慢性淋巴細(xì)胞性白血病系列

1、慢性淋巴細(xì)胞性白血病 【疾病簡介】 慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）是造血系統(tǒng)的一種單克隆性B淋巴細(xì)胞增殖性疾病。其 特點(diǎn)為外周血、 骨髓、肝脾和淋巴結(jié)均可見到大量的、形態(tài)一致的小圓形淋巴細(xì)胞聚集，臨 床表現(xiàn)為一慢性過程。本病在西方很常見，美國每年的新發(fā)病例約為17000 人，發(fā)病率為 2.7/10 萬人，約占所有白血病的30%，發(fā)病年齡一般大于 50歲（平均 65歲） ，并且隨著年 齡的增加發(fā)病率也呈上升趨勢， 50 歲以下僅占 10%，30 歲以下發(fā)病罕見。男性多于女性， 男女比例約為2:1。但CLL在亞洲國家如日本、中國和印度比較少見，在所有白血病中的比 例不超過 5%。 過去曾把細(xì)胞形態(tài)

2、和臨床表現(xiàn)與本病相似， 但免疫表型帶有明顯 T 細(xì)胞特征的淋巴細(xì)胞 增殖性疾病也歸于 CLL，作為CLL的一種變異型，或稱為T細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞性白血病 （T-CLL），僅占CLL的5%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織對造血組織和淋巴組織腫瘤的分類方案，已 經(jīng)將本病歸類于慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（CLL/SLL），而T-CLL則被歸 類于T細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞性白血病（T-PLL）和T細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血病（ T-LGLL ）。 CLL 的病因和發(fā)病機(jī)制目前還不清楚。至今尚無明確的證據(jù)提示化學(xué)物質(zhì)和放射接觸 史、飲食、吸煙、病毒感染以及自身免疫性疾病等因素能夠引起CLL ，但本病具有家族聚 集的

3、特點(diǎn)。CLL的B細(xì)胞表面免疫球蛋白呈弱陽性，主要為 IgM和IgG，為單一的輕鏈型 （K或入）。血清中常產(chǎn)生自身抗體。單克隆性B淋巴細(xì)胞的增殖可能同抗原的持續(xù)刺激， T、 B 細(xì)胞的調(diào)節(jié)異常，細(xì)胞因子調(diào)控異常以及細(xì)胞及分子遺傳學(xué)的改變有關(guān)。約80%的病 例伴有染色體的異常，常見的為13q14缺失，11q缺失三體12,少見的有涉及到p53基因的 17p 的缺失和 6q 的缺失。在伴有異常核型的患者中， 65%為單一核型異常，部分可有兩種 以上的染色體變異。 臨床表現(xiàn)： CLL 并無特異性的癥狀和體征，最突出的表現(xiàn)是外周血淋巴細(xì)胞增多和淋 巴結(jié)腫大， 常因常規(guī)體檢或檢查血常規(guī)而被發(fā)現(xiàn)。 隨著疾病的

4、進(jìn)展逐漸出現(xiàn)乏力、 發(fā)熱、盜 汗、體重減輕， 貧血和感染也愈加明顯。 多數(shù)病例有局部或全身性淋巴結(jié)腫大，脾腫大也很 常見，但肝腫大相對少見。結(jié)外器官受累可見于扁桃體和皮膚，胃腸道、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 和腎臟受累不到 1%。 實(shí)驗(yàn)室檢查： 外周血淋巴細(xì)胞比例和計(jì)數(shù)均明顯增高， 細(xì)胞形態(tài)表現(xiàn)為成熟型小淋巴細(xì) 胞。部分病例可伴有貧血和血小板減少， 多數(shù)與脾臟腫大伴有脾功能亢進(jìn)以及骨髓浸潤有關(guān)， 在進(jìn)展期病例表現(xiàn)得尤為明顯。部分患者 Coombs 試驗(yàn)陽性，但有溶血表現(xiàn)的不多見。其他 可有血清低丙種球蛋白血癥、 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞功能異常和血清乳酸脫氫酶增高等。 骨髓中 淋巴細(xì)胞比例可達(dá)到 30%-

5、100%，骨髓活檢可見淋巴細(xì)胞浸潤。IgVH基因重排和p53基因 突變也較常見。 【診斷要點(diǎn)】 9 9 9 1. 外周血淋巴細(xì)胞5.0X 10/L，多數(shù)在30.0 X 10/L以下，可超過100.0 X 10/L。細(xì)胞形 態(tài)表現(xiàn)為成熟的小淋巴細(xì)胞，染色質(zhì)較凝集，胞漿少。約15%的患者有少量非典型淋 巴細(xì)胞，包括幼淋巴細(xì)胞和小裂細(xì)胞。 2. 骨髓淋巴細(xì)胞浸潤，淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞比例超過30%，幼淋細(xì)胞比例V 55%。 3. 淋巴細(xì)胞 CD5 和 CD23 陽性， SmIg 弱陽性， FMC7 陰性， CD22 和 CD7 b 弱陽性或陰 性。無其他T細(xì)胞標(biāo)志，單一的K或入型輕鏈。 【臨床分期】

6、目前多采用Rai和Binet分期，其特點(diǎn)是簡單實(shí)用，見表1。 表1. CLL的臨床分期 Binet分期 臨床特征 平均生存時間 （年） A 血紅蛋白10.0g/L，血小板 累淋巴器官v 3組 9 . 100 x 10 /L， 受 10 B 血紅蛋白10.0g/L，血小板 累淋巴器官3組 100 x 10 /L， 受 7 C 血紅蛋白v 100g/L或血小板v 9. 100X 10 /L 2 Rai分期 0 僅有淋巴細(xì)胞增高和骨髓浸潤 12.5 I 淋巴細(xì)胞增多伴淋巴結(jié)腫大 8.5 n 淋巴細(xì)胞增多伴肝或脾腫大 6 出 淋巴細(xì)胞增多伴血紅蛋白v110g/L 1.5 IV 淋巴細(xì)胞增多伴血小板v1

7、00 x 109/L 1.5 注：受累淋巴器官包括 5組：單側(cè)或雙側(cè)的頸部、腋窩和腹股溝淋巴結(jié)，肝臟和脾臟。 【治療】 一、治療指征 CLL的診斷確定后，首要問題不是選擇治療方案，而是考慮何時開始治療。法國CLL協(xié) 作組先后對609例和926例Binet A期CLL患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組分別采用 小劑量苯丁酸氮芥合用強(qiáng)的松持續(xù)或間斷給藥，而對照組不予治療直到病情發(fā)展為B期C 期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期治療雖然可以延緩病情的進(jìn)展，但對總的生存期并無影響。后來對6組隨 機(jī)對照試驗(yàn)共2048例早期CLL患者進(jìn)行的meta分析表明，苯丁酸氮芥加或不加強(qiáng)的松對不 僅不能延長其生存期，還有可能促使第二腫

8、瘤的發(fā)病率升高。所以，首先對診斷為CLL的病 例進(jìn)行全面的評估至關(guān)重要。Rai 0期（Binet A期）的患者常表現(xiàn)為骨髓非彌散性浸潤， 血紅蛋白13.0g/L，外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)v 30 x 109/L，淋巴細(xì)胞倍增時間超過12個月， 而平均生存時間也在 10年左右，同正常的人口預(yù)期壽命相仿。對于這些患者，多數(shù)學(xué)者主 張密切觀察隨訪，當(dāng)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的征象時開始治療。 國立癌癥研究所（NCI ）在1996年提出的CLL開始治療的標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)在仍然適用： 1. 出現(xiàn)下列疾病相關(guān)癥狀之一：6個月內(nèi)體重減輕超過 10% ;體溫超過38C持續(xù)兩周 以上，無感染證據(jù)；極度乏力虛弱，影響正常的工作和生活；盜汗。

9、 2. 進(jìn)行性骨髓衰竭，貧血和（或）血小板減少進(jìn)行性加重。 3. 自身免疫性貧血或血小板減少，對皮質(zhì)激素治療無效。 4. 伴有巨大淋巴結(jié)或淋巴叢（長軸直徑 10cm），或淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大。 5. 脾大超過左肋緣下 6cm，或進(jìn)行性脾腫大。 6. 進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多：兩月內(nèi)淋巴細(xì)胞增多50%以上，或淋巴細(xì)胞倍增時間小于6 個月。 7. 僅有有明顯的低丙種球蛋白血癥和出現(xiàn)單克隆性蛋白但并不滿足上述的條件，不能 作為CLL治療的標(biāo)準(zhǔn)。 二、一線治療方案 1. 苯丁酸氮芥（CLB ） : CLB是治療CLL的經(jīng)典藥物，也是一線藥物之一。 CLB的作用機(jī) 制目前尚未清楚。研究發(fā)現(xiàn)， CLB可與各種細(xì)胞結(jié)

10、構(gòu)如胞膜、蛋白、 DNA和RNA等結(jié)合， 其中DNA交聯(lián)并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡可能是抗白血病的主要因素；也有認(rèn)為CLB誘導(dǎo)白血病細(xì) 胞凋亡是通過 p53依賴途徑實(shí)現(xiàn)的?？傆行试?5%-86%，但完全緩解率很低，一般小于 3%。持續(xù)或間斷給藥療效無明顯差別。CLB的用法基本有以下幾種：0.4mg/kg , di，每 14天一個療程，每個療程增加0.1mg/kg，直到緩解。最大劑量為 0.8mg/kg ;（2） 0.3mg/kg， 強(qiáng)的松40mg/mCladribi ne（ 2-CdA）： 2-CdA在結(jié)構(gòu)上同 FAMP類似，對 CLL的療效也同氟達(dá)拉濱相 仿。對于初治的病例，有效率為 60%-75%，

11、完全緩解率為38%- 47%，近半數(shù)病例緩解期為 2年，遠(yuǎn)好于苯丁酸氮芥，但是長期生存率仍無明顯區(qū)別。 而且同烷化劑相比毒副作用嚴(yán)重。 所以目前對是否將其作為治療CLL的一線藥物尚存有較大的爭議。常規(guī)用法為0.1mg/kg， 連續(xù)輸注7天，或0.12mg/kg，持續(xù)輸注2小時，5天療程。一般應(yīng)用 6個療程。 應(yīng)用嘌呤類似物時如需輸血，則應(yīng)輸注經(jīng)過輻照的血制品，以防止輸血相關(guān)的移植物抗 宿主反應(yīng)。 表2.嘌呤類似物與標(biāo)準(zhǔn)化療治療進(jìn)展期CLL的療效比較 ，d1-5，每4周一個療程，連續(xù)治療3年；間斷給藥：40mg/m2，每4周 一次，緩解后或連續(xù)兩個月病情無變化停藥，最長應(yīng)用一年；小劑量連續(xù)給藥：

12、0.1mg/kg/d， 直到出現(xiàn)耐藥；大劑量連續(xù)給藥：15mg/d，直到緩解、出現(xiàn)毒性反應(yīng)或用藥時間達(dá)6個 月停藥。緩解后 5-15mg，每周2次維持治療。該方案的緩解率達(dá)到89.5%，完全緩解率為 59.5%，平均生存時間為 68個月。 增加給藥劑量會提高緩解率、延長緩解間期和生存時間，但會帶來更大的毒副作用。加 用皮質(zhì)激素并不會提高緩解率和生存期，目前多用于伴隨有溶血等自身免疫異常的患者。 CLB的緩解間期較短，平均為 14個月。但由于其療效確切，應(yīng)用方便，并發(fā)癥少，比較安 全，目前仍是治療 CLL的主要藥物之一，尤其適用于無癥狀的老年患者。 2嘌呤類似物：主要包括氟達(dá)拉濱（FAMP ）和

13、克拉曲濱（Cladribine，2-CdA ）。氟達(dá)拉濱 應(yīng)用得最早，對其研究也較為深入。 1）氟達(dá)拉濱：1991年，Keating等報道用氟達(dá)拉濱治療了174例進(jìn)展期未接受過任何治療 的CLL患者，其中71例單用氟達(dá)拉濱，103例加用強(qiáng)的松?？傆行蕿?78%，完全緩解率 為29%，部分緩解率為49%。平均生存期為63個月，取得完全緩解的生存期明顯長于未緩 解和部分緩解的患者。多項(xiàng)臨床隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，同苯丁酸氮芥、CAP方案和CHOP 方案相比，氟達(dá)拉濱作為一線藥物治療進(jìn)展期CLL方面具有較高的完全緩解率和較長的緩 解間期，但對長期生存率似乎并無明顯的影響（見表2）。氟達(dá)拉濱的用法一般為

14、 20-30mg/m2, 連續(xù)五天，每四周一個療程，共8-12個療程。另外，聯(lián)合應(yīng)用氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺有可能 提高進(jìn)展期CLL的緩解率。意大利的一個小組用氟達(dá)拉濱30mg/m2/d,環(huán)磷酰胺300mg/m 2/d， 療程3天，共6個療程。結(jié)果，44%完全緩解，16%部分緩解；而初治病例的完全緩解率達(dá) 到60%，但是對難治性和復(fù)發(fā)病例完全緩解率僅為17%，兩年生存期為 62%，44%無疾病 進(jìn)展跡象。近年，口服制劑的氟達(dá)拉濱也取得了相似的療效，用法為40mg/m2，連續(xù)5天。 盡管氟達(dá)拉濱對 CLL可以取得較高的緩解率，但是用分子生物學(xué)方法仍能檢測到微小 殘留病灶。氟達(dá)拉濱的主要毒副作用是骨髓髓

15、系受抑和CD4+ T細(xì)胞受損，所以機(jī)會性感染 發(fā)生率比較高，特別是聯(lián)合應(yīng)用皮質(zhì)激素時。應(yīng)注意在起始治療時如果白細(xì)胞數(shù)較高，容易 并發(fā)腫瘤溶解綜合癥，應(yīng)注意預(yù)防。氟達(dá)拉濱的另一個并發(fā)癥是自身免疫性溶血性貧血，盡 組別治療方案 病例數(shù) 完全緩解 部分緩解緩解 生存期 管發(fā)生率很低。所以在治療前或治療過程中發(fā)生了AIHA，應(yīng)避免應(yīng)用或停用氟達(dá)拉濱。 （%）（%）間期 2 1 FAMP(25mg/m，d1-5) vs 52 23 48 48 個月(60%) CAP( CY750mg/m烷化劑：對烷化劑如苯丁酸氮芥治療緩解的病例再次應(yīng)用常會取得同樣的療效，但是緩 解間期和緩解質(zhì)量遠(yuǎn)不如第一次緩解，而且隨

16、著療程的增加，往往會表現(xiàn)出耐藥性。對苯丁 酸氮芥不能耐受的患者可以試用小劑量環(huán)磷酰胺。對氟達(dá)拉濱治療無效并出現(xiàn)耐藥的病例應(yīng) 用小劑量苯丁酸氮芥總有效率僅為7%。 聯(lián)合化療：常用的方案為COP和CHOP，常用于對苯丁酸氮芥無效的病例。有效率為 13%-27%。對于未經(jīng)治療過的 CLL患者，聯(lián)合化療的效果并未超過單用苯丁酸氮芥，提高 劑量只會增加毒性。法國協(xié)作組比較了氟達(dá)拉濱、CAP和CHOP對CLL的療效，結(jié)果對氟 達(dá)拉濱治療無效的患者中有38%對CHOP有效，而CAP的療效最差以至于被終止應(yīng)用。所 以對于復(fù)發(fā)和難治性的病例，基于環(huán)磷酰胺的聯(lián)合化療仍不失為一種選擇。COP和CHOP 一般均采用標(biāo)

17、準(zhǔn)劑量。也有作者用mini-CHOP方案，其中阿霉素的劑量為25mg/m2，并認(rèn) 為療效同標(biāo)準(zhǔn)方案相似，且毒性低。 嘌呤類似物： 1）氟達(dá)拉濱：對苯丁酸氮芥耐藥的CLL患者有效率為37%-46%。而對CHOP方案無效的 病例有效率為40%。氟達(dá)拉濱作為初始治療藥物取得緩解并持續(xù)1年以上的病例，復(fù)發(fā)后 再次單用氟達(dá)拉濱仍有三分之二有效。單用氟達(dá)拉濱無效的病例如聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺有效率 為38%。有作者分別用氟達(dá)拉濱、氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱和米托蒽醌（FCM ）治 療了 50例復(fù)發(fā)和難治性 CLL患者，在38例完成治療的患者中，總有效率為82%。三組的 完全緩解率分別為 12%，17%和31%

18、 ;部分緩解率分別為 88%，44%和56%，起效時間平均 為4.4個療程。平均緩解時間為12個月，平均生存時間為 50個月。但是對于老年復(fù)發(fā)和難 治性患者效果較差， 且表現(xiàn)出嚴(yán)重的毒副作用，主要為重度粒細(xì)胞缺乏、嚴(yán)重的感染，少數(shù) 發(fā)生自身免疫性溶血性貧血、腫瘤溶解綜合癥和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。在西班牙，Bosch等也用 FCM方案治療了 60例難治性和復(fù)發(fā)性 CLL，其中23例給予氟達(dá)拉濱25mg/m，d1-3，環(huán) 磷酰胺600mg/m2，d1，米托蒽醌8mg/m2，d1 ； 37例的方案為氟達(dá)拉濱 25 mg/m2，d1-3， 環(huán)磷酰胺200mg/m2，d1-3，米托蒽醌6mg/m2，d1，每4周

19、一個療程。如嚴(yán)重的血細(xì)胞減低 持續(xù)8周不能恢復(fù)或發(fā)生嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性則停止治療。結(jié)果顯示，平均3個療程后總的 緩解率為78%，完全緩解率為50%，部分緩解率為28%。完全緩解病例中17%MRD為陰性。 對初始治療有效的病例，完全緩解率和部分緩解率分別為32%和40%，而在對初始治療無 效的病例則分別為 6%和28%。完全緩解病例的緩解時間平均為19個月，MRD對緩解期無 影響。未獲完全緩解的病例平均生存時間為25個月，死亡原因多與疾病的進(jìn)展有關(guān)。 2）2-CdA : 2-CdA作為二線藥物治療難治性或復(fù)發(fā)性 CLL的效果同氟達(dá)拉濱相仿， 平均有 效率為38%，完全緩解率7%。經(jīng)2-CdA治療

20、后復(fù)發(fā)的病例，再次應(yīng)用 2-CdA的總有效率 ，d1，ADM 50mg/m2，d1， 48 17 43 208天 48 個月（60%） Pred 40mg/m2，d1-5) 2 FAMP (25mg/m2，d1-5)vs 336 40.1 31.0 31.7個月 69個月 CAP( CY750mg/m2，d1； ADM 50mg/m2，d1； 237 15.2 43.0 21.7個月 70個月 Pred 40mg/m，d1-5) 3 FAMP(20mg/m2，d1-5)vs 336 40.1 31.0 31.7個月 69個月 CHOP( CY300mg/m2，d1-5 ； ADM 25mg/m

21、 2, d1; 351 29.6 41.9 29.5個月 67個月 VCR 1mg/m2, d1； Pred 40mg/m2, d1-5) 4 FAMP(25mg/m2，d1-5)vs 170 20 43 25個月 66個月 Chl 40mg/m2 ,d1 181 4 33 14個月 56個月 5 2-CdA 0.12mg/m2, d1-5； Pred 30mg/m2, d1-5 vs 126 47 40 21個月 24 個月(78%) Chl 12mg/m2, d1-7, Pred 30mg/mi, d1-7 103 12 45 18個月 24 個月（82%） 、二線藥物治療方案 為 40%

22、，完全緩解率為 10%。28 例經(jīng)氟達(dá)拉濱治療后復(fù)發(fā)或耐藥的患者，應(yīng)用每4 周給予 5 天療程的 2-CdA 可以使其中的 32% 獲部分緩解，平均緩解期為 9 個月，平均生存時間為 2.2年。對經(jīng)苯丁酸氮芥或COP, CHOP等方案化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或難治性病例，2-CdA可以 取得 48.4%的總有效率，完全緩解率為 12.5%緩解率。皮質(zhì)激素并不能提高緩解率和延長緩 解間期。 3) 噴司他丁( 2-DCF)： 2-DCF 治療難治性和復(fù)發(fā)性 CLL 的療效尚不確定。常用劑量為 4mg/m2，間隔1-2周給藥一次。有效率約為 20%-30%，完全緩解率不超過 5%。 4. 大劑量甲基強(qiáng)的松龍：

23、 甲基強(qiáng)的松龍常與其他藥物合用治療 CLL 。大劑量單獨(dú)用藥也可 取得一定的效果。Thornton等用每日1g/m2的劑量連續(xù)五天治療了 25例對氟達(dá)拉濱無效的 CLL，總有效率77%，18%獲得n PR，平均緩解期為9個月。緩解病例再次復(fù)發(fā)后給予同樣 的治療仍有部分有效。對于活動性上消化道潰瘍、糖尿病和心功能不全的病人應(yīng)避免應(yīng)用。 5. 單克隆抗體：雖然單克隆抗體對未經(jīng)治療的 CLL 也能取得良好的療效，但由于其價格 昂貴和一線藥物的有效性， 使得其常被作為二線藥物使用。 目前常用的單克隆抗體是美羅華 和 Campath-1H 。 1) 美羅華(Rituximab)：為抗CD20的嵌合性單克

24、隆抗體，用法為375mg/m2,靜脈滴注， 每周一次，連用 4周。對復(fù)發(fā)和難治性 CLL 的總有效率為 30%- 50%，多數(shù)為部分緩解，緩 解期為 3-10 個月。增加劑量會提高緩解率。對初治病例的有效率達(dá)到85%。由于單藥治療 CLL 的療效并未超過苯丁酸氮芥或氟達(dá)拉濱，所以近年有將其與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療進(jìn) 展期患者的趨勢。美羅華與氟達(dá)拉濱治療初治和復(fù)發(fā)病例取得了較好的效果，總有效率為 87%，其中 11例復(fù)發(fā)病例中有 5例完全緩解。 Monero 等用氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和美羅華治 療了 102例復(fù)發(fā)和難治性病例，用法為氟達(dá)拉濱25mg/2，d1-5，環(huán)磷酰胺300mg/m2，d1， 間

25、隔 28 天，共 4 個療程；在第三個療程加用美羅華375mg/m 2，間隔一周，共 4 個療程。總 有效率 72%，完全緩解率 23%。在初治病例中，三藥聯(lián)合的有效率達(dá)到 95%，完全緩解率 66%。但緩解期目前尚不能確定。主要毒副作用是發(fā)熱、寒戰(zhàn)、低血壓、皮疹等癥狀，少數(shù) 有腎功能受損。發(fā)熱常由于感染，細(xì)菌、病毒及真菌都可成為病原體。 2) Campath-1H ( alemtuzumab):為一種重組的抗 CD52單克隆抗體。CD52表達(dá)于幾乎所 有正常和腫瘤性 B-和T-淋巴細(xì)胞，也見于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，但不表達(dá)于紅 細(xì)胞和造血干細(xì)胞。對 41例CLL患者的n期臨床試驗(yàn)顯示

26、， Campath-伯作為一線藥物可使 19%的患者獲得完全緩解， 68%部分緩解，總有效率 87%。目前多將其作為二線藥物治療復(fù)發(fā) 和難治性CLLo有作者總結(jié)了 341例氟達(dá)拉濱治療失敗的 CLL病例，經(jīng)8-12療程的Campath-1H 治療后，總有效率為39.4%，完全緩解率9.4%，部分緩解率30%血清低水平3 2-微球蛋白， 外周血白細(xì)胞數(shù)小于 50 x 109/L，淋巴結(jié)小于3cm者效果較好。Campath-伯起效時間大約為 6 周，治療有效病例的緩解期約為 4-16 個月。初步的資料顯示，聯(lián)合應(yīng)用氟達(dá)拉濱和 Campath-1H 可提高緩解率，并且對二者均耐藥的病例也有效。Cam

27、path-1H 的常規(guī)用法為 30mg,靜脈滴注2小時，每周3次，共需4-12周，最多可用到18周。起始劑量為3mg如 可耐受再提高至10mg最后增至30mg,達(dá)到治療劑量的時間一般為2-3周。Campath-1H的 主要毒副作用：有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉、乏力、肌肉疼痛和頭痛等，普遍有中性 粒細(xì)胞減低、 貧血和血小板減少， 血壓異常變化、 皮疹等也常見。 對癥處理和減量可獲緩解， 必要時須停藥。 由于中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少而發(fā)生的感染是較嚴(yán)重的并發(fā)癥， 須積極預(yù) 防和及時治療。 6. 干細(xì)胞移植 1) 大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植：由于移植患者疾病本身的條件、化療方案的選擇、動 員的

28、時機(jī)以及凈化的方法等的多樣性， 對該方案的療效難以進(jìn)行判斷。 總體上移植相關(guān)死亡 率為 4%-10%，移植后 4年生存期為 65%-94%。同傳統(tǒng)的化療相比， 對高?；颊咝写髣┝炕?合并自體干細(xì)胞移植能明顯延長生存期。處于完全緩解期、具有 IgVH 基因突變和含有 TBI 方案的自體干細(xì)胞移植效果較好，而有 11q23 缺失的患者移植后骨髓中仍有微小殘留病灶。 2)異基因干細(xì)胞移植：異基因干細(xì)胞移植是目前唯一有希望治愈CLL的手段。由于CLL預(yù) 后較好，生存期長，所以該方案多用于經(jīng)多療程治療無效或復(fù)發(fā)、川或W期且較年輕的患者。 常用的預(yù)處理方案為馬法蘭加環(huán)磷酰胺，環(huán)磷酰胺加TBI和依托泊甙、

29、環(huán)磷酰胺加 TBI。移 植后 3 年存活率約為 40%-50%，移植相關(guān)死亡率為 20%-40%。移植后供者淋巴細(xì)胞輸注對提 高長期生存率有益。常見的嚴(yán)重并發(fā)癥是移植物抗宿主病(GVHD,并且也是導(dǎo)致死亡的主 要原因之一。用 Campath-1H體內(nèi)去除T細(xì)胞可以減少 GVHD勺發(fā)生，但同時也會提高感染 CMV勺機(jī)會。 7. 放射治療： 由于放療的毒副作用和氟達(dá)拉濱等有效藥物的使用， 全身放療已經(jīng)很少應(yīng)用。 對伴有巨脾伴有明顯癥狀以及血小板減少的患者可行脾區(qū)照射； 局部照射也可使巨大淋巴結(jié) 明顯縮小以至于消失。 8. 脾切除：適用于巨脾伴有明顯的癥狀， 難治性血細(xì)胞減少和自身免疫性貧血的CLL

30、患者， 有助于緩解壓迫癥狀，改善貧血和血小板減少。 三、治療策略的選擇 1. 初始治療：新診斷的病例如符合治療指征，應(yīng)按照下列標(biāo)準(zhǔn)給予治療。 1) 老年且癥狀輕微或無癥狀的患者給予苯丁酸氮芥。 2) 年輕患者， 或癥狀明顯且全身狀況良好者， 應(yīng)予氟達(dá)拉濱或氟達(dá)拉濱合并環(huán)磷酰胺治療， 也可考慮苯丁酸氮芥。 3) 準(zhǔn)備移植的患者應(yīng)給予包括氟達(dá)拉濱在內(nèi)的治療方案。 2. 進(jìn)展期病例的治療：主要針對的是經(jīng)一線治療無效或復(fù)發(fā)的病例。 1) 經(jīng)低劑量苯丁酸氮芥治療緩解后復(fù)發(fā)的病例，可再次應(yīng)用苯丁酸氮芥，但應(yīng)提高劑量。 2) 苯丁酸氮芥治療無效的病例可用氟達(dá)拉濱或CHO方案。 3) 氟達(dá)拉濱治療緩解如在 1

31、 年后復(fù)發(fā)，可再次單獨(dú)應(yīng)用氟達(dá)拉濱； 1 年內(nèi)復(fù)發(fā)的病例給予 氟達(dá)拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺。 4) 對氟達(dá)拉濱無效或耐藥的病例， 如伴有明顯的淋巴結(jié)腫大或 p53 基因異常， 可考慮應(yīng)用 大劑量甲基強(qiáng)的松龍。 5) 經(jīng)烷化劑治療后復(fù)發(fā)并對氟達(dá)拉濱耐藥的病例可考慮應(yīng)用Campath-1H； 6) 復(fù)發(fā)或難治性病例不推薦單獨(dú)應(yīng)用美羅華，但可與氟達(dá)拉濱聯(lián)合應(yīng)用。 7) 自體干細(xì)胞移植適用于完全緩解或接近完全緩解病例， 并且全身狀況可接受大劑量化療 和全身照射。 8) 高危的年輕患者如全身狀況良好可考慮異基因干細(xì)胞移植。 9) 脾大并伴有壓迫癥狀， 脾亢引起的血細(xì)胞減少以及存在自身免疫異常的患者可試用脾切 除

32、。 四、并發(fā)癥的防治 1. 感染：CLL患者的感染發(fā)生率較高，約為26%-47%在用氟達(dá)拉濱等嘌呤類似物治療的 患者中可達(dá)到80%-90%老年患者的發(fā)病率高于年輕患者。感染占 CLL死因的50%且多發(fā) 生于疾病的治療過程中。 感染的發(fā)生同以下因素有關(guān)： 血清低丙種球蛋白血癥、 中性粒細(xì)胞 減低、T和NK細(xì)胞的功能受損以及補(bǔ)體缺陷。細(xì)菌是主要的病原體，以肺炎球菌、流感嗜 血桿菌和葡萄球菌多見。隨著嘌呤類藥物、大劑量甲基強(qiáng)的松龍和Campath-1H的應(yīng)用，真 菌、病毒以及機(jī)會性感染有逐漸增加的趨勢。在用氟達(dá)拉濱和Campath-1H 治療的同時應(yīng)常 規(guī)應(yīng)用抗生素和抗病毒藥，直到療程結(jié)束后 2-6

33、個月。對CMV勺PCR檢測每周一次。應(yīng)用大 劑量甲基強(qiáng)的松龍應(yīng)給予氟康唑預(yù)防真菌感染。G-CSF可減少由于中性粒細(xì)胞減低而發(fā)生的 感染機(jī)會。 2. 低丙種球蛋白血癥：見于 20%-70%的 CLL 患者，尤其是進(jìn)展期和長期患病者。靜脈滴注 丙種球蛋白250mg/kg，每周3次，持續(xù)1年可有效防止嚴(yán)重感染的發(fā)生。 3. 自身免疫性血細(xì)胞減少： 在 CLL 患者中的發(fā)生率較正常人群明顯增高，包括溫抗體型自 身免疫性溶血性貧血（AIHA）,免疫性血小板減少癥（ITP）和純紅細(xì)胞性再生障礙性貧血 （PRCA,發(fā)生率分別為 4%-40% 1%-2涮1%進(jìn)展期病例的發(fā)生率更高。有報道用氟達(dá)拉 濱作為一線藥

34、物治療 CLL,AIHA的發(fā)生率為2%而對經(jīng)多療程治療的患者發(fā)生率升高至20% 對發(fā)生過AIHA的患者應(yīng)避免再次應(yīng)用氟達(dá)拉濱等嘌呤類似物。上述病癥一旦發(fā)生，應(yīng)立即 按照相應(yīng)措施予以治療。環(huán)孢菌素A和皮質(zhì)激素對部分病例有效，治療無效者可試用美羅華。 4. Ritcher轉(zhuǎn)化：約5%-10%勺CLL患者會發(fā)生疾病的轉(zhuǎn)化，最常見的是彌漫性大細(xì)胞性淋 巴瘤。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、盜汗、體重減輕，體征有進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大、無痛性腹塊和結(jié)外器 官受累，血清乳酸脫氫酶升高 2 倍以上。轉(zhuǎn)化發(fā)生的機(jī)制尚不清楚，但部分病例可檢測到 EB病毒。CHOP方案對40%勺彌漫性大細(xì)胞性淋巴瘤有效，但緩解時間和生存期小于6個月。

35、 含有順鉑和氟達(dá)拉濱的更強(qiáng)的化療方案不能提高有效率，但可延長生存期。 對于發(fā)生何杰金 病轉(zhuǎn)化的病例，ABVD方案可取得40%的有效率，生存時間12-18個月。 5. 附： NCI-SWG 制定的 CLL 治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解：需滿足下列標(biāo)準(zhǔn)并持續(xù)至少 2 個月 1. 無全身癥狀 2. 無淋巴結(jié)腫大 3. 無肝脾腫大 4. 血常規(guī)示中性粒細(xì)胞1.5X 109/l，血紅蛋白11.0g/L，血小板100 X 109/L 5. 骨髓淋巴細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例小于 30% 6. 骨髓活檢無間質(zhì)性和結(jié)節(jié)性浸潤 部分緩解：須滿足下列第 1， 2 和（或） 3 項(xiàng)，以及其余各項(xiàng)中的一項(xiàng)。 1. 外周血淋巴細(xì)胞

36、較治療前減少 50%以上。 2. 腫大淋巴結(jié)體積縮小 50%以上。 3. 肝脾體積縮小 50%以上 4. 中性粒細(xì)胞1.5X 109/l，或較治療前提高 50%以上。 5. 血小板100 X 109/l或較治療前提高 50%以上。 6. 血紅蛋白11.0g/L或較治療前提高 50%以上。 進(jìn)展期：確定疾病處于進(jìn)展期需滿足至少下列一項(xiàng)。 1. 淋巴結(jié)體積增大 50%或出現(xiàn)新的腫大淋巴結(jié)。 2. 肝脾體積增大 50%或。 3. 外周血淋巴細(xì)胞比例大于 50%，絕對數(shù)5.0X 10%。 4. 轉(zhuǎn)化為更具有侵襲性的組織學(xué)表現(xiàn)（如 Ritcher轉(zhuǎn)化，幼林細(xì)胞55% ）。 未達(dá)到完全緩解或部分緩解但也無

37、侵襲性表現(xiàn)的病例應(yīng)被視為穩(wěn)定期。 參考文獻(xiàn)： 1. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, et al. National Cancer Institute-Sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: Revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood, 1996; 87(12): 4990-4997. 2. Schrievert F and Huhn D. New directions in the diagnosis

38、 and treatment of chronic lymphocytic leukemia. Drugs, 2003; 63(10): 953-969. 3. Kimby E, Brandt L, Nygren P, et al. A systemic overview of chemotherapy effects in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Acta Oncologica, 2001; 40(2-3):224-230. 4. Robak T, The role of nucleoside analogues in the treatme

39、nt of chronic lymphocytic leukemialessons learned from prospective randomized trials. Leukemia and lymphoma, 2002; 43(3): 537-548. 5. Rabak T and Kaszniki M, Alkyating agents and nucleoside analogues in the treatment of B cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 2002; 16:1015-1027. 6. Schiavone EM, De Simone M, Palmieri S, et al. Fludarabine plus cyclophosphamide for the treatment of advance