老年肝病患者的用藥安全

1、老年肝病患者的用藥安全,老年肝病患者的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 老年肝病患者藥物性肝病的臨床特點(diǎn) 老年肝病患者藥物性肝病的防治,內(nèi)容提要,藥物性肝損害（drug induced liver injury，DILI）是指藥物和（或）化學(xué)物質(zhì)經(jīng)呼吸道、消化道、靜脈等途徑進(jìn)入人體而導(dǎo)致的肝臟損害。 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，已上升為全球死亡原因的第五位。 在我國，隨著新藥不斷開發(fā)及在臨床的廣泛應(yīng)用，的發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢，成為常見且較嚴(yán)重的藥源性疾病,簡介,Anna Licata .Adverse drug reactions and organ damage: The liver. European Journ

2、al of Internal Medicine, 2016,28:916,老年肝病患者的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),隨著年齡增長肝血流灌注量會(huì)降低3540。 肝臟的體積隨著年齡增長逐漸減少，男性平均減少65，女性減少143 % 肝臟體積與肝細(xì)胞數(shù)直接相關(guān)，可以部分反映肝臟的功能。 肝硬化的肝臟中，血流減少，隨著疾病的進(jìn)展，門靜脈血流(PVTBF)和總的肝臟血流(THTBF)均減少,老年肝臟結(jié)構(gòu)的變化-1組織器官的變化,肝臟的實(shí)質(zhì)細(xì)胞是肝細(xì)胞，是肝臟的主要細(xì)胞，占肝臟細(xì)胞總數(shù)的65及肝臟體積的80 年齡增加，肝細(xì)胞的總數(shù)量逐漸減少，肝細(xì)胞代償性肥大、肝細(xì)胞核及染色體異常的頻率增加、肝細(xì)胞溶酶體體積及數(shù)量增加

3、，肝細(xì)胞核中空泡形成等，肝細(xì)胞應(yīng)對各種損失的能力減弱。 年齡增長，肝細(xì)胞端粒縮短，可從20歲時(shí)的97 kb縮短到60歲時(shí)的81 kb，平均每年縮短約40 bp，在肝纖維化區(qū)域也發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞的端粒明顯固縮，促使肝細(xì)胞進(jìn)入衰老階段，加劇肝纖維化。 年齡增長，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(LSEC) 窗孔變小、減少，內(nèi)皮變厚，造成肝臟微循環(huán)障礙,老年肝臟結(jié)構(gòu)的變化-2細(xì)胞分子的變化,肝臟是機(jī)體最重要的藥物代謝場所。藥物的代謝過程是藥物化學(xué)分子改變的過程，通過轉(zhuǎn)變以利于排泄。 肝臟的血流速，藥物血漿結(jié)合蛋白，肝細(xì)胞藥物攝取蛋白以及作為藥物底物的肝細(xì)胞酶等影響肝臟清除藥物的速率 隨著年齡的增長，機(jī)體的水分減少1015，脂

4、肪含量增加2040。 肝臟細(xì)胞色素P450氧化酶活性隨年齡增加而降低。 與年齡相關(guān)的變化導(dǎo)致了老年人藥物性肝病的發(fā)生頻率增加，而一旦發(fā)生藥物性肝損老年人往往較年輕人更為嚴(yán)重,藥物代謝的改變,1931年Higginst和Andergon首次對大鼠肝大部分切除術(shù)后再生情況進(jìn)行全面描述。 肝細(xì)胞在正常情況下是處于靜止?fàn)顟B(tài)的，很少進(jìn)行分裂。 在肝臟受到各種損傷時(shí)，肝細(xì)胞受到刺激，迅速表現(xiàn)出強(qiáng)大的增殖和自我調(diào)控能力 肝部分切除后，嚙齒類動(dòng)物的肝臟在10天內(nèi)長大接近原來的質(zhì)量，而人類則需要數(shù)周至數(shù)月,肝細(xì)胞再生能力的變化,老年人各系統(tǒng)、組織和器官功能逐漸衰退致機(jī)體活動(dòng)減退、生物效能減低、環(huán)境適應(yīng)能力減弱和

5、器官應(yīng)激能力衰減。 胃壁細(xì)胞功能降低、胃酸分泌約比年輕人減少25-35，消化道血流減少約40，胃腸蠕動(dòng)能力減弱，影響藥物吸收 脂肪組織在體質(zhì)量中所占的百分比增加，老年男性脂肪組織從占體重的員18%增至36%，女性則從33%增至48%，老年人體內(nèi)水溶性藥物分布容積減少，脂溶性藥物分布容積增加； 肝臟重量減輕，肝細(xì)胞減少，肝血流量減少，肝微粒體酶活性下降，使某些藥物代謝減慢，半衰期延長，血藥濃度升高，藥物的作用和不良反應(yīng)增加 老年人腎實(shí)質(zhì)重量減少，60歲以上的腎血流量約為年輕人的40-5080歲以上的老年人腎小球?yàn)V過率較年輕人下降約46，直接影響藥物在腎臟的排泄,老年人的生理特點(diǎn),藥物在腸道的吸收

6、減少：老年人胃酸分泌量減少，胃排空時(shí)間延長，腸蠕動(dòng)減弱血流量減少，可影響藥物在胃腸道的吸收 藥物的分布受影響：藥物在體內(nèi)的分布受血流量，機(jī)體的組分、體液的pH值，藥物與血漿蛋白的結(jié)合及藥物與組織的結(jié)合等因素的影響。血流量的減少可影響藥物到達(dá)組織器官的濃度，對于在脂肪分布的藥物，則存在著一定的影響 藥物的代謝能力降低：功能性肝細(xì)胞減少、肝血流量減少，加上肝藥酶活性下降，在肝臟代謝的部分藥物的代謝減少 藥物的排泄能力下降：腎單位的數(shù)量減少、腎血流量明顯下降、腎小球過濾率降低，可使藥物的半衰期延長,老年人藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),肝病患者單位重量組織中的肝酶 CYP 含量降低，肝臟功能代償時(shí)，藥物代謝不受

7、影響，但失代償時(shí)可導(dǎo)致藥物的代謝能力下降。 肝病時(shí)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的改變主要與肝清除率下降、 CYP 酶含量和活性下降、藥物與 血漿蛋白結(jié)合率降低、肝血流量減少、首過效應(yīng)降低和生物利 用度增加有關(guān),肝功異常時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)-1,藥物的肝清除率為單位時(shí)間內(nèi)肝臟清除藥物的總量與當(dāng)時(shí)血漿藥物濃度的比值 藥物的肝清除率與肝臟血流速度、血漿游離藥物濃度及肝 臟本身清除藥物能力等諸多因素有關(guān) 肝臟清除的藥物可分為低攝取比和高攝取比2 類。 肝臟代謝低攝取比藥物的能力較低，受肝血流影響較小，口服后首過效應(yīng)降低不明顯，生物利用度高;肝 臟代謝高攝取比藥物能力較強(qiáng)，受肝血流影響較大，口服后首過效應(yīng)降低明顯，生物利用

8、度較低,肝功異常時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)-2肝清除率下降,急性肝病時(shí) CYP 酶活性幾乎不發(fā)生變化或輕度改變 慢性肝病時(shí) CYP 酶活性則明顯下降，導(dǎo)致肝清除率下降。 肝硬化清除率減少明顯，可導(dǎo)致肝臟中肝酶 CYP 總含量降低近50%，肝硬化患者 CYP2E1、 CYP3A 的含量明顯減低 肝細(xì)胞與竇狀隙之間的膠原纖維屏障以及肝細(xì)胞竇狀隙膜的改變，明顯阻礙肝臟參與藥物代謝,肝功異常時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)-3CYP 酶含量和活性下降,肝硬化患者常存在血白蛋白減少，降低藥物與血漿白蛋白結(jié)合率 膽紅素和膽汁酸不 斷增加可把藥物從其血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)置換游離 蛋白結(jié)合率的降低，增加藥物的分布容積，延長藥物的消除半衰期,肝

9、功異常時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)-4藥物與血漿蛋白結(jié)合率降低,正常人肝血流速度為1. 5 L/min 1，肝血流 75%由門靜脈 供給， 25%來自肝動(dòng)脈。 肝硬化側(cè)支循環(huán)形成，門靜脈血流的50% 75%不經(jīng)肝臟而進(jìn)入大循環(huán)，導(dǎo)致肝血流速度明顯降低。 肝硬化時(shí)增加了血管阻力和門靜脈壓力，減少了門脈的血流量。 肝內(nèi)分流可減少肝臟首過效應(yīng)。 解剖性和功能性肝內(nèi)分流在正常受試者平均占總肝 臟血流量的25%，慢性肝炎患者為33%，肝 硬化患者中達(dá)到 52,肝功異常時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)-5肝血流速度下降,老年肝病患者藥物性肝病的特點(diǎn),2006 年1 月-2011 年10 月期間住院的老年藥物性肝病患者（60 歲），共12

10、0 例，男72 例，女48 例；年齡60-81 歲，平均（68.15.2）歲 診斷均符合1997 年Maria 等提出的“藥物性肝損傷診斷評分 主要癥狀為疲乏、納差、惡心、嘔吐等消化道癥狀，其次為黃疸、低熱等。 肝功能損傷最主要表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，其次為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清膽紅素等升高。 臨床治愈率達(dá)71.7%（n=86,老年藥物性肝病的臨床特點(diǎn),楊樺，鄭智敏，申秋.老年藥物性肝病的臨床特點(diǎn).中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51：144-146,楊樺，鄭智敏，申秋.老年藥物性肝病的臨床特點(diǎn).中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51：144-146,楊樺，鄭智敏，申秋.老年藥物性肝病的臨床特點(diǎn).中國現(xiàn)代

11、醫(yī)生，2013，51：144-146,肝臟損害大多出現(xiàn)在用藥 后1-4周內(nèi)，但也可于用藥數(shù)月后出現(xiàn)肝病表現(xiàn) 初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、 皮疹、抓癢等過敏現(xiàn)象 周圍血液內(nèi)嗜酸性細(xì)胞大于6% 有肝內(nèi)膽汁淤積或肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害的實(shí)驗(yàn)室和病理征象 淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨噬細(xì)胞（白細(xì)胞）移動(dòng)抑制試驗(yàn) 陽性 甲、乙、丙、丁、戊、庚各型病毒性肝炎標(biāo)志均陰性， 并能排除其他引起肝功能異常的因素 偶然再次給藥又發(fā) 生肝損。 凡具備上述第1條，加上2-7條中任何2條，即可診斷為藥物性肝病,藥物性肝病的診斷,藥物性肝病的臨床表現(xiàn)往往被原 有疾病所掩蓋，得不到及時(shí)診斷； 老年人藥物性肝病往往無肝病主訴癥狀，很多是由定期隨訪肝

12、功能發(fā)現(xiàn)，如不及時(shí) 檢查，很難及時(shí)診斷 肝病患者一旦發(fā)生藥物性肝病常被誤診，不去深究其用藥病史，從而貽誤診斷,診斷老年人藥物性肝病的注意事項(xiàng),老年肝病患者藥物性肝病的防治,選擇合理藥物：首先考慮藥物療效的最大化，同時(shí)考慮藥物的毒副作用，宜選擇療效確切而毒副作用小的藥物。 五種藥原則： 同時(shí)服藥的種類越多，藥物之間的相互作用率越高，不良反應(yīng)也會(huì)增高。 因此，用藥品種要少，最好5種以下，治療時(shí)按輕重緩急慎重選用。 小劑量原則：老年人用藥量在中國藥典規(guī)定為成人的劑量，老人用藥要遵循從小劑量開始，逐漸達(dá)到適宜于個(gè)體的 最佳劑量。 擇時(shí)原則：根據(jù)時(shí)間生物學(xué)和時(shí)間藥理學(xué)的原理，選擇最佳的用藥時(shí)間進(jìn)行治療，

13、以提高療效和減少毒副作用。 暫時(shí)停藥原則： 老年人在用藥期間，應(yīng)密切觀察，一巳 出現(xiàn)新的癥狀，應(yīng)考慮為藥物的不良反應(yīng)或是病情進(jìn)展。前者應(yīng)停藥，后者應(yīng)加藥。暫時(shí)停藥原則是保證老年人用藥安 全最簡單、有效的干預(yù)措施之一,老年患者臨床合理用藥原則,立即停用有關(guān)或可疑 肝損害的藥物； 臥床休息，配合飲食療法 根據(jù)藥物情況給予相應(yīng)的護(hù)肝藥物、解毒劑； 明顯膽淤者可給予降黃藥物，酌情使用強(qiáng)的 松治療，維持電解質(zhì)平衡； 并發(fā)暴發(fā)性肝衰竭，應(yīng) 按暴發(fā)性肝炎的原則處理，可采用人工肝或人工腎清 除藥物，并應(yīng)用特殊解毒劑，如：撲熱息痛引起肝壞 死?？捎肗一乙酸半胱氨酸解毒,藥物性肝病治療原則,了解患者用 藥史: 用藥前詳細(xì)詢問病史 , 特別是肝病 、腎臟疾病及過敏史 等。 對有藥物性肝病病 史的患者 , 應(yīng)避免再度 給予相 同或化學(xué)結(jié)構(gòu)相類似的藥物 。 注意患者的機(jī)體 狀 況 :用藥前應(yīng)注意患者的機(jī)體狀況 , 要考慮到全身情況 、 年齡 、 性別 、 生理及病理 狀態(tài) 、 營養(yǎng)情況 、 藥物 的耐受性 、 精神等多種 因素的影響,用藥前要 充分 估計(jì)患者肝功能的貯備情況 。 監(jiān) 測 用 藥過程： 加強(qiáng)用藥過程中的監(jiān)護(hù) , 注意 監(jiān)視各種毒性反應(yīng)及不 良反應(yīng) , 定期測定血象 、