抗高血壓藥研究思路與方法

1、抗高血壓藥物的抗高血壓藥物的 藥效學(xué)研究思路與方法藥效學(xué)研究思路與方法 高血壓的基本概念高血壓的基本概念 高血壓的病因和機(jī)制高血壓的病因和機(jī)制 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 降壓藥的發(fā)展及趨勢降壓藥的發(fā)展及趨勢 教學(xué)內(nèi)容教學(xué)內(nèi)容 高血壓（高血壓（hypertension） 以以體循環(huán)動脈血壓增高體循環(huán)動脈血壓增高為為 主要表現(xiàn)的臨床綜合征。主要表現(xiàn)的臨床綜合征。 收縮壓收縮壓 140 mmHg （18.7 Kpa） 舒張壓舒張壓 90 mmHg （12 Kpa） 當(dāng)收縮壓與舒張壓屬不同級別時(shí)，應(yīng)該取較高的當(dāng)收縮壓與舒張壓屬不同級別時(shí)，應(yīng)該取較高的 級別分類

2、級別分類 高血壓的分級（高血壓的分級（WHO/ISH，1999） 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 1970年2010年 發(fā)病率 1980年1990年 患病人數(shù) 萬人 14000 20000 三三 高高 患病率高患病率高 致殘率高致殘率高 死亡率高死亡率高 知曉率低知曉率低 治療率低治療率低 控制率低控制率低 三三 低低 （primary hypertension) （secondary hypertension) 高血壓的病因和機(jī)制高血壓的病因和機(jī)制 推測在推測在遺傳因素遺傳因素作用下，由多種作用下，由多種 后天因素后天因素作用使正常血壓調(diào)節(jié)機(jī)作用使正常血壓

3、調(diào)節(jié)機(jī) 制失代償。制失代償。 原發(fā)性高血壓，病因未明原發(fā)性高血壓，病因未明 RAAS 激活激活 交感交感 興奮興奮 遺傳遺傳 因素因素 鈉鹽鈉鹽 吸煙吸煙 飲酒飲酒 高脂高脂 胰島素胰島素 抵抗抵抗 高血壓的病因和機(jī)制高血壓的病因和機(jī)制 鈉與高血壓鈉與高血壓 高鈉鹽攝入導(dǎo)致高血壓伴有遺傳因素，高鈉鹽攝入導(dǎo)致高血壓伴有遺傳因素， 即高鈉鹽攝入僅對那些體內(nèi)有即高鈉鹽攝入僅對那些體內(nèi)有遺傳性遺傳性 鈉轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷鈉轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷的患者才可致高血壓。的患者才可致高血壓。 鈉潴留鈉潴留 細(xì)胞外液容量細(xì)胞外液容量心排血量心排血量 高血壓的病因和機(jī)制高血壓的病因和機(jī)制 高血壓的病因和機(jī)制高血壓的病因和機(jī)制 胰島素抵抗

4、胰島素抵抗 胰島素抵抗胰島素抵抗(IR)引發(fā)的代償性的高胰島素血引發(fā)的代償性的高胰島素血 癥會導(dǎo)致高血壓。癥會導(dǎo)致高血壓。 胰島素作用：胰島素作用： 腎小管對鈉的重吸收增加腎小管對鈉的重吸收增加 交感神經(jīng)活動增強(qiáng)交感神經(jīng)活動增強(qiáng) 使細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣濃度增加使細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣濃度增加 刺激血管壁增生肥厚刺激血管壁增生肥厚 對于原發(fā)性高血壓，目前尚無針對病因?qū)τ谠l(fā)性高血壓，目前尚無針對病因 的根治方法。的根治方法。 應(yīng)用抗高血壓藥應(yīng)用抗高血壓藥控制血壓，改善癥狀控制血壓，改善癥狀， 延緩動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，延緩動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，防止防止 或逆轉(zhuǎn)靶器官損傷或逆轉(zhuǎn)靶器官損傷，提高患者生活質(zhì)量，

5、提高患者生活質(zhì)量， 降低死亡率降低死亡率。 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 降壓的目的降壓的目的保護(hù)靶器官保護(hù)靶器官 降壓是抗高血壓藥物減少心腦血管事件的主要作用降壓是抗高血壓藥物減少心腦血管事件的主要作用 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 降低血壓降低血壓 保護(hù)靶器官保護(hù)靶器官 降低血壓降低血壓 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 調(diào)節(jié)因素調(diào)節(jié)因素 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 降低血壓降低血壓 血壓血壓 形成形成 心輸出量心輸出量 外周血管阻力外周血管阻力 血容量血容量 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 血壓血壓 調(diào)節(jié)因素調(diào)節(jié)因素 交感交感- -腎上腎

6、上 腺素系統(tǒng)腺素系統(tǒng) 腎素腎素-血管緊張素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng) 緩激肽緩激肽 系統(tǒng)系統(tǒng) 腎臟腎臟- -血容量血容量 系統(tǒng)系統(tǒng) 血管內(nèi)皮系統(tǒng)血管內(nèi)皮系統(tǒng) 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 抑制交感系統(tǒng)抑制交感系統(tǒng) 抑制交感中樞抑制交感中樞 阻斷交感神經(jīng)節(jié)阻斷交感神經(jīng)節(jié) 抑制交感神經(jīng)末梢抑制交感神經(jīng)末梢 阻斷腎上腺素受體阻斷腎上腺素受體 抑制抑制RAAS 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 保護(hù)血管內(nèi)皮保護(hù)血管內(nèi)皮 內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子拮抗拮抗ROS RAAS 同型半胱氨酸同型半胱氨酸 血液指標(biāo)的變化血液指標(biāo)

7、的變化 EDR 內(nèi)皮內(nèi)皮 保護(hù)保護(hù) 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞 分泌功能分泌功能 腎實(shí)質(zhì)性高血壓腎實(shí)質(zhì)性高血壓是最常見的繼發(fā)是最常見的繼發(fā) 性高血壓。（以慢性腎小球腎炎最為性高血壓。（以慢性腎小球腎炎最為 常見，其它包括結(jié)構(gòu)性腎病和梗阻性常見，其它包括結(jié)構(gòu)性腎病和梗阻性 腎病等。）測尿蛋白、紅細(xì)胞和白細(xì)腎病等。）測尿蛋白、紅細(xì)胞和白細(xì) 胞及血肌酐濃度等，有助于了解腎小胞及血肌酐濃度等，有助于了解腎小 球及腎小管功能。球及腎小管功能。 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 保護(hù)腎臟保護(hù)腎臟- -血容量系統(tǒng)血容量系統(tǒng) 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 腎血管性高血壓腎血管性高血壓是繼發(fā)性高血壓是繼發(fā)性高血壓 的

8、第二位原因。國外腎動脈狹窄病人的第二位原因。國外腎動脈狹窄病人 中中 75% 75% 是由動脈粥樣硬化所致（尤其是由動脈粥樣硬化所致（尤其 在老年人）。我國，大動脈炎是年輕在老年人）。我國，大動脈炎是年輕 人腎動脈狹窄的重要原因之一。腎功人腎動脈狹窄的重要原因之一。腎功 能進(jìn)行性減退和腎臟體積縮小是晚期能進(jìn)行性減退和腎臟體積縮小是晚期 病人的主要表現(xiàn)。腎動脈造影可確診。病人的主要表現(xiàn)。腎動脈造影可確診。 保護(hù)腎臟保護(hù)腎臟- -血容量系統(tǒng)血容量系統(tǒng) 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 降低外周血管阻力降低外周血管阻力 調(diào)節(jié)靜脈回流量與心輸調(diào)節(jié)靜脈回流量與心輸 出量的動態(tài)平衡出量的動態(tài)平衡 調(diào)節(jié)血管

9、舒張因子調(diào)節(jié)血管舒張因子- - 血管收縮因子平衡血管收縮因子平衡 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 心臟心臟: : 心肌肥厚、冠脈硬化、心律失常心肌肥厚、冠脈硬化、心律失常 腦腦: :腔隙性梗塞、腦血栓、出血腔隙性梗塞、腦血栓、出血 腎腎: :小動脈硬化、腎小球纖維化、萎縮小動脈硬化、腎小球纖維化、萎縮 視網(wǎng)膜視網(wǎng)膜: :動脈狹窄、出血動脈狹窄、出血 保護(hù)靶器官保護(hù)靶器官 高血壓患者左心室向心性肥大高血壓患者左心室向心性肥大 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 脂質(zhì)沉積脂質(zhì)沉積 管腔管腔 增厚的內(nèi)膜增厚的內(nèi)膜 粥樣硬化的冠狀動脈橫切面粥樣硬化的冠狀動脈橫切面 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 大

10、腦小動脈回轉(zhuǎn)處大腦小動脈回轉(zhuǎn)處Charoct Bouchard 動脈瘤動脈瘤 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 顆粒狀外觀 萎縮的皮質(zhì) 輸尿管 原發(fā)性高血壓患者之腎硬化原發(fā)性高血壓患者之腎硬化 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 高血壓患者蛛網(wǎng)膜下腔出血后的眼底高血壓患者蛛網(wǎng)膜下腔出血后的眼底 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 高血壓高血壓 腦梗 心梗 動脈粥樣硬化 腎動脈硬化 腦出血 左心肥厚 眼底出血 降壓藥物研究思路降壓藥物研究思路 LVH是高血壓病心肌細(xì)胞及其間質(zhì)成分對是高血壓病心肌細(xì)胞及其間質(zhì)成分對 生長因子和某些激素的一種應(yīng)答反應(yīng)。生長因子和某些激素的一種應(yīng)答反應(yīng)。 表皮生長因子表皮

11、生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子、胰島素樣生長因子(IGF)、轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn) 化生長因子化生長因子-p(TGF-p)、血小板衍生生長因子、血小板衍生生長因子 (PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF) 內(nèi)皮素、醛固酮、腎上腺素、甲狀腺素、甲狀旁腺內(nèi)皮素、醛固酮、腎上腺素、甲狀腺素、甲狀旁腺 素和促心肌素素和促心肌素-1(CT-1) 左心肥厚左心肥厚 （left ventricular hypertrophy ，LVH） 通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加細(xì)胞內(nèi)鈣，通過磷酸肌酸激酶和蛋白激酶。增加細(xì)胞內(nèi)鈣， 促進(jìn)促進(jìn)c-fos或或c-myc基因的表達(dá)，基因的表達(dá)， 降壓藥物研究思路

12、降壓藥物研究思路 高血壓加速腦動脈硬化，導(dǎo)致小動脈管壁高血壓加速腦動脈硬化，導(dǎo)致小動脈管壁 發(fā)生病變，管腔變硬，內(nèi)膜增厚，當(dāng)腦血管管發(fā)生病變，管腔變硬，內(nèi)膜增厚，當(dāng)腦血管管 腔狹窄或閉塞時(shí)，可使腦組織缺血、缺氧而發(fā)腔狹窄或閉塞時(shí)，可使腦組織缺血、缺氧而發(fā) 生腦血栓形成。生腦血栓形成。 高血壓還可引起細(xì)小動脈壁變性和壞死，高血壓還可引起細(xì)小動脈壁變性和壞死， 進(jìn)而形成微小動脈瘤，當(dāng)血壓驟升時(shí)，可使這進(jìn)而形成微小動脈瘤，當(dāng)血壓驟升時(shí)，可使這 種已經(jīng)變硬脆弱的血管破裂出血，發(fā)生腦出血。種已經(jīng)變硬脆弱的血管破裂出血，發(fā)生腦出血。 高血壓引起腦血管病的機(jī)制高血壓引起腦血管病的機(jī)制 降壓藥物研究思路降壓藥

13、物研究思路 降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 高血壓實(shí)驗(yàn)動物模型高血壓實(shí)驗(yàn)動物模型 大鼠大鼠、小鼠、兔、貓、犬、猴、豬、小鼠、兔、貓、犬、猴、豬 自發(fā)性高血壓動物模型自發(fā)性高血壓動物模型 誘發(fā)性高血壓動物模型誘發(fā)性高血壓動物模型 基因工程高血壓動物模型基因工程高血壓動物模型 降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 遺傳性高血壓動物模型遺傳性高血壓動物模型 GH(遺傳性高血壓大鼠遺傳性高血壓大鼠) SHR(自發(fā)性高血壓大鼠）自發(fā)性高血壓大鼠） SHRSP (易卒中自發(fā)性高血壓大鼠易卒中自發(fā)性高血壓大鼠) DS(Dahl鹽敏感大鼠鹽敏感大鼠) 100%發(fā)生高血壓發(fā)生高血壓 成鼠血壓水平一般成鼠血壓水平一

14、般26.6Kpa 高血壓并發(fā)癥與人相似高血壓并發(fā)癥與人相似 腦病變腦病變(梗死、出血梗死、出血) 心肌病變心肌病變(梗死、纖維化梗死、纖維化) 腎硬變腎硬變 降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 突變系自發(fā)性高血壓大鼠突變系自發(fā)性高血壓大鼠 (spontaneous hypertensive rat ，SHR) Okamoto&Aoki，1959 誘發(fā)性高血壓動物模型誘發(fā)性高血壓動物模型 降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 動物腎動脈狹窄復(fù)制出的高血壓模動物腎動脈狹窄復(fù)制出的高血壓模 型，操作簡單，成功率高，可引發(fā)較為型，操作簡單，成功率高，可引發(fā)較為 嚴(yán)重的高血壓，常伴有腎臟萎縮，為臨嚴(yán)重的高血壓

15、，常伴有腎臟萎縮，為臨 床研發(fā)新藥的常用模型。床研發(fā)新藥的常用模型。 腎臟手術(shù)高血壓模型腎臟手術(shù)高血壓模型 降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 兩腎一夾法兩腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動 脈，狹窄程度在脈，狹窄程度在50% 80%之間，之間， 68周可形周可形 成穩(wěn)定高血壓，并長期維持。成穩(wěn)定高血壓，并長期維持。 一腎一夾法一腎一夾法用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動用絲線或銀夾狹窄一側(cè)腎動 脈，過脈，過10 d左右，切除另一側(cè)腎。左右，切除另一側(cè)腎。 雙腎雙夾法雙腎雙夾法用絲線或銀夾同時(shí)將兩腎動用絲線或銀夾同時(shí)將兩腎動 脈狹窄，高血壓的發(fā)病率為脈狹窄，高血壓的發(fā)病率為100%。

16、 降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 交感神經(jīng)中樞對血壓調(diào)節(jié)具有重交感神經(jīng)中樞對血壓調(diào)節(jié)具有重 要作用。采用電、聲波等慢性刺激要作用。采用電、聲波等慢性刺激 CNS可引起動物高級神經(jīng)活動高度緊可引起動物高級神經(jīng)活動高度緊 張，引起血壓的明顯升高，該模型適張，引起血壓的明顯升高，該模型適 用于中樞降壓藥物的研究。用于中樞降壓藥物的研究。 神經(jīng)源性高血壓模型神經(jīng)源性高血壓模型 用用高果糖餐高果糖餐（果糖（果糖66%、脂肪、脂肪12%、 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)22%喂養(yǎng)）動物后，血壓、胰島素喂養(yǎng)）動物后，血壓、胰島素 敏感性指數(shù)與正常對照組的差異均有顯著敏感性指數(shù)與正常對照組的差異均有顯著 性，具有典型的高血壓

17、伴胰島素抵抗的特性，具有典型的高血壓伴胰島素抵抗的特 點(diǎn)，是研究胰島素抵抗和高血壓理想的動點(diǎn)，是研究胰島素抵抗和高血壓理想的動 物模型。物模型。 降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 胰島素抵抗伴高血壓模型胰島素抵抗伴高血壓模型 基因工程高血壓動物模型基因工程高血壓動物模型 降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 高血壓相關(guān)基因的工程動物模型，高血壓相關(guān)基因的工程動物模型， 對于闡述高血壓發(fā)病機(jī)制，了解高血壓對于闡述高血壓發(fā)病機(jī)制，了解高血壓 可能的遺傳因素有重要意義?？赡艿倪z傳因素有重要意義。 轉(zhuǎn)基因動物模型和基因敲除動物模型轉(zhuǎn)基因動物模型和基因敲除動物模型 所使用的動物主要為小鼠。所使用的動物主要為

18、小鼠。 高血壓動物模型評價(jià)指標(biāo)高血壓動物模型評價(jià)指標(biāo) 動脈血壓動脈血壓 腎素、腎素、Ang、 ALD水平及活性水平及活性 血管收縮血管收縮-舒張因子舒張因子 降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 總外周血管阻力總外周血管阻力(TPR)和心輸出量和心輸出量(CO) 血液流變學(xué)血液流變學(xué) 紅細(xì)胞壓積、全血粘度、紅細(xì)胞電泳時(shí)間(EET)、血 小板電泳時(shí)間(PET)、纖維蛋白、血漿粘度 降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 相關(guān)生長因子和激素水平相關(guān)生長因子和激素水平 相關(guān)生化指標(biāo)相關(guān)生化指標(biāo) 心肌酶心肌酶 血脂血脂 血糖血糖 抗氧化酶抗氧化酶 肌酐肌酐 交感系統(tǒng)抑制實(shí)驗(yàn)交感系統(tǒng)抑制實(shí)驗(yàn) 利尿?qū)嶒?yàn)利尿?qū)嶒?yàn) 心

19、肌、血管平滑肌實(shí)驗(yàn)心肌、血管平滑肌實(shí)驗(yàn) K+、Ca2+通道通道 靶器官損傷的評估靶器官損傷的評估 心電圖、胸部透視、眼底動脈觀察、腎功心電圖、胸部透視、眼底動脈觀察、腎功 能測試等來間接反映靶器官損傷并進(jìn)行能測試等來間接反映靶器官損傷并進(jìn)行簡簡 單的分級評估單的分級評估 外觀病變、靶器官相對重量及大體尺寸的外觀病變、靶器官相對重量及大體尺寸的 變化、靶器官病變的光鏡檢查及直接病理變化、靶器官病變的光鏡檢查及直接病理 學(xué)檢查結(jié)果學(xué)檢查結(jié)果可直觀、準(zhǔn)確地反映靶器官的可直觀、準(zhǔn)確地反映靶器官的 病理改變病理改變 降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 評價(jià)左心肥厚的方法和

20、指標(biāo)評價(jià)左心肥厚的方法和指標(biāo) 動態(tài)血壓監(jiān)測技術(shù)動態(tài)血壓監(jiān)測技術(shù) （Ambulatory Blood Pressure Monitoring， ABPM） 測量血壓平穩(wěn)性指標(biāo)、血壓負(fù)荷性指標(biāo)、血壓變化規(guī)測量血壓平穩(wěn)性指標(biāo)、血壓負(fù)荷性指標(biāo)、血壓變化規(guī) 律指標(biāo)等。律指標(biāo)等。 彩色多普勒超聲心動圖彩色多普勒超聲心動圖 測量左心室舒張末內(nèi)徑（測量左心室舒張末內(nèi)徑（LVID）、左心室后壁厚度）、左心室后壁厚度 （LVPW）、室間隔厚度（）、室間隔厚度（IVST）、主動脈根部內(nèi)）、主動脈根部內(nèi) 徑（徑（AOD） 計(jì)算左心室重量（計(jì)算左心室重量（LVM）及左室重量指數(shù)（）及左室重量指數(shù)（LVMI） 評價(jià)抗高血

21、壓藥的新指標(biāo)評價(jià)抗高血壓藥的新指標(biāo) 血壓波動性血壓波動性(blood pressure variability，BPV) 血壓晝夜節(jié)律血壓晝夜節(jié)律( blood pressure circadian rhythm，BPCR) 壓力感受反射敏感性壓力感受反射敏感性(baroreflex sensitivity，BRS) 心率變異性心率變異性(heart rate variability，HRV) 降壓藥物研究方法降壓藥物研究方法 微血管稀少（微血管稀少（microvascular rarefaction） 降壓藥的發(fā)展及趨勢降壓藥的發(fā)展及趨勢 80-90年代 60-70年代 60年代 70-80年代 利尿藥利尿藥 受體阻斷藥受體阻斷藥 鈣拮抗劑鈣拮