特殊人群的臨床藥理與治療學

1、特殊人群的臨床藥理與治療學,什么是特殊人群,妊娠期及哺乳期婦女 小兒 老年人,第一節(jié)、妊娠期及哺乳期的臨床藥理,孕婦用藥的統(tǒng)計情況，平均3-4種，甚至可達10種： 焦慮、煩燥鎮(zhèn)靜、安眠藥 環(huán)境污染、流產(chǎn)先兆保胎藥 感染、感冒抗生素 妊娠高血壓降壓、利尿藥 妊娠糖尿病降糖藥,孕婦用藥著名的“反應?！笔录?20世紀60年代，著名的“反應停”事件，動物無致死量， “無毒性”鎮(zhèn)靜劑，1957西德上市，在歐洲被廣泛用于妊娠反應，1961年報告與海豹肢畸胎有關（妊娠4-6周100mg即致），59-62年發(fā)生10000余例,反應?！笔录c“海豹肢”畸形,反應停”事件始末,1957年德國公司作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市

2、； “反應?！憋L靡歐洲各國和加拿大，聯(lián)邦德國一個月賣出了一噸； 美國一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應?！钡慕?jīng)銷權(quán)，于1960年向FDA提出上市銷售的申請； 負責審批該項申請的是剛到FDA工作的弗蘭西斯凱爾西； 她發(fā)現(xiàn)，“反應停”對人有非常好的催眠作用，但動物催眠效果不明顯； 凱爾西堅持要有更多的研究數(shù)據(jù)； 梅里爾公司的不滿； 澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉麥克布里德在英國柳葉刀雜志上報告“反應?！蹦軐е聥雰夯巍?從1961年11月起，“反應?！痹谑澜绺鲊懤m(xù)被強制撤回； 梅里爾公司也撤回了申請； 研發(fā)“反應?！钡牡聡颈黄鹊归]； 肯尼迪總統(tǒng)于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章,弗蘭西斯凱爾西,一、藥

3、物代謝與轉(zhuǎn)運,1.1 孕婦的藥物代謝 （1）藥物的口服消化與吸收,胎盤分泌一種絨毛促性腺激素,懷孕,抑制胃酸分泌,消化酶活性降低,藥物在胃腸停留時間延長,對藥物的口服吸收更慢而且更安全,消化功能減弱,惡心、嘔吐、食欲下降、喜酸,2）藥物的靜脈注射與吸收,血液量增長20%以上,妊娠晚期,下肢靜脈血液回流不暢,影響藥物經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射的吸收,胎兒和增大的子宮壓迫盆腔靜脈和髂靜脈,如需快速起效者應靜脈注射,一、藥物代謝與轉(zhuǎn)運,一、藥物代謝與轉(zhuǎn)運,3）藥物分布,血容量增加，最高可增加50,孕婦,血漿藥物被稀釋,需提高藥物需要量,一、藥物代謝與轉(zhuǎn)運,4）藥物與蛋白結(jié)合,血容量增加,孕婦,單位體積血清蛋白

4、含量降低,低血清蛋白血癥,結(jié)合型藥物減少,血內(nèi)游離藥物增多,到組織和胎盤的藥物增加,對于蛋白結(jié)合率高的藥物而言：妊娠期用藥效率增加,如：地西泮、苯巴比妥、地塞米松,5）肝臟代謝作用,一、藥物代謝與轉(zhuǎn)運,雌激素水平增高,孕婦,膽汁在肝臟中淤積,藥物從肝臟的代謝和清除減慢,依賴肝臟代謝的藥物劑量可能需要調(diào)整,如：米達唑侖、瑞格列奈等,6）藥物的排出,一、藥物代謝與轉(zhuǎn)運,腎血流量增加35,孕婦,藥物從腎臟的排泄加速,腎小球濾過慮增加50,1.2 胎盤與藥物轉(zhuǎn)運,1）轉(zhuǎn)運部位：幾乎所有藥物都能透過胎盤，轉(zhuǎn)運到胎兒體內(nèi)，也能從胎兒轉(zhuǎn)運到母體，轉(zhuǎn)運部位在胎盤的血管合體膜（VEM,胎盤絨毛面積成正比,藥物交

5、換的速度,藥物轉(zhuǎn)運加速,胎盤厚度 成反比,妊娠晚期,VEM厚度為早期1/10,絨毛面積約為中期12倍,2）影響因素,分子量小,血漿蛋白 結(jié)合率低,非離子化 程度高,脂溶度高,容易透過胎盤,1.2 胎盤與藥物轉(zhuǎn)運,非離子型藥物可以自由穿透，而離子型藥物就被限制在膜的一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為離子障（ion trapping,2.1 胎兒藥理特點 （1）藥物吸收,二、藥理特點,主要通過胎盤,其次吞咽羊水（5-70ml/小時,皮膚吸收,2）藥物分布,二、藥理特點,正常時,藥物在胎兒體內(nèi)分布與胎兒血液循環(huán)一致,缺氧時,分布于血流量大的腦和肝臟,主要分布于腦,3）藥物代謝和排泄,二、藥理特點,腎臟發(fā)育不完全,對

6、藥物解毒能力低,通過胎盤,經(jīng)母體排泄和解毒藥物,肝藥物酶系統(tǒng)發(fā)育不完全,排泄緩慢,易蓄積中毒,易中毒,胎兒,1）藥物吸收,2.2 新生兒藥理特點,胃產(chǎn)酸少,藥物吸收增加,胃腸道相對吸收面積大、通透性強,藥物失活減少,藥物吸收增加,新生兒,2）藥物分布,2.2 新生兒藥理特點,新生兒液體約占體重70,早產(chǎn)兒高達85,藥物分布于不相關組織（如脂肪）的比例相對少,通過血液循化到達靶器官和靶點的比例高,藥物作用強,3）藥物代謝和排泄,腎小球濾過率低,肝藥物酶系統(tǒng)發(fā)育不完全,藥物排泄慢,作用時間長,新生兒,藥物解毒能力低,半衰期延長,2.2 新生兒藥理特點,總而言之，新生兒對藥物敏感,2.3 哺乳期藥理

7、特點,案例： 貴州省某醫(yī)院 母親生育胎兒平產(chǎn)過程中實施外陰側(cè)切術 使用可待因鎮(zhèn)痛 2. 持續(xù)母乳喂養(yǎng) 3. 13天后，嬰兒死亡,可能原因,可待因,經(jīng)母親肝臟代謝,生成嗎啡,隨血液循環(huán)進入乳汁,嬰兒吸吮,呼吸抑制,死亡,母親很可能為藥物代謝酶CYP2D6*2突變超快代謝者,2.3 哺乳期藥理特點,2.3 哺乳期藥理特點 哺乳兒每天可吸吮乳汁800-1000ml，而幾乎所有藥物均可通過血漿乳汁屏障轉(zhuǎn)運至乳汁。故哺乳期用藥尤其應重視，母親用藥的成人劑量將直接影響哺乳兒。 （1）藥物濃度：乳汁中藥物高峰與母親血藥高峰可不一致，一般比血藥高峰晚出現(xiàn)30-120分鐘，消散時間延長； （2）藥物的PH值：母

8、體血液PH=7.357.45，乳汁PH值=6.357.30，弱堿性藥物易進入乳汁，如紅霉素、異煙肼等，乳汁中的濃度可大于或等于血藥濃度；反之，弱酸性藥物不易進入乳汁，如青霉素、磺胺等，乳汁中濃度低于血藥濃度,2.3 哺乳期藥理特點,3）脂溶性：脂溶性強的非離子型藥物易溶于母乳的脂肪中，被哺乳兒吸收；而水溶性藥物難以向乳汁轉(zhuǎn)運； （4）血漿蛋白結(jié)合率：藥物與血漿蛋白結(jié)合后難以透過生物膜進入乳汁，故蛋白結(jié)合率高而游離型藥物少的磺胺、苯唑西林等難以向乳汁轉(zhuǎn)運,5）分子量大?。悍肿恿?00的藥物，如酒精、嗎啡、四環(huán)素等可單純擴散進入乳汁，而胰島素、肝素等高分子化合物難以向乳汁轉(zhuǎn)運； （6）母體因素：母

9、體乳汁中脂肪過多，有利于脂溶性藥物向乳汁轉(zhuǎn)運；母體若腎功能不全，對藥物解毒和排泄能力降低，乳汁中的藥物也將相應增多,2.3 哺乳期藥理特點,3. 藥物的不良影響及用藥選擇,3.1 藥物對胎兒及新生兒的不良影響： （1）藥物的性質(zhì),脂溶性高,易透過胎盤,離子化程度高,不易透過胎盤,分子量小,易透過胎盤,3. 藥物的不良影響及用藥選擇,2）藥物的劑量,劑量大,重復使用,持續(xù)時間長,造成胎兒損害，甚至死亡,3. 藥物的不良影響及用藥選擇,3）藥物的親和性：由于遺傳異質(zhì)的存在，人與人之間，人與動物之間的藥物親和性可能存在很大差異。 如“反應?！笔录?，人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感20

10、0倍，比田鼠敏感700倍,4）用藥時胎齡,3. 藥物的不良影響及用藥選擇,受精后2周內(nèi),全或無,胚胎早期死亡、流產(chǎn),不受影響、繼續(xù)發(fā)育,受精后3-8周內(nèi),致畸高度敏感期,形態(tài)異常，形成畸形,9周以后,功能完善期,生長受限、低體重和功能行為異常,3.2 妊娠期用藥原則,1）生育年齡：任何醫(yī)生對育齡婦女問病史時需詢問末次月經(jīng)及是否懷孕，以免“忽略用藥”； （2）有急慢性疾病應注意在孕前治療； 女方如患有心臟病、腎臟病、高血壓等應考慮能否承受孕產(chǎn)全過程。 女方如患有精神病、糖尿病、癲癇、甲狀腺功能異常等，治療中不宜妊娠。 一些良性腫瘤：如乳腺或盆腔內(nèi)良性腫瘤以及經(jīng)常發(fā)作的慢性闌尾炎等，均易在孕前手術

11、。否則孕期加重再行治療，不論麻醉或手術中問題均可影響妊娠或胎兒。惡性腫瘤均應治療后再妊娠。 男女一方患有傳染性疾?。喝绶谓Y(jié)核、病毒性肝炎、淋病、尖銳濕疣等在傳染期均不宜受孕,3）杜絕孕婦自服藥； （4）孕婦患病，必須服藥時，應選取有效且對胎兒安全的藥物，根據(jù)FDA分級ABCDX級； （5）早孕期間服用過明顯致畸的藥物應考慮終止妊娠； （6）哺乳期用藥一般無需中斷哺乳，可選擇哺乳后立即服藥，盡可能延長下一次哺乳，延長服藥-哺乳間隔時間，減輕乳汁中的藥物濃度,3.2 妊娠期用藥原則,3.3 FDA 將藥品安全性分類,A ：在早期妊娠婦女中未顯示對胎兒有危險( 并在中、晚期妊娠中亦無危險的證據(jù)) ，

12、可能對胎兒的傷害極小。 分類A等級的藥物極少，維生素屬于此類藥物，如各種維生素B、C等，但是在正常范圍劑量的維生素A是A類藥物，而大劑量的維生素A，每日劑量2萬IU，即可致畸，而成為X類藥物,B：在動物生殖試驗中并未顯示對胎兒的危險，但無孕婦的對照組，或?qū)游锷吃囼烇@示有副反應( 較不育為輕) ，但在早孕婦女中并不能肯定其副反應( 并在中、晚期妊娠亦無危險的證據(jù)) 。 分類B等級的藥物亦不很多，日常用的抗生素均屬此類。如所有的青霉素族及絕大多數(shù)的頭孢菌素類藥物都是B 類藥物,3.3 FDA 將藥品安全性分類,C：在動物的研究中證實對胎兒有副反應(致畸或使胚胎致死或其他)，但在孕婦研究中無可以

13、利用的資料。藥物僅在權(quán)衡對胎兒的利大于弊時給予。 分類C 等級的藥物是較多的。這一類藥物或者問世時間不夠長或者較少在孕婦中應用，主要在早期妊娠對胎兒是否會造成損害尚無報道，故難以有比較確切的結(jié)論,3.3 FDA 將藥品安全性分類,D：對人類胎兒的危險有肯定的證據(jù)，但盡管有害，對孕婦需肯定其有利，方予應用( 如對生命垂?；蚣膊乐囟鵁o法應用較安全的藥物或藥物無效) 。 抗腫瘤藥幾乎都是D類藥,3.3 FDA 將藥品安全性分類,X：動物或人的研究中已證實可使胎兒異常，或基于人類的經(jīng)驗知其對胎兒有危險，對人或?qū)烧呔泻?，而且該藥物對孕婦的應用，其危險明顯地大于任何有益之處。該藥禁用于已妊娠或?qū)⑷焉?/p>

14、的婦女。 在常用藥物中此類藥物并不多，但因致畸率高，或?qū)μ何：艽?，孕前期及孕期禁用。此中最為出名的是酞胺哌啶?反應停)；過去人們常用的性激素已烯雌酚，上個世紀的50年代初曾被用以治療先兆流產(chǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)子代的女性在626歲間可以發(fā)生陰道腺病或陰道透明細胞癌，其后果是嚴重的，故屬X類藥。維生素A大劑量口服也可致畸，也是X類藥物,3.3 FDA 將藥品安全性分類,妊娠期用藥注意點,1) 妊娠期用藥，盡可能選擇A和B類藥，避免多個藥物處方。 (2) 不要只考慮到用藥，應該把注意力集中到疾病上，因為疾病可以給母親和胎兒帶來更多的危險。 (3) 不是僅僅藥物可以致畸，還要注意到其他的各種致畸的可能性

15、，在用藥時應對患者作認真的解釋。 (4) 要注意早期妊娠是胎兒身體各部分及器官的分化階段，藥物致畸容易發(fā)生在此階段，中、晚期妊娠用藥的安全性增加，但某些藥物，例如乙醇，對胎兒的危害特別是神經(jīng)系統(tǒng)，是貫穿妊娠整個階段的,3.3 孕婦用藥選擇舉例,1）抗生素類甲硝唑：滴蟲性陰道炎是妊娠期常見合并癥，美國疾控中心綜合7份大型研究的綜合分析得出結(jié)論并無致畸作用，建議作為治療妊娠期滴蟲性陰道炎的用藥； （2）降壓藥肼屈嗪：妊高征若用于降壓時可能僅用很小劑量也可導致血壓驟降，影響胎盤血液灌注和胎兒生命；卡托普利屬于高度可疑致畸劑，不僅可能導致腎畸形、腎毒性和新生兒無尿癥，還可能導致肺發(fā)育不良甚至死亡。 （

16、3）鎮(zhèn)靜劑嗎啡：成癮性，可通過胎盤，分娩時鎮(zhèn)痛可產(chǎn)生新生兒呼吸抑制，若4小時之內(nèi)不能結(jié)束分娩方可使用，否則應慎用。一旦出現(xiàn)新生兒呼吸抑制可用納絡酮對抗,4）口服降糖藥磺脲類：妊娠糖尿病不宜用磺脲類，可刺激內(nèi)源性胰島素生成和釋放，孕晚期可增加新生兒低血糖的風險。孕婦需降血糖時推薦使用胰島素。 （5）激素類己烯雌酚：使胎兒生殖系統(tǒng)發(fā)育異常，子代女嬰在青春期可發(fā)生宮頸透明細胞癌或陰道腺癌。 （6）抗凝藥雙香豆素：孕早期使用有25-50%致畸，晚期使用使胎兒產(chǎn)生出血傾向。 （7）抗癌藥：禁用,3.3 孕婦用藥選擇舉例,第二節(jié)、小兒的臨床藥理,小兒用藥指導原則 小兒用藥的依從性 小兒藥量的換算 選擇最適

17、宜的給藥途徑和給藥方法,第二節(jié)、小兒用藥指導原則,1.首先要明確診斷 感染性疾?。?細菌(G,G)，病毒，衣原體，支原體，鉤端螺旋體，真菌，寄生蟲； 非感染性疾?。?惡性腫瘤，癌癥，遺傳內(nèi)分泌疾病，免疫性疾病，生理功能紊亂,第二節(jié)、小兒用藥指導原則,2. 了解患兒的代謝 新陳代謝旺盛，循環(huán)時間短，藥物排泄快； 肝酶系統(tǒng)發(fā)育不完善； 腎臟排泄功能不足； 胃腸道負擔過重，酶活性低，正常菌叢未建立； 在組織的分布不同,第二節(jié)、小兒用藥指導原則,3.小兒藥物治療中的一些特殊問題 抗生素類：氨基糖甙類，氯霉素，四環(huán)素，奎諾酮； 激素類：影響身高，降低免疫力，并發(fā)水痘預后差； 鎮(zhèn)咳藥：支氣管狹窄，不會咳嗽

18、； 止瀉藥與瀉藥； 高濃度給氧：晶狀體后纖維化，支氣管肺發(fā)育不全； 乳母應慎用藥,第二節(jié)、小兒用藥指導原則,熟悉藥物的作用和副作用、配伍禁忌 很多藥物有多種藥理作用，在治療某一種疾病時，只是利用其中的一種作用，而其他作用可能對患兒帶來不良影響，也可認為是副作用。阿司匹林，阿托品，胃復安阿托品，微生態(tài)制劑抗生素，奎諾酮頭孢類，毛地黃鈣劑，頭孢曲松鈉鈣劑,第二節(jié)、小兒用藥指導原則,防止藥物慢性中毒 維生素中毒，維生素中毒 .藥物劑量的掌握 抗生素：重癥感染量要加大； 同一藥物用藥目的不同，劑量不同； 新生兒、早產(chǎn)兒劑量要適宜； .中醫(yī)藥在兒科的應用 病毒感染性疾病，疾病的康復期，對癥治療，調(diào)理胃腸

19、功能,第二節(jié)、小兒用藥的依從性,依從性(compliance ): 又稱順從性、順應性，指患者對藥物的接受程度。 為改進小兒用藥的依從性，當前世界各國小兒用藥有兩大特點： 努力生產(chǎn)口服制劑代替注射制劑 生產(chǎn)糖漿及顆粒劑,第二節(jié)、小兒藥量的換算,1. 根據(jù)體重計算 小兒劑量=成人劑量 小兒劑量=體重藥量/kg 2. 根據(jù)體表面積計算 小兒劑量= 體表面積=(體重0.035)+0.1 (體重30kg) 每增加體重5kg，增加體表面積0.1m2 (體重30kg,成人劑量小兒體表面積1.73m2,小兒體重70kg,第二節(jié)、小兒藥量的換算,3. 根據(jù)年齡計算 嬰兒量= 兒童量,第二節(jié)、選擇最適宜的給藥途

20、徑和方法,1.給藥途徑 胃腸道給藥：口服、直腸； 胃腸道外給藥：肌注、靜注、經(jīng)皮、霧化吸入、鞘注； 2.選擇方法 根據(jù)病情輕重緩急、用藥目的以及藥物本身的性質(zhì)決定。 危重病人靜脈給藥，腸道感染口服給藥，哮喘病人氣霧劑,第三節(jié)、老年人的臨床藥理,概述 全球186個國家有68個已進入老年型社會； 預計2020年全球60歲以上老年人達10億； 中國60歲以上老年人為1.34億，占世界的21.34%； 美國65歲以上老年人，2/3的人正在服藥； 人口老齡化問題凸顯及老年人用藥的特殊性和復雜性，使老年人合理用藥的研究和實踐成為必需,2. 老年期藥代動力學特點,3. 老年期藥效動力學特點,老年人藥效的改變

21、源于藥物-受體相互作用的變化（受體的數(shù)量和質(zhì)量）、受體后過程的變化或器官的老年病理性改變； 老年人體內(nèi)的適應性平衡機制較為遲鈍，可改變藥物作用的形式和強度：如50歲以上老人餐后2小時血糖平均增加1mg/dl；體溫調(diào)節(jié)也有改變，較難適應低溫； 老年人對藥物敏感性改變：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥敏感性增加，如麻醉劑、阿片類、精神類藥物須慎用；某些可能產(chǎn)生嚴重不良反應的藥物，必須考慮老年人敏感性增加，如華法林、ACEI類、嗎啡等；但磺脲類降糖藥、受體阻斷藥等可隨著老齡化而出現(xiàn)敏感性降低，也需慎用,4. 老年人藥物不良反應與DDI,據(jù)統(tǒng)計，約1/3因藥物原因而住院治療的病人和約1/2藥源性死亡的病人都發(fā)生在年

22、齡超過60歲的老人； 老年人用藥危險性增加的獨立因素：腎功能下降、多藥合用、女性； 老年人疾病較多，難以區(qū)分是來自于疾病還是來源于藥物不良反應，因而對藥物不良反應的診斷和處理更為復雜。 例如：氨基糖苷類藥物引起的急性腎衰vs慢性腎衰 非甾體類抗炎藥引起的血壓升高vs高血壓 皮質(zhì)激素和利尿藥引起的高血糖vs糖尿病,藥效學相互作用：具有類似藥理效應或不良反應的藥物合用時可出現(xiàn)，其共同效應可增強或拮抗其對如凝血或副交感神經(jīng)等生理系統(tǒng)的作用； 藥動學相互作用：可改變合用藥物的代謝或清除，如胺碘酮可使地高辛的腎臟清除減慢，造成洋地黃中毒，需密切監(jiān)測； 食物-藥物相互作用：常見類型涉及藥物的胃腸道吸收和肝

23、腸代謝，如葡萄柚汁減少CYP3A4底物藥物的吸收，使藥物失效,4. 老年人藥物不良反應與DDI,5. 老年人用藥的注意點,有效性和安全性：老年人藥物治療的效益/風險比不理想，即不良反應的危險性增加，必須用療效確切且毒性最低的藥物； 劑量：生物利用度伴隨年齡而增加，口服負荷劑量需降低。一般情況下，使用治療指數(shù)低（安全性差）的藥物時，老年人開始劑量約為成人的1/3-1/2； 給藥方案：多藥合用、給藥次數(shù)頻繁及劑量變換會降低病人依從性，應盡量減少老年人用藥的數(shù)目及用藥次數(shù)，以增加依從性； 藥物價格：依賴固定收入的老年人的一項重大經(jīng)濟負擔，注意與病人討論選擇，優(yōu)先使用相對廉價藥品。 病人依從性：約40%的病人不遵醫(yī)囑服藥，應做到處方指導明確，促進醫(yī)患關系的融洽，讓病人參與藥物選擇,用藥原則： （1）仔細閱讀病歷，區(qū)分疾病是否源于藥物或藥物不良反應；（2）用藥應有合理的指征； （3）小劑量開始治療，增加劑量前需等至少3個藥物半衰期， 注意監(jiān)測血藥濃度； （4）警惕藥物反應和相互作用，了解病人服用的其他藥物； （5）簡化治療方案，設定合理的服藥時間并減少服藥次數(shù),5. 老年人用藥的原則,6. 老年