抗血管生成藥物聯(lián)合TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌

1、l腫瘤抗血管生成聯(lián)合腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKITKI應(yīng)用病例應(yīng)用病例 l腫瘤抗血管生成聯(lián)合腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKITKI治療晚期治療晚期NSCLCNSCLC研究進(jìn)展研究進(jìn)展 lA+T A+T 模式的未來研究發(fā)展模式的未來研究發(fā)展 主要內(nèi)容 患者病史（1） u 男性，趙，53歲 u 主訴：“診斷為肺癌近一年，化療后再次進(jìn)展” 于2016-3-30再次入院 u 1年余前因“咳嗽痰中帶血7天”就診于永康市第一人民醫(yī)院。 查頭胸腹部CT提示（2015-4-20）：左肺下葉癌伴左肺門及縱隔多發(fā)淋 巴結(jié)增大，右側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤考慮。 顱腦MRI增強(qiáng)示“右側(cè)額葉低密度灶，轉(zhuǎn)移瘤考慮”。 u 2015-4行肺部腫

2、塊穿刺活檢，病理（HZ2015036916）：（左肺下葉） 考慮腺癌，免疫組化結(jié)果：P63(+),CgA（-），TTF-1（+），CK5/6 （-），CK-7(+),NapsinA（+），符合肺腺癌. u 分子病理：EGFR野生型。 u 并于2015-05-02至2015-07-30起永康市中醫(yī)院予以紫杉醇210mgd1+順 鉑針40mgd1-3靜滴q3w化療5周期。 u 2015-05-19在浙江省人民醫(yī)院行伽馬刀治療，具體方案：患者局麻下頭 架固定，頭顱MRI定位，MR顯示，經(jīng)TPS規(guī)劃，50%劑量曲線包繞， 周邊劑量21Gy，中心劑量42Gy，共11個靶點。 u 2015-08-31起予

3、“貝伐單抗400mg靜滴 d1+奈達(dá)鉑針115mg/90mg 靜脈 滴注 d1+培美曲塞二鈉(普來樂)針 0.8g 靜脈滴注 d1”方案化療4次； u 于2015.12.17予“貝伐珠單抗針400mg靜滴 d1+培美曲塞二鈉針 0.8g 靜脈滴注 d1”維持化療。 患者病史（2） 上腹部CT（2016-3-31） What treatment strategy would you next recommend (pre-ASCO 2012)? 1. 免疫治療 2. 化療 治療策略您會如何推薦？ Q： 3. 放化療 4. TKI 5. TKI+AVASTIN 2016-3-31 2016-4-2

4、0 2016-5-9 l腫瘤抗血管生成聯(lián)合腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKITKI應(yīng)用病例應(yīng)用病例 l腫瘤抗血管生成聯(lián)合腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKITKI治療晚期治療晚期NSCLCNSCLC 研究進(jìn)展研究進(jìn)展 lA+T A+T 模式的未來研究發(fā)展模式的未來研究發(fā)展 主要內(nèi)容 EGFR突變陽性NSCLC的一線治療 EGFR TKI單藥治療 目前標(biāo)準(zhǔn)治療 PFS: 9.2-13.7個月 EGFR TKI研究NPFS(月) 厄洛替尼 OPTIMAL8213.7 EURTAC8610.4 ENSURE11011.0 JO2290310211.8 吉非替尼 NEJ00211410.8 WJTOG3405869.2 阿

5、法替尼 LUX-Lung 323011.1 LUX-Lung 636411.0 Chen,et al. Ann Oncol 2013; Costa,et al,Clin Cancer Res 2014; Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021); Goto,et al.Lung Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010; Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010; Sequist,et al.J Clin Oncol 2013; Wu,et al.Lancet Oncol 2013. KAT

6、O T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. 腫瘤異質(zhì)性 TKI治療的輪回 蹺蹺板理論 晚期NSCLC的抗血管生成治療：有望突破化 療瓶頸 l單靶點：單靶點： 靶向靶向VEGFVEGF信號通路的單克隆抗體信號通路的單克隆抗體 BevacizumabBevacizumab（安維?。海ò簿S?。篤EGF-AVEGF-A Ramucirumab Ramucirumab ( (CyramzaCyramza) )：VEGFR-2VEGFR-2 l多靶點：多靶點： 靶向靶向VEGFR/PDGFR/FGFRVEGFR/PDGFR/FGFR的多靶點小分子的多靶點小分子TKITKI

7、 Nintedanib Nintedanib l泛靶點泛靶點 內(nèi)皮抑素（恩度）內(nèi)皮抑素（恩度） 更安全不易耐藥更安全不易耐藥, ,適合長期維持治療適合長期維持治療 Cancer Treat Rev, 2014,40(4):548-57. 1.Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009;3.Lucio Crin,et al. Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5. Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et

8、al.Lancet Oncol 2014;7. KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005;8. Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S), 2005: 7138;10. JCO, 2010 ,28(15): 7598;11。J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109；12.中華腫瘤雜志, 2013,35(8):618-622. 20102006 E4599 bevacizumab + CP vs CP1 2009 AVAiL bevacizu

9、mab + CG vs CG2 2014 LUME-Lung 1 nintedanib+ doc vs doc6 2013 SAiL bevacizumab + chemo vs chemo3 AVAPERL bevacizumab + pem/cispem+ bev4 vs bev 4 BEYOND bevacizumab + CP vs CP5 JO25567 bevacizumab +erlotinib vs erlotinib7 一線研究二線研究 REVEL ramucirumab +doc vs doc8 抗血管生成治療在晚期NSCLC的關(guān)鍵研究 2005 ENDO III endo

10、star+ NP vs NP9 ENDO IV endostar+ chemo vs chemo10 ENDO TC endostar+ TC vs TC11 2011 ENDO 2nd endostar+ doc vs doc12 一線/二線 研究 EGFR突變患者的預(yù)后能否進(jìn)一步提高？ mPFS： 6個月 mPFS： 11個月 含鉑雙藥化療含鉑雙藥化療 EGFR TKI治療 Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lun

11、g Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013. 聯(lián)合抗血管生成治療 mPFS： ？ 貝伐珠單抗的多種作用對療效提高 (較傳統(tǒng)治療)很重要120 現(xiàn)有腫瘤脈管系統(tǒng)的 消退13 新血管生長13,8 抑制 一致提高緩解率47 持續(xù)控制腫瘤生長810 減少腹水與積液2,3,11,1420 存活脈管系統(tǒng)的 抗?jié)B透性1113 1. Baluk, et al. Curr Op

12、in Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerbe

13、r, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 199

14、8; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009. SAiL：中國患者的OS和TTP好于全球數(shù)據(jù) 中位OS為18.5個月 (95% CI: 16.319.6) 中位TTP為8.8個月 (95% CI: 8.110.0) 1. Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468. 2. Crino L, et al. Lancet Oncol 2010; 11(8)

15、:733-740. OS 時間(月) SAiL 中國患者1 SAiL 總體人群2 18.5 14.6 TTP 時間(月) SAiL 中國患者1 SAiL 總體人群2 8.8 7.8 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 061218243036 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 061218243036 BEYOND研究證實：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑 紫杉醇較單純化療PFS延長2.7月，OS延長6.6月 PFS (主要終點) 中位 PFS 9.2 月 vs 6.5 月 HR 0.40 (95% CI 0.290.54) p0.001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0

16、 6121824 貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138) 卡鉑+紫杉醇 (n=138) 時間 (月) 9.2月 6.5月 2.7 數(shù)據(jù)截止時間 2013年1月27日 Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 61218243036 總生存 時間 (月) 貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇 (n=138) 卡鉑+紫杉醇(n=138) HR 0.68 (95% CI 0.500.93) p=0.0154 24.3月 17.7月 6.6 三種治療模式 EGFR突變陽性人群 Bev+TKI Bev+chemo 一線一線

17、 二線二線 EGFR-TKI Bev+chemo EGFR-TKI +BEV? Chemo +BEV? JO25567 厄洛替尼+貝伐珠單抗 vs. 厄洛替尼單藥 一線治療晚期EGFR突變陽性的非鱗 NSCLC的隨機(jī)開放研究 KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44. “厄洛替尼單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變 晚期非鱗NSCLC：一項多中心、隨機(jī)、開放II期研究” “比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗與厄洛替尼單藥一線治療 晚期EGR突變非鱗NSCL

18、C的一項開放隨機(jī)研究” A+TA+T初探初探：BeTa (2nd/3rd line)研究研究 標(biāo)準(zhǔn)一線化療或 放化療治療后進(jìn)展 NSCLC患者 （N=636） 厄洛替尼 150mg/d 貝伐珠單抗 15mg/kg d1 q3w（n=319） 厄洛替尼150mg/d 安慰劑（n=317） 治療至 疾病進(jìn)展 或毒性不耐受* 主要終點：主要終點：OS 次要終點：次要終點：PFS, ,客觀緩解率客觀緩解率( (ORR),),客觀緩解持續(xù)時間客觀緩解持續(xù)時間, ,安全性安全性, ,EGFR和和Kras表達(dá)與療效終點相關(guān)性評估表達(dá)與療效終點相關(guān)性評估 R Herbst RS,et al.Lancet.20

19、11;377(9780):1846-54. 研究終點研究終點 T + P (N=317) T + A (N=319) HR (P Value) mOS*9.2 mos9.3 mos 0.97 (P=0.7583) mPFS (Inv)1.7 mos3.4 mos 0.62 (P0.0001) ORR (%)6.212.6 Erl+P Erl+Bev Sample size EGFR + EGFR - 18 152 12 173 PFS EGFR + EGFR - 9.7 m 1.6 m 17.1 m 2.9 m OS EGFR + EGFR - 20.2 9.1 m NA 8.1 m JO25

20、567: 厄洛替尼+貝伐珠單抗 vs. 厄洛替尼單藥 一線治 療晚期EGFR突變陽性的非鱗NSCLC的隨機(jī)開放研究設(shè)計 主要終點: PFS(獨立審核基于RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)) 計劃目標(biāo)樣本量150例，基于以下假設(shè) 假設(shè)PFS HR 0.7，80%的效力證明貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單藥治療的 優(yōu)效性，單側(cè)1類錯誤概率為0.2 次要終點: OS、腫瘤緩解，QoL、安全性 探索性終點: 生物標(biāo)志物評估 分層因素: 性別，吸煙狀態(tài) 臨床分期 EGFR突變類型 KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. Takashi Seto,et al.2014.La

21、ncet Oncol.15(11): 1236-44. EB聯(lián)合治療組 厄洛替尼 150mg qd+ 貝伐珠單抗 15mg/kg q3w N=75 E單藥治療組 厄洛替尼 150mg qd N=75 R1: 1 PD PD N=150 既往未接受化療的IIIB/IV期 或術(shù)后復(fù)發(fā)的非鱗NSCLC* 活化EGFR突變* 19號外顯子缺失 21號外顯子L858R 年齡20歲 ECOG PS 0-1 無腦轉(zhuǎn)移 主要終點PFS: 獨立評估 EB (n=75) 中位PFS=16.0個月 E (n=77) 中位PFS=9.7個月 HR=0.54 (95%CI: 0.36-0.79) P=0.0015 時間

22、 (月) PFS 1.0 0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 481216202428 9.716.0 KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44. EGFR突變狀態(tài)與PFS EB (n=40) 中位PFS=18.0個月 E (n=40) 中位PFS=10.3個月 時間 (月) PFS EB (n=35) 中位PFS=13.9個月 E (n=37) 中位PFS=7.1個月 0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 481216202428 1.0 0

23、0 0.2 0.4 0.6 0.8 481216202428 1.0 PFS 時間 (月) HR=0.41 (95%CI: 0.24-0.72) HR=0.67 (95%CI: 0.38-1.18) 外顯子19缺失外顯子21 L858R KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005. Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11): 1236-44. OLCSG 1001: 吉非替尼+貝伐珠單抗一線治療NSCLC EGFR突變患者的2期研究 “2014 ESMO Abstract 1285P” Nogami,et al.

24、2014 ESMO “吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療活化EGFR基因突變 晚期NSCLC的II期研究：岡山肺癌研究協(xié)作組研究1001” Eiki Ichihara et al, J Thorac Oncol.2015 Mar; 10(3): 486-91. OLCSG 1001: 研究設(shè)計 主要終點: 1 年P(guān)FS率 次要終點: PFS/OS 腫瘤緩解 安全性 突變，%N=42 19外顯子57 L858R(21外顯子)38 18外顯子(G719A)2.5 21外顯子(G861A)2.5 Nogami,et al. 2014 ESMO Abstract 1285P, IIIB/IV期非鱗NSCL

25、C EGFR 突變 ECOG PS 0-2 N=42 貝伐珠單抗 (15mg/kg，q3w) +吉非替尼 (250mg/d) PD 無進(jìn)展生存期: PFS Eiki Ichihara et al, J Thorac Oncol.2015 Mar; 10(3): 486-91. 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 010203040 PFS 時間 所有42例患者 中位PFS14.4個月 生存時間 (月) PFS 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 010203040 EGFR突變狀態(tài)與PFS 外顯子19缺失突變患者中位PFS18.0個月 外顯子21 L858R患者中位

26、PFS9.4個月 生存時間 (月) PFS P=0.006 結(jié) 論 對于EGFR突變NSCLC患者， 貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼療效不錯且耐受性良好. 厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療有活性 EGFR突變，伴和不伴有T790M突變的晚 期NSCLC患者的一項II期研究：SLCG和 ETOP BELIEF研究 A phase II trial of erlotinib (E) and bevacizumab (B) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with activating epidermal growth fa

27、ctor receptor (EGFR) mutations with and without T790M mutation.The Spanish Lung Cancer Group (SLCG) and the European Thoracic Oncology Platform (ETOP) BELIEF trial 3BA R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA EGFR外顯子19缺 失或L858R突變 厄洛替尼150mg/天 貝伐珠單抗15mg/kg q3w 直至進(jìn)展或毒性不可耐受 推薦再活檢 子研究1：T790M+（n=35） 子研究2：T790M-（n

28、=67） 轉(zhuǎn)化研究子項目 腫瘤活檢、基 因表達(dá)檢測以 及突變分析 腫瘤基因表達(dá)檢測 血漿EGFR突變監(jiān)測 篩查和注冊階段治療和評估階段進(jìn)展后的流程 主要終點： 聯(lián)合厄洛替尼和貝伐珠單抗治療的、伴或不伴EGFR T790M突變的PFS 次要終點： 聯(lián)合用藥的療效以及耐受性；BRCA1 mRNA、AEG-1 mRNA及T790M與PFS的關(guān)聯(lián) EGFR-TKI和貝伐珠單抗治療相關(guān)的分子標(biāo)志物；包括T790M突變在內(nèi)的EGFR突變的血漿縱向變化 研究設(shè)計 不同T790M突變狀態(tài)PFS（n=109） R.A. Stahel, et al. ECC 2015 3BA 事件/N中位PFS (95% CI)

29、12m PFS (95% CI) 全部患者57/10913.8 月 (10.3-21.3)56.7% (46.0-66.0) T790M+15/3716.0 月 (13.1-NE)72.4% (53.4-84.7) T790M-42/7210.5 月 (9.2-16.2)49.4% (36.6-61.0) 100 80 60 40 20 0 02468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 全部患者(n=109) T790M+(n=37) T790M-(n=72) 時間(月) PFS(%) 所有亞組顯示PFS在T790M+組有更好的傾向 性 R.A. S

30、tahel, et al. ECC 2015 3BA 15 VS 42 10 VS 20 5 VS 22 4 VS 14 11 VS 28 9 VS 26 6 VS 16 4 VS 8 7 VS 6 1 VS 7 3 VS 21 4 VS 7 1 VS 5 5 VS 4 5 VS 26 37 VS 72 25 VS 42 12 VS 30 10 VS 27 27 VS 45 23 VS 47 14 VS 25 8 VS 13 9 VS 11 6 VS 14 14 VS 34 7 VS 9 5 VS 10 8 VS 7 17 VS 46 共計 女性 男性 目前/既往 未曾 外顯子19 外顯子21

31、 低 中 高 未知 低 中 高 未知 性別 吸煙情況 EGFR突變 BRCA1生物標(biāo)志物 AFG1生物標(biāo)志物 0.0 0.51.0 1.52.0 2.5 3.03.5 4.0 0.61 (0.34, 1.11) 0.90 (0.42, 1.94) 0.37 (0.14, 0.97) 0.67 (0.22, 2.03) 0.59 (0.29, 1.19) 0.73 (0.34, 1.58) 0.43 (0.16, 1.11) 1.11 (0.33, 3.69) 0.94 (0.31, 2.82) 0.24 (0.03, 2.02) 0.31 (0.09, 1.04) 0.19 (0.05, 0.

32、66) 0.31 (0.04, 2.64) 0.68 (0.18, 2.56) 0.57 (0.22, 1.48) 事件數(shù)患者數(shù)亞組分析HR (95% CI) T790M+更佳T790M-更佳 l腫瘤抗血管生成聯(lián)合腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKITKI應(yīng)用病例應(yīng)用病例 l腫瘤抗血管生成聯(lián)合腫瘤抗血管生成聯(lián)合TKITKI治療晚期治療晚期NSCLCNSCLC研究進(jìn)展研究進(jìn)展 lA+T A+T 模式的未來研究發(fā)展模式的未來研究發(fā)展 主要內(nèi)容 正在開展的A+T臨床研究 1. NCT01532089; 2. NCT01562028; 3. Nogami, et al. ESMO 2014 Erlotinib 1

33、50mg/day Erlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w Stage IV NSCLC Non-squamous histology ECOG PS 01 (n=150) R ACCRU USA Primary endpoint: PFS Erlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w Stage IIIB/IV NSCLC Non-squamous histology ECOG PS 02 (n=102) Primary endpoint: PFS Sub-study 1: T

34、790M+ (n=35) Sub-study 2: T790M (n=67) RC11261 ETOP EU BELIEF2 Gefitinib 250mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w Stage IV NSCLC Non-squamous histology ECOG PS 02 (n=42) Primary endpoint: 1-yr PFS rate OLCSG JAPAN OLCSG 10013 抗血管治療的共識與爭議 治療時機(jī)及使用時間 共識：一線治療且使用至疾病進(jìn)展 爭議：是否可以跨線使用？ 維持治療 共識：維持治療可以延長患者總生存 爭

35、議：維持治療的方案選擇是什么？ 適用人群選擇 共識：所有一線非鱗NSCLC患者均可以使用 爭議：腦轉(zhuǎn)移/老年人/出血風(fēng)險人群是否可以安全使用？ 聯(lián)合藥物選擇 共識：可以和所有化療藥物連用 爭議：是否可以和其他靶向藥物如克唑替尼連用？ 與免疫治療的聯(lián)合 爭議：是否可以和其他免疫治療連用？ 爭議： Bio-marker? 療效評價標(biāo)準(zhǔn)？ 小小 結(jié)結(jié) pTKITKI單藥是目前單藥是目前EGFREGFR突變、突變、ALKALK融合陽性融合陽性 NSCLCNSCLC的一線治療的標(biāo)準(zhǔn)的一線治療的標(biāo)準(zhǔn) pA+TA+T的模式值得更多的臨床試驗驗證，需的模式值得更多的臨床試驗驗證，需 考慮經(jīng)濟(jì)因素及不良反應(yīng)，臨

36、床應(yīng)用需與患考慮經(jīng)濟(jì)因素及不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用需與患 者充分溝通，代表著未來者充分溝通，代表著未來 u 并于2015-05-02至2015-07-30起永康市中醫(yī)院予以紫杉醇210mgd1+順 鉑針40mgd1-3靜滴q3w化療5周期。 u 2015-05-19在浙江省人民醫(yī)院行伽馬刀治療，具體方案：患者局麻下頭 架固定，頭顱MRI定位，MR顯示，經(jīng)TPS規(guī)劃，50%劑量曲線包繞， 周邊劑量21Gy，中心劑量42Gy，共11個靶點。 u 2015-08-31起予“貝伐單抗400mg靜滴 d1+奈達(dá)鉑針115mg/90mg 靜脈 滴注 d1+培美曲塞二鈉(普來樂)針 0.8g 靜脈滴注 d1”方案

37、化療4次； u 于2015.12.17予“貝伐珠單抗針400mg靜滴 d1+培美曲塞二鈉針 0.8g 靜脈滴注 d1”維持化療。 患者病史（2） 上腹部CT（2016-3-31） 1.Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009;3.Lucio Crin,et al. Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5. Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et al.Lancet Oncol 2014;7. KATO

38、T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005;8. Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S), 2005: 7138;10. JCO, 2010 ,28(15): 7598;11。J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109；12.中華腫瘤雜志, 2013,35(8):618-622. 20102006 E4599 bevacizumab + CP vs CP1 2009 AVAiL bevacizumab + CG vs CG2 2014 LUME-Lun

39、g 1 nintedanib+ doc vs doc6 2013 SAiL bevacizumab + chemo vs chemo3 AVAPERL bevacizumab + pem/cispem+ bev4 vs bev 4 BEYOND bevacizumab + CP vs CP5 JO25567 bevacizumab +erlotinib vs erlotinib7 一線研究二線研究 REVEL ramucirumab +doc vs doc8 抗血管生成治療在晚期NSCLC的關(guān)鍵研究 2005 ENDO III endostar+ NP vs NP9 ENDO IV endostar+ chemo vs chemo10 ENDO TC endostar+ TC vs TC11 2011 ENDO 2nd endostar+ doc vs doc12 一線/二線 研究 JO25567 厄洛替尼+貝伐珠單抗 vs. 厄洛替尼單藥 一線治療晚期EGFR突變陽性的非鱗 NSCLC的隨機(jī)開放研究