脂聯(lián)素與代謝綜合征的研究進(jìn)展

1、脂聯(lián)素與代謝綜合征的研究進(jìn)展 以下是一篇關(guān)于脂聯(lián)素與代謝綜合征的研究進(jìn)展的藥學(xué)畢業(yè) 論文，歡迎瀏覽！ 代謝綜合征(MS)是以腹型肥胖、高血壓、糖脂代謝異常等多 重心血管危險(xiǎn)因素聚集為特征的臨床綜合征，是近年來國(guó)內(nèi)外共同關(guān) 注的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)1,脂肪組織不僅僅只是能量貯存的場(chǎng)所，而 且是一個(gè)高度活躍的內(nèi)分泌器官，其分泌多種脂肪細(xì)胞因子包括瘦 素、腫瘤壞死因子(TNF )、白細(xì)胞介素 6 (IL6)、血管緊張素 原、C反應(yīng)蛋白、脂聯(lián)素(adiponectin)等。大多數(shù)的脂肪細(xì)胞因子通 過內(nèi)分泌和旁分泌途徑促進(jìn)局部和遠(yuǎn)端的炎癥反應(yīng)， 并促進(jìn)MS及其 并發(fā)癥心血管疾病的發(fā)展進(jìn)程，脂聯(lián)素在這一過程起著

2、明顯的保護(hù)作 用2-4 本文就脂聯(lián)素與MS關(guān)系作一綜述。 1脂聯(lián)素概述 1.1脂聯(lián)素分子生物學(xué)特性 脂聯(lián)素是白色脂肪組織分泌的由244個(gè)氨基酸組成的活性多肽， 由位于染色體3q27的apM1基因編碼，亦被稱為GBP 28、AdipoQ 和Acrp30。正常人血漿脂聯(lián)素濃度可達(dá) 530 g/mL，約占血漿蛋白 總量的0.01%。脂聯(lián)素蛋白分子有4個(gè)主要的結(jié)構(gòu)域：氨基末端的分 泌信號(hào)序列、一小段高變非同源序列、類膠原結(jié)構(gòu)域以及羧基端的 球形結(jié)構(gòu)域。球狀結(jié)構(gòu)部分具有廣泛的生物活性， 可被白細(xì)胞彈性蛋 白酶切開成為全長(zhǎng)型脂聯(lián)素，全長(zhǎng)型脂聯(lián)素能夠抑制肝細(xì)胞糖原異生 和葡萄糖釋放。血清中全長(zhǎng)型脂聯(lián)素主要以

3、 3種形式存在：三聚體、 六聚體和高分子量多聚體。三聚體是脂聯(lián)素的基本結(jié)構(gòu)形式，呈球丙 狀結(jié)構(gòu)；六聚體則由2個(gè)相鄰的三聚的球形結(jié)構(gòu)域和一個(gè)單一的膠原 柄，通過二硫鍵(由22位的胱氨酸介導(dǎo)形成)結(jié)合形成；高分子量寡聚 體則由46個(gè)三聚體通過它們的膠原樣結(jié)構(gòu)域結(jié)合裝配而成。不同 亞型的脂聯(lián)素在調(diào)節(jié)代謝及炎癥過程中發(fā)揮不同的作用。 1.2脂聯(lián)素受體 脂聯(lián)素受體有3種5,包括：AdipoRI、AdipoR2和T 鈣黏 蛋白(T cadherin )。AdipoRI在全身各組織均可見表達(dá)，骨骼肌中 表達(dá)最豐富。AdipoR2主要在肝臟中表達(dá)。兩者在人動(dòng)脈粥樣硬化損 傷區(qū)、巨噬細(xì)胞和血小板上均可見這兩種受

4、體的表達(dá)6。T 鈣黏 蛋白是六聚體和高分子量多聚體形式脂聯(lián)素的受體7,在心血管系 統(tǒng)表達(dá)豐富，而在骨骼肌中較少存在，主要表達(dá)于血管平滑肌及內(nèi)皮 細(xì)胞上。不同的受體及不同種類的脂聯(lián)素反應(yīng)了脂聯(lián)素調(diào)節(jié)糖脂代謝 的多樣性。 2脂聯(lián)素的作用及與代謝綜合征的關(guān)系 2.1脂聯(lián)素與肥胖 肥胖的特征是脂肪細(xì)胞的數(shù)量或體積增加，或二者兼有。脂聯(lián)素 是由脂肪組織特異性分泌的活性多肽，其基因表達(dá)在脂肪形成過程中 被激活。脂聯(lián)素和其他脂肪細(xì)胞因子不同（如瘦素、TNF ）,其肥 胖患者血清中濃度顯著降低。Arita :8等表明，肥胖患者血清脂聯(lián) 素平均水平是3.7 g/mL,而正常體質(zhì)量人群的血清脂聯(lián)素平均水平是 8.

5、97 g/mL。血清脂聯(lián)素水平與肥胖的相關(guān)性主要表現(xiàn)在內(nèi)臟脂肪而 不是皮下脂肪組織。體外研究表明9,培養(yǎng)的內(nèi)臟脂肪細(xì)胞比皮下 脂肪細(xì)胞分泌更多的脂聯(lián)素。在正常脂肪細(xì)胞的分化進(jìn)程中，脂聯(lián)素 的基因表達(dá)上調(diào)，但在已分化的肥大脂肪細(xì)胞中其基因表達(dá)下調(diào)，提 示在肥胖的發(fā)展過程中存在負(fù)反饋。這種結(jié)果是由肥胖患者體內(nèi)高水 平的其他脂肪細(xì)胞因子，如IL 6，對(duì)脂聯(lián)素基因表達(dá)的抑制作用造 成的。實(shí)驗(yàn)證明10 ,長(zhǎng)期服用TNF 阻滯劑的病人的血清脂聯(lián)素 濃度顯著增高。 此外，減重可以刺激脂聯(lián)素水平的升高。研究證明11 ，對(duì)22 例肥胖病人進(jìn)行胃切割手術(shù)后，其體質(zhì)量指數(shù)下降21%而血清脂聯(lián) 素水平增加46%。脂聯(lián)

6、素可直接調(diào)節(jié)糖脂代謝，降低葡萄糖、游離 脂肪酸及三酰甘油的含量，減輕肥胖患者體質(zhì)量12 。 2.2脂聯(lián)素與高血壓 目前，高血壓患者血漿脂聯(lián)素水平的高低與血壓的相關(guān)性仍有爭(zhēng) 議。大多數(shù)研究認(rèn)為原發(fā)性高血壓（EH）患者血漿脂聯(lián)素水平降低。 Adamczak等13 研究發(fā)現(xiàn)EH患者血漿脂聯(lián)素水平明顯低于對(duì)照 組，而且血漿脂聯(lián)素水平與收縮壓、舒張壓及平均動(dòng)脈壓呈負(fù)相關(guān)， 認(rèn)為脂聯(lián)素可能在EH的發(fā)病中起一定作用。Takuya : 14等的研 究也得出相同的結(jié)論，并且認(rèn)為低脂聯(lián)素血癥是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危 險(xiǎn)因素。但Mallamaci等15在中年男性高血壓患者中發(fā)現(xiàn)，血漿 脂聯(lián)素水平明顯升高，高血壓患者的肌

7、酐清除率比正常對(duì)照組低，脂 聯(lián)素水平與肌酐清除率呈負(fù)相關(guān)。 以上研究表明，血漿脂聯(lián)素水平與 高血壓存在相關(guān)性，然而Yang等16 對(duì)180位肥胖患者調(diào)查研究 發(fā)現(xiàn),血漿脂聯(lián)素水平與腰臀比、BMI、胰島素、三酰甘油水平呈負(fù)相 關(guān)，而與血壓及總膽固醇無相關(guān)關(guān)系。因此，血漿脂聯(lián)素水平與高血 壓的關(guān)系目前仍不明確，需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究。 2.3脂聯(lián)素與2型糖尿病 2型糖尿病被認(rèn)為是一種異源性的糖代謝異常性疾病，胰島素抵 抗和胰島細(xì)胞功能紊亂是其典型特征。脂聯(lián)素具有拮抗胰島素抵抗的 作用從而在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起到保護(hù)作用。研究17 表 明，脂聯(lián)素基因敲除小鼠血糖和胰島素濃度明顯升高，而外源性補(bǔ) 充

8、脂聯(lián)素可改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性。脂聯(lián)素調(diào)節(jié)血糖代 謝的機(jī)制與過氧化物酶體增生物激活受體 PPAR 和單髄腺昔蛋 白激酶（AMPK ）介導(dǎo)的幾種代謝途徑有關(guān)。 噻唑烷二酮類藥物（TZD）是脂肪組織中PPAR 的激動(dòng)劑, 是有效的抗胰島素抵抗藥物，具有良好的胰島素增敏作用。已有研究 表明18,給予TZD后，培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞和肥胖老鼠的脂肪組織中 脂聯(lián)素的基因表達(dá)均上調(diào)。TZD還可阻斷TNF 對(duì)脂聯(lián)素基因啟動(dòng) 子的抑制作用，顯著提高其活性19。長(zhǎng)期用PPAR的激動(dòng)劑治 療可顯著提高糖尿病小鼠血清中脂聯(lián)素水平，而用PPAR 激動(dòng)劑 氯貝特或二甲雙胍治療則沒有這種作用 20。目前，脂聯(lián)素和PPA

9、R 的關(guān)系尚不完全清楚，可能是由于PPAR的激話誘導(dǎo)了前脂肪 細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞并促進(jìn)了三酰甘油的儲(chǔ)存，導(dǎo)致脂聯(lián)素基因表達(dá) 的增加。 脂聯(lián)素的胰島素增敏效應(yīng)與促進(jìn)脂肪酸氧化有關(guān)。研究表明 :21 ,脂聯(lián)素既可促進(jìn)單磷酸腺苷蛋白激酶（AMPK ）和其下游信 號(hào)分子乙酰輔酶A羧化酶（ACC ）的磷酸化，還可促進(jìn) PPAR 上 游效應(yīng)分子P38MPK的磷酸化。ACC磷酸化可激活丙二酰輔酶 A脫 羧酶，繼而降低丙二酰輔酶 A的含量。丙二酰輔酶 A是肉毒堿棕櫚 酰轉(zhuǎn)移酶1 （CPT 1 ）的變構(gòu)抑制劑，CPT 1是調(diào)節(jié)脂肪?；?輔酶A進(jìn)入線粒體氧化的酶，因此，脂聯(lián)素可通過磷酸化 AMPK ACC而增加線

10、粒體中脂肪酸的氧化。資料顯示22, PPAR 主要 分布于肝臟、心臟和骨骼肌，其激活可促進(jìn)脂肪酸氧化、酮體生成、 減少肝糖原分解。上述結(jié)果顯示，脂聯(lián)素可通過促進(jìn) AMPK ACC 及p38MPK PPAR的磷酸化，增加脂肪酸的氧化，降低骨幣肌 中三酰甘油含量，從而提高胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗患者的 糖脂代謝。 另外，脂聯(lián)素還可通過激活 AMPK途徑直接促進(jìn)脂肪細(xì)胞及骨 骼肌細(xì)胞的葡萄糖吸收，降低循環(huán)中葡萄糖的含量。在肝細(xì)胞，脂聯(lián) 素激活的AMPK途徑可抑制其葡萄糖的異生，降低系統(tǒng)中的葡萄糖 水平。 2.4脂聯(lián)素與血脂代謝紊亂 血脂代謝紊亂以高水平三酰甘油（TG）、高水平低密度脂蛋白 （L

11、DL）和低水平高密度脂蛋白（HDL）為特征。調(diào)節(jié)血脂代謝在預(yù)防心 血管疾病危險(xiǎn)的發(fā)生中有積極作用。脂聯(lián)素連接著脂肪組織和整體代 謝，在能量的平衡、控制方面起到重要的作用。在骨骼肌和肝臟中脂 聯(lián)素通過激活A(yù)MPK途徑而刺激葡萄糖的利用，同時(shí)也激活了磷酸 ?；o酶A碳酸酶，增加了脂肪酸的氧化，降低了循環(huán)和組織中的 游離脂肪酸水平。多項(xiàng)研究顯示，血漿脂聯(lián)素水平與TG、LDL C、 HDL C獨(dú)立相關(guān)。2型糖尿病患者中，校正了 BMI、年齡和血壓 后，血漿脂聯(lián)素水平與TG、apoB、LDL C呈負(fù)相關(guān)，與HDL C、 apoA呈正相關(guān)。脂聯(lián)素可以增加脂肪酸氧化，降低肌肉與肝臟中的 TG含量，改善脂代謝

12、，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。 2.5其他 代謝綜合征患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)要比正常人高許多，同時(shí) 近年研究發(fā)現(xiàn)這類患者中多數(shù)伴有脂聯(lián)素水平的降低，使得脂聯(lián)素與 心血管疾病的關(guān)系日益受到重視。在冠心病的發(fā)生中基本病理改變是 動(dòng)脈粥樣硬化，而動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎性疾病， 在這一發(fā)病過 程中，內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞是構(gòu)成動(dòng)脈病變的3個(gè)要素。 大量體外研究證實(shí)，脂聯(lián)素抑制巨噬細(xì)胞清道夫受體A的表達(dá)，降 低其攝取氧化型低密度脂蛋白的能力，從而抑制其向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn) 化；抑制動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的增殖、分化及向內(nèi)皮 下?lián)p傷區(qū)的遷徙，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化灶的形成而直接發(fā)揮血管保 護(hù)作

13、用。近年來，研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素和心肌肥厚疾病直接相關(guān)。Shibata :23等報(bào)道，脂聯(lián)素基因敲除的高血壓模型小鼠， 心肌肥厚的發(fā)病 率增高且病死率高。這可能與脂聯(lián)素激活 AMPK途徑的減弱有關(guān)。 體外實(shí)驗(yàn)表明，脂聯(lián)素可激活培養(yǎng)心肌細(xì)胞的AMPK途徑并對(duì)抗激 動(dòng)劑激動(dòng)的心肌肥厚。結(jié)果表明，與其他脂肪細(xì)胞因子不同，脂聯(lián)素 可通過激活A(yù)MPK途徑抑制心肌細(xì)胞肥厚，具有保護(hù)心肌細(xì)胞的作 3展望 脂聯(lián)素通過與其受體如 Adipo R1和Adipo R2的結(jié)合，激活特 定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，改善代謝綜合征患者的糖脂代謝并調(diào)控其并發(fā)癥的 發(fā)生發(fā)展過程。因此，通過監(jiān)測(cè)血清脂聯(lián)素水平，有利于對(duì)代謝綜合 癥各種因子風(fēng)險(xiǎn)的

14、評(píng)估，盡可能早期進(jìn)行干預(yù)治療，改善預(yù)后。 將來人們可以直接用脂聯(lián)素作為抗肥胖藥、2型糖尿病的一級(jí)預(yù) 防藥物及其并發(fā)癥的二級(jí)預(yù)防藥物，也可開發(fā)促進(jìn)內(nèi)源性脂聯(lián)素分泌 的代謝綜合征的防治藥物，例如TZD。因此，對(duì)脂聯(lián)素的分子結(jié)構(gòu)、 影響脂聯(lián)素分泌表達(dá)的因素及脂聯(lián)素受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行深入研究 提高體內(nèi)脂聯(lián)素水平，將為代謝綜合征的防治提供一條新的途徑。 【參考文獻(xiàn)】 :1 BELTOWSKI J,JAMROZ WISNIEWSKA A,WIDOMSKA S.Adip on ectin and its role in cardiovascular diseases J .Cardiovasc Hemato

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