生物化學與分子生物學：第10章 核苷酸代謝

1、Metabolism of Nucleotides 第十章第十章 核苷酸代謝核苷酸代謝 生物化學與分子生物學生物化學與分子生物學教學課件教學課件 核糖核苷酸核糖核苷酸 AMP GMP CMP UMP 脫氧核糖核苷酸脫氧核糖核苷酸 dAMP dGMP dCMP dTMP 核苷酸核苷酸 核酸的消化與吸收核酸的消化與吸收 食物核蛋白 食物核蛋白 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)代謝 核酸核酸 DNA、RNA 核苷酸核苷酸 核苷核苷 磷酸磷酸 核酸酶核酸酶 核苷酸酶核苷酸酶 核苷酶核苷酶 堿基堿基戊糖戊糖 胃酸胃酸 核苷酸及其水解產(chǎn)物均可吸收，吸收核苷酸及其水解產(chǎn)物均可吸收，吸收 后可進一步分解。磷酸、

2、戊糖可被利用，后可進一步分解。磷酸、戊糖可被利用， 堿基分解排出（不用）。堿基分解排出（不用）。 人體內(nèi)的核苷酸主要由機體細胞自身人體內(nèi)的核苷酸主要由機體細胞自身 合成。核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。合成。核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。 核苷酸生物學功用核苷酸生物學功用 1、組成核酸的基本單位（合成核酸原料）組成核酸的基本單位（合成核酸原料） 2、能量利用形式：能量利用形式： ATP ,GTP ,CTP ,UTP 3、第二信使：第二信使： cAMP , cGMP 4、組成輔酶：組成輔酶： NAD+ , FAD 5、活化中間代謝物：活化中間代謝物：UDPG , CDP膽堿膽堿 第一節(jié)第一節(jié) 嘌呤核苷酸合

3、成與分解代謝嘌呤核苷酸合成與分解代謝 一、嘌呤核苷酸合成存在兩種途徑一、嘌呤核苷酸合成存在兩種途徑 從頭合成途徑從頭合成途徑 補救合成途徑補救合成途徑 核苷酸合成途徑核苷酸合成途徑 從頭合成途徑：從頭合成途徑： 利用利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位、及磷酸核糖、氨基酸、一碳單位、及 CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促 反應生成核苷酸。主要在反應生成核苷酸。主要在肝臟肝臟。主要合。主要合 成路徑。成路徑。 補救合成途徑：補救合成途徑： 利用體內(nèi)游離的堿基或核苷，經(jīng)過簡利用體內(nèi)游離的堿基或核苷，經(jīng)過簡 單的反應生成核苷酸。主要在單的反應生成核苷酸。主要在腦、骨腦、

4、骨 髓髓。 （一）嘌呤核苷酸的從頭合成（一）嘌呤核苷酸的從頭合成 1、合成原料及元素來源合成原料及元素來源 R-5-P 、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰 胺、一碳單位、胺、一碳單位、CO2 。 l 合成原料合成原料 l 元素來源元素來源 C 6 C 2 C C 8 C N N 7 N | N 1 9 R-5-P N5, N10=CH-FH4 甘氨酸甘氨酸 CO2 天冬氨酸天冬氨酸 N10-CHO-FH4 谷氨酰胺谷氨酰胺 3 2 2、從頭合成路徑、從頭合成路徑 R-5-PPRPP （1-焦磷酸焦磷酸-5-磷酸核糖磷酸核糖） 天冬氨酸、甘氨酸、谷氨天冬氨酸、甘氨酸、谷氨 酰胺、

5、一碳單位、酰胺、一碳單位、CO2 ATPAMP PRPP合成酶合成酶 次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸 IMP 腺苷酸代琥珀酸腺苷酸代琥珀酸 AMP 延胡索酸延胡索酸 黃嘌呤核苷酸黃嘌呤核苷酸 XMP GMP 谷氨酰胺谷氨酰胺 谷氨酸谷氨酸 天冬氨酸天冬氨酸 3、從頭合成的調(diào)節(jié)從頭合成的調(diào)節(jié) 特點：特點：反應產(chǎn)物反饋抑制；反應產(chǎn)物反饋抑制； ATP、GTP 交叉調(diào)節(jié)。交叉調(diào)節(jié)。 機體對嘌呤核苷酸從頭合成有著精機體對嘌呤核苷酸從頭合成有著精 確的調(diào)節(jié)，原則是供求平衡、腺嘌呤確的調(diào)節(jié)，原則是供求平衡、腺嘌呤 核苷酸與鳥嘌呤核苷酸的平衡。核苷酸與鳥嘌呤核苷酸的平衡。 PRPP合成酶合成酶對合成作用最大。

6、對合成作用最大。 （二）嘌呤核苷酸的補救合成（二）嘌呤核苷酸的補救合成 有兩種方式有兩種方式 腺嘌呤腺嘌呤A + PRPP 次黃嘌呤次黃嘌呤I + PRPP 鳥嘌呤鳥嘌呤G + PRPP 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷AR + ATP AMP + PPi IMP + PPi GMP + PPi AMP + ADP APRT HGPRT HGPRT 腺苷激酶腺苷激酶 APRT： adenine phosphoribosyl transferase 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 HGPRT: hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase 次黃嘌呤

7、鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 自毀容貌征自毀容貌征（LeschNyhan 綜合征綜合征）：）： HGPRT先天缺乏先天缺乏 節(jié)省合成核苷酸時的能量和氨基酸消節(jié)省合成核苷酸時的能量和氨基酸消 耗；腦和脊髓缺乏從頭合成途徑，必須進耗；腦和脊髓缺乏從頭合成途徑，必須進 行補救合成途徑生成核苷酸。行補救合成途徑生成核苷酸。 補救合成的生理意義補救合成的生理意義 （三）體內(nèi)嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變（三）體內(nèi)嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變 AMP 腺苷酸代腺苷酸代 琥珀酸琥珀酸 IMPXMP GMP 腺苷酸脫氨酶腺苷酸脫氨酶 鳥苷酸還原酶鳥苷酸還原酶 NH3 NADPH NH3 NADP+ AMP，

8、GMP，IMP，XMP的相互轉(zhuǎn)變的相互轉(zhuǎn)變 GTP GDP ATP AMP （四）脫氧核糖核苷酸的生成（四）脫氧核糖核苷酸的生成 在二磷酸核苷水平進行在二磷酸核苷水平進行 1、dNDP 生成生成（N: A , G , C , U , ) 由二磷酸水平的核糖核苷酸由二磷酸水平的核糖核苷酸NDP還原生成。還原生成。 O P-P-CH2 堿基堿基N OH OH 1 23 O P-P-CH2 OH H 1 23 堿基堿基N 核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶 NADPH+H+NADP+H2O NDP dNDP ADP GDP CDP UDP dADP dGDP dCDP dUDP 核糖核苷酸還原酶核糖核

9、苷酸還原酶 NADPH+H+NADP+H2O 2、dTMP 生成生成（TMP) NH N H CH CH O O dR-5-P | NH N H CH CH O O dR-5-P | -CH3 N5,N10-CH2-FH4 TMP合酶合酶 NH3 Pi dUMPTMP N N 1 2 3 4 5 6 嘧啶嘧啶 N N H NH2 O NH N H O O CH2 NH N H CH CH O O 胞嘧啶（胞嘧啶（C）胸腺嘧啶（胸腺嘧啶（T）尿嘧啶（尿嘧啶（U） 3 （五）嘌呤核苷酸的抗代謝物（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物 抗代謝物為抗代謝物為嘌呤、氨基酸、葉酸類似物，嘌呤、氨基酸、葉酸類似物， 可

10、通過競爭性抑制或以假亂真方式干擾嘌可通過競爭性抑制或以假亂真方式干擾嘌 呤核苷酸的合成代謝。呤核苷酸的合成代謝。 嘌呤類似物嘌呤類似物： 6-巰基嘌呤巰基嘌呤 （6-mercaptopurine , 6-MP) 谷氨酰胺類似物谷氨酰胺類似物：氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 （azaserine) 葉酸類似物葉酸類似物： 甲氨喋呤甲氨喋呤（methotrexate , MTX ) R-5-P 6-MP、氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸、MTX IMP AMP GMP 6-MP 6-MP 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 腺嘌呤腺嘌呤鳥嘌呤鳥嘌呤 次黃嘌呤次黃嘌呤 6-MP 抗代抗代 謝物謝物 作用作用 環(huán)節(jié)環(huán)節(jié) 二、嘌呤核苷酸分

11、解代謝終產(chǎn)物是尿酸二、嘌呤核苷酸分解代謝終產(chǎn)物是尿酸 鳥嘌呤鳥嘌呤 黃嘌呤黃嘌呤 尿酸尿酸 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 黃嘌黃嘌 呤氧呤氧 化酶化酶 次黃嘌呤次黃嘌呤AMP Pi R-1-P NH3 Pi GMP Pi Pi R-1-P 肝、小腸、腎肝、小腸、腎 尿酸尿酸是嘌呤堿基的代謝終產(chǎn)物，正常是嘌呤堿基的代謝終產(chǎn)物，正常 人血漿人血漿26mg/mL，尿酸水溶解度較小，尿酸水溶解度較小， 人血漿大于人血漿大于8mg/mL 尿酸可沉積于關(guān)節(jié)、尿酸可沉積于關(guān)節(jié)、 軟骨、腎、軟組織等處，導致軟骨、腎、軟組織等處，導致痛風癥痛風癥。 痛風癥痛風癥治療用治療用別嘌呤醇別嘌呤醇，其與次黃嘌呤結(jié)，其與次黃

12、嘌呤結(jié) 構(gòu)相似，主要構(gòu)相似，主要抑制黃嘌呤氧化酶抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿，減少尿 酸生成。酸生成。 別嘌呤醇別嘌呤醇 C N N C 次黃嘌呤次黃嘌呤 7 8 7 8 別嘌呤醇減少尿酸的合成別嘌呤醇減少尿酸的合成 鳥嘌呤鳥嘌呤 黃嘌呤黃嘌呤 尿酸尿酸 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 黃嘌黃嘌 呤氧呤氧 化酶化酶 次黃嘌呤次黃嘌呤AMP Pi R-1-P NH3 Pi GMP Pi Pi R-1-P 肝、小腸、腎肝、小腸、腎 別嘌呤醇別嘌呤醇 別嘌呤醇別嘌呤醇 第二節(jié)第二節(jié) 嘧啶核苷酸合成與分解代謝嘧啶核苷酸合成與分解代謝 一、嘧啶核苷酸合成代謝一、嘧啶核苷酸合成代謝 （一）從頭合成（一）從頭合成(肝

13、肝) 1 1、合成原料及元素來源、合成原料及元素來源 R-5-P、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、 CO2 l 合成原料合成原料 N 3 C 2 N 1 C 6 C 5 C 4 R-5-P 天天 冬冬 氨氨 酸酸 谷氨酰胺谷氨酰胺 CO2 l 元素來源元素來源 2 2、從頭合成路徑、從頭合成路徑 CO2 + H2O + 谷氨酰胺谷氨酰胺 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 CPS-II 胞液胞液 2ATP 2ADP+Pi 谷氨酸谷氨酸 NH2- C P O | 天冬氨酸天冬氨酸、PRPP NH N H CH CH O O R-5-P UTP CTP N N H NH2 O R-5-PPP UMP

14、 （谷氨酰胺）（谷氨酰胺） -NH2 3、從頭合成調(diào)節(jié)從頭合成調(diào)節(jié) PRPP CO2 + H2O + 谷氨酰胺谷氨酰胺 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 UMP CTP R-5-P 嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 CPS PRPP合成酶合成酶 （二）嘧啶核苷酸補救合成（二）嘧啶核苷酸補救合成 尿嘧啶尿嘧啶 + PRPPUMP + PPi 尿苷尿苷 + ATPUMP + ADP 嘧啶磷酸嘧啶磷酸 核糖轉(zhuǎn)移酶核糖轉(zhuǎn)移酶 尿苷激酶尿苷激酶 （三）嘧啶核苷酸的抗代謝物（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物 嘧啶類似物嘧啶類似物：5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 (5-fluorouracil , 5-FU ) 谷氨酰胺類似物谷氨酰胺類似物：氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 葉酸類似物葉酸類似物： 甲氨喋呤甲氨喋呤MTX 核苷類似物核苷類似物： 阿糖胞苷阿糖胞苷 UMP UTP CTP CDP dCDP UDP dUDP dUMP dTMP 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷 MT