性胃炎、腹瀉、便秘等，嚴重時出現(xiàn)胃腸道出血、腸梗阻、腸壞死，還有不同程度的肝損傷。致吐作用機制較為復雜，致吐作用也有分級： 明顯致吐的藥物（致吐率90100）：順鉑、氮芥等。 較強致吐（致吐率6090）：環(huán)磷酰胺、阿霉素、卡鉑、亞硝脲類等。 中度致吐（致吐率3060）：異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、表阿霉素、絲裂霉素、長春地辛等。 弱致吐（致吐率630）：博萊霉素、長春新堿等,2、惡心、嘔吐的防治： 接受高度致

8、吐化療藥物者，應聯(lián)合應用地塞米松20mg和 5HT3受體拮抗劑昂丹司瓊32mg或格拉司瓊10g/kg靜脈注射； 接受中度致吐化療藥者，可采用昂丹司瓊824mg 或格拉斯瓊10g/kg加地塞米松20mg靜脈注射，療效好，但價格貴，多數(shù)患者可用的較經(jīng)濟的方案是甲氧氯普胺（滅吐靈）3mg/kg靜脈注射，每日4次，2d后，改用滅吐靈40mg口服，每日4次，并加用地塞米松20mg靜脈注射。 接受輕度致吐藥者，可口服氯丙嗪 1020mg或甲哌氯丙嗪1020mg,三、過敏反應 1、臨床主要表現(xiàn)： 皮疹、血管性水腫、呼吸困難、低血壓、過敏性休克等。引起變態(tài)反應的常見藥物有：門冬酰胺酶、平陽霉素、博萊霉素、紫杉

9、醇、蒽環(huán)類藥物、鬼臼毒類藥物等,2、過敏反應分級,3、過敏反應的防治：使用中應有護士監(jiān)護，白天給藥為宜預防性使用抗過敏藥物 如應用紫杉醇，給藥前： 12和6小時分別給予地塞米松20mg口服 給藥前30分鐘 苯海拉明50mg肌注 給藥前30分鐘 西咪替丁300mg靜脈推注治療： 1、2級：抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素處理 2、3級：腎上腺素、甲潑尼龍、抗組胺藥搶救處理,四、神經(jīng)系統(tǒng)反應1、臨床主要表現(xiàn)： 外周神經(jīng)包括肢體麻木和感覺異常、可逆性末梢神經(jīng)炎、深腱反應消失、下肢無力。中樞神經(jīng)包括短暫語言障礙、意識混亂、昏睡、罕見驚厥和意識喪失。植物神經(jīng)包括小腸麻痹引起的便秘、腹脹。聽神經(jīng)包括耳鳴、耳聾、頭暈，

10、嚴重者有高頻聽力喪失。引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性的常見藥物有：紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、丙卡巴肼、長春新堿、鉑類等，且神經(jīng)毒性多與藥物劑量相關(guān),2、神經(jīng)毒性的防治： 臨床上對抗腫瘤藥的毒副反應常采用積極的預防措施及發(fā)生后的對癥處理，減少劑量直至停藥仍作為處理的一般原則。近年來發(fā)現(xiàn)許多藥物可預防抗腫瘤藥物引起的神經(jīng)毒性。常用的藥物有維生素B1、維生素B12、亞甲蘭或蘭斯納（Nesna），可預防異環(huán)磷酰胺的神經(jīng)毒性；神經(jīng)毒性調(diào)節(jié)劑安福汀及生物調(diào)節(jié)劑干擾素-、干擾素-、非格司亭等，具有降低、延遲和預防順鉑引起的神經(jīng)毒性；神經(jīng)生長因子可減少或逆轉(zhuǎn)紫杉醇的神經(jīng)毒性。對周圍神經(jīng)病變者，給予維生素B1和維生素B12等營養(yǎng)神

11、經(jīng)的藥物，對癥處理，積極治療，都能收到一定療效。如氨茶堿治療氯甲喋呤引起的神經(jīng)毒性，靜脈滴注，劑量2.5mg/kg,五、心血管系統(tǒng)不良反應1、臨床主要表現(xiàn)： 心電圖改變、心律失常、非特異性STT異常，少數(shù)患者可出現(xiàn)延遲性進行性心肌病變。蒽環(huán)類藥物心臟毒性反應較為突出,蒽環(huán)類藥物的心臟毒性表現(xiàn)為兩種類型: (1)急性: 用藥后數(shù)小時或數(shù)天之內(nèi)即可發(fā)生,主要表現(xiàn)為竇性心動過速、心律失常、傳導阻滯、心電圖ST 段下移、T波低平等,這類毒性與藥物劑量無關(guān),多可恢復; (2)慢性毒性:與藥物的累積總量有關(guān),一般在末次用藥后數(shù)月或數(shù)年出現(xiàn),以充血性心肌病為主要表現(xiàn),癥狀包括:心動過速、心律失常、呼吸困難、

12、心臟擴大等,藥物的累積劑量是導致心臟毒性的重要因素。研究表明,當多柔比星累積劑量為700mg/m2時,誘發(fā)心臟毒性的概率為18%,累積劑量為550mg/m2時概率為7%,累積劑量400mg/m2時概率為3%。心臟毒性較小的表柔比星在累積劑量達900mg/m2時,引發(fā)心臟毒性的概率是4%。其他引起心臟毒性的藥物有異環(huán)磷酰胺、順鉑、氟尿嘧啶、紫杉醇、長春堿,靶向藥物曲妥珠單抗有明顯的心臟毒性,單用此藥發(fā)生心功不全者占20%,而與蒽環(huán)類抗腫瘤藥物和環(huán)磷酰胺合用時毒性更強,2、心血管毒性的防治： 對抗腫瘤藥引起的遲發(fā)性心臟毒性的治療、預防藥物，主要有自由基清除劑，如輔酶Q10、維生素C、維生素E及鋅離

13、子鰲合劑右丙亞胺，有一定預防阿霉素等抗腫瘤藥心臟毒性的作用。 輔酶Q10 是細胞代謝劑和細胞呼吸劑，還具有重要抗氧化和非特異性免疫增強作用，能促進氧化磷酸化反應，保護生物膜結(jié)構(gòu)完整。 用法為每次口服1015mg，每日3次，24周為1個療程，適當增大劑量、延長療程可提高療效,六、呼吸系統(tǒng)不良反應1、臨床主要表現(xiàn)： 肺毒性包括間質(zhì)性肺炎、肺水腫、肺纖維化、急性呼吸衰竭等。 急性型可發(fā)生在治療期間的任何劑量之間，初期發(fā)生干咳，X線檢查陰性，幾天到幾周X線顯示快速進行性改變，血氧值降低而需要給氧。急性肺毒性作用不可逆。 慢性型主要與劑量有關(guān)，開始時患者出現(xiàn)干咳但不發(fā)熱，當X線顯示進行彌漫性浸潤性改變時

14、，應進行肺活檢并停止治療。 主要藥物有博萊霉素、卡莫司汀、絲裂霉素、甲氨蝶呤、吉非替尼等,2、呼吸系統(tǒng)毒性的防治： 最好的辦法是預防和控制藥物的累積劑量，一旦發(fā)現(xiàn)肺毒性，首要是停藥并給予對癥處理，包括吸氧皮質(zhì)激素，必要時予以抗菌藥物。 如博來霉素累積用量不宜超過300mg；高齡（70歲）、慢性肺部疾病、肺功能不良、行肺/縱膈放療均應慎用或不用。 卡莫司汀劑量累積達1200-1500mg/，大多有肺部癥狀；1500mg/，50%有明確毒性,七、肝臟毒性反應1、臨床表現(xiàn),許多抗腫瘤藥均能不同程度的引起肝臟損害影響肝臟功能。肝臟的毒性反應主要為肝細胞功能障礙、靜脈阻塞性肝病和慢性肝纖維化,1)肝細胞

15、功能障礙：藥物或其代謝產(chǎn)物直接作用引起,多為一過性的轉(zhuǎn)氨酶升高,如病情進展可產(chǎn)生脂肪浸潤和膽汁淤積。導致肝細胞損傷的藥物有甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、巰嘌呤、阿糖胞苷、依托泊苷、長春新堿、L-ASP等； (2)靜脈阻塞性肝病：是由于肝靜脈內(nèi)皮細胞受損所致,表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶顯著升高、腹水、肝腫大等。可致肝靜脈阻塞的藥物有氮烯咪胺、硫嘌呤、長春新堿等； (3)慢性肝纖維化：抗腫瘤藥長期應用時可引起肝纖維化,2、肝臟毒性防治 化療期間應嚴密監(jiān)測肝功能同時給予保護肝臟的藥可減輕抗腫瘤藥物對肝臟的損害:抗氧化劑如硫普羅寧、還原型谷胱甘肽;內(nèi)源性保護因子如腺苷蛋氨酸、輔酶A、果糖二磷酸鈉、三磷酸腺苷、肌苷;其他保肝

16、藥還有水飛薊素、葡醛內(nèi)酯、聯(lián)苯雙酯、甘草酸二銨、復方甘草甜素、復合維生素B 等,八、泌尿系統(tǒng)不良反應1、臨床主要表現(xiàn)： 腎損害包括腎功能異常，血清肌酐升高或蛋白尿，甚至少尿、無尿，急性腎功能衰竭?；瘜W性膀胱炎包括尿頻、尿急、尿痛及血尿、膀胱纖維化。 代表性藥物為順鉑，可致腎小管上皮壞死，急性腎衰。甲氨喋呤易在正常的酸性尿液中形成結(jié)晶，引起尿路梗阻和腎小管損傷，（異）環(huán)磷酰胺、喜樹堿等主要是膀胱刺激引起出血性膀胱炎，重者為血尿,2、泌尿系統(tǒng)毒性反應防治： 對抗腫瘤藥引起的泌尿系統(tǒng)毒性反應，除一般處理外，如順鉑主要為充分水化利尿；采用聯(lián)合化療，減少單藥劑量；甲氨喋呤即大量補液和堿化尿液；環(huán)磷酰胺用

17、藥時即應大量攝取水分等。 現(xiàn)發(fā)現(xiàn)氨福?。ˋmifostine）有明顯的保護作用。它不僅能保護腎臟，對神經(jīng)、耳及骨髓亦有一定的保護作用；它是一種放射保護劑，亦能保護細胞毒抗腫瘤藥引起的毒性。氨福汀是半胱氨酸的衍生物，是一個有機磷酸化的氨硫基前體藥，在體內(nèi)被細胞膜結(jié)合的堿性磷酸酶（ALP）催化成活性代謝物WR1605后，由細胞攝入而發(fā)揮其對化療藥或放療毒性的保護作用,安福汀可選擇性地保護由順鉑引起的腎毒性而不影響其抗腫瘤效應，臨床應用一般在使用細胞毒抗腫瘤藥或放療前1530min，單次應用安福汀740mg/m2或 910mg/m2靜脈滴注15min，可明顯降低前者引起的血液學毒性和順鉑引起的腎毒性、耳毒性和神經(jīng)毒性，亦可減輕放療對正常組織的損害，但不降低它們的抗腫瘤療效。氨福汀的不良反應易為患者忍受，主要有暫時性惡心、嘔吐、熱感、輕度嗜睡，靜脈滴注期間口腔內(nèi)有金屬異味，偶有過敏反應、暫時性低血鈣，但臨床最明顯的是出現(xiàn)劑量限制性的低血壓，以上不良反應與劑量有關(guān)，量大副反應重，可對癥處理，輔以聯(lián)合用藥，如地塞米松、滅吐靈、樞復寧可止吐,九、局部組織刺激反應： 局部組織刺激反應給藥部位