（IPF）診治指南上海市肺科醫(yī)院

1、2011年ipf循證醫(yī)學(xué)最新診治指南解讀 李惠萍2011年3月美國(guó)呼吸危重癥雜志全文發(fā)表了由美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ats）、歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ers）、日本呼吸學(xué)會(huì)（jrs）和拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)（alat）共同制定的特發(fā)性肺纖維化（ipf）診治指南【ats/ers/jrs/alat committee on idiopathic pulmonary fibrosis. an official ats/ers/jrs/alat statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and manage

2、ment. am j respir crit care med, 2011; 183: 788824】。新指南分析了1996-2010年5月檢索的文獻(xiàn)，增加了自2000年ats/ers共識(shí)公布以來累積的資料，為新指南的修訂提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。重點(diǎn)提出了診斷和治療方面新的建議，取代了2000年發(fā)布的ats/ers ipf共識(shí)?，F(xiàn)將該指南主要的觀點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)要的介紹。 一、 關(guān)于ipf的定義：新指南特別強(qiáng)調(diào)了uip的影像學(xué)特點(diǎn)。 ipf是一種原因不明的，局限于肺部的，慢性，進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎的一種特殊形式。其病因不明，主要發(fā)生于老年人，組織學(xué)和/或影像學(xué)表現(xiàn)為uip。二、關(guān)于流行病學(xué)：新指南強(qiáng)調(diào)

3、ipf發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的增長(zhǎng)趨勢(shì)。目前雖仍無大規(guī)模的ipf流行病學(xué)調(diào)查研究，但ipf發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的增長(zhǎng)趨勢(shì)。一項(xiàng)基于美國(guó)新墨西哥州伯納利歐縣人口的研究：ipf發(fā)病率估計(jì)為男性10.7/10萬/yr.；女性7.4/10萬/yr.。一項(xiàng)英國(guó)報(bào)道：ipf總的發(fā)病率為4.6 /10萬/yr., 從1991到2003，ipf發(fā)病率估計(jì)增長(zhǎng)率為每年11%，此增加與人口老齡化或輕癥患者確診率增加無關(guān)。第三項(xiàng)來自美國(guó)一個(gè)大的健康計(jì)劃研究資料， ipf估計(jì)發(fā)病率6.8-16.3 /10萬。另有研究估計(jì)ipf發(fā)病率占總?cè)丝诘?-29/10萬。不同研究數(shù)據(jù)之間如此之大差別的原因可能與以往缺乏統(tǒng)一的ipf界定、各項(xiàng)研

4、究的設(shè)計(jì)以及人群的不同有關(guān)。最近一項(xiàng)來自美國(guó)大樣本健康計(jì)劃資料的分析，估計(jì)ipf發(fā)病率在14.0 - 42.7/10萬之間。ipf發(fā)病率難以確定與地理、國(guó)家、文化或種族等多種因素的影響有關(guān)。三、關(guān)于ipf的高危因素：新指南提出多數(shù)ipf患者因缺乏胃-食道返流癥狀而易被忽略。1.吸煙：每年超過20包危險(xiǎn)性明顯增加；2.環(huán)境暴露：包括金屬粉塵，木屑、務(wù)農(nóng)、養(yǎng)鳥、護(hù)發(fā)劑、石粉接觸、牲畜接觸、植物和動(dòng)物粉塵接觸等。3.微生物因素：包括病毒感染，其中以eb病毒和肝炎病毒研究報(bào)道較多。其他還有巨細(xì)胞病毒，人類皰疹病毒等。4.胃-食道返流：多數(shù)ipf患者臨床缺乏胃-食道返流癥狀，因此容易被忽略。 四、關(guān)于遺

5、傳因素：新指南強(qiáng)調(diào)目前尚無相關(guān)的遺傳學(xué)檢測(cè)可用于區(qū)分家族性或散發(fā)性ipf；遺傳因素和環(huán)境因素之間的相互作用需要投入更多地研究。 1.家族性ipf：占所有患者的比例 5%。他們發(fā)病可能較早，基因型不同與患者的地理分布可能有關(guān)。芬蘭的一組病例研究提示，在染色體4q31上發(fā)現(xiàn)一個(gè)功能不明的elmod2基因,分析可能是家族性ipf的易感基因。有研究提示ipf與染色體14連鎖。多個(gè)研究強(qiáng)烈提示sp-c基因突變與家族性iip有關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)與散發(fā)病例的關(guān)聯(lián)性。罕見的編碼sp-a2蛋白的基因突變與家族性肺纖維化和肺癌相關(guān)。近期若干報(bào)道證明人類端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(htert)或人類端粒酶rna發(fā)生的遺傳變異與家族性

6、肺纖維化有關(guān)（15%），但也發(fā)生于某些散發(fā)病例（3%），這些遺傳學(xué)的變化引起端粒變短，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡（包括肺泡上皮細(xì)胞）。 2. 散發(fā)性ipf: 至今沒有任何遺傳因素被一致認(rèn)為與散發(fā)性ipf有關(guān)。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)散發(fā)性病例有多種編碼細(xì)胞因子的基因多態(tài)性發(fā)生變化，包括，il-1 a，tnf- a，淋巴毒素 a，il-4, il-6, il-8, il-10和il-12，a1-抗胰蛋白酶和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，tgf- b1,凝血因子，sp-a和b，免疫調(diào)節(jié)因子（補(bǔ)體受體-1,nod2/card15），mmp-1等。其中許多與ipf的進(jìn)展相關(guān)，但這些發(fā)現(xiàn)在后續(xù)的研究中均未得到證實(shí)。hla-i和ii類抗原等

7、位基因單一表型在ipf患者中呈偏態(tài)分布，有種族差異。墨西哥最近的資料提示了mhc-i與ipf相關(guān)。 五、關(guān)于診斷的主要觀點(diǎn)：uip 以往專指ipf患者病理組織學(xué)的特征性變化，新指南首次提出根據(jù)uip的hrct特點(diǎn)可作為獨(dú)立的ipf診斷手段，從而使新的診斷標(biāo)準(zhǔn)大大簡(jiǎn)化。許多研究證實(shí)hrct診斷uip準(zhǔn)確性可達(dá)到90% - 100%，因此新指南提出具備uip典型hrct表現(xiàn)者不必行病理活檢，從而廢除了2000 ats/ers 共識(shí)中提出的主要和次要診斷標(biāo)準(zhǔn)。 1.ipf 診斷條件：a. 排除其他間質(zhì)性肺疾病(ild) (例如，家庭或職業(yè)環(huán)境暴露相關(guān)ild, 結(jié)締組織疾病相關(guān)ild，和藥物毒性相關(guān)i

8、ld)。 b. 高分辨率ct（hrct）表現(xiàn)為 uip者，不建議行外科肺活檢（附件1）。c. 不典型者（可能、疑似診斷者）需接受肺活檢（附件2）。2. ipf診斷的正確性隨著肺科臨床專家、影像學(xué)專家和有ild診斷經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)專家進(jìn)行多學(xué)科討論后逐漸增加(附件3)。 3.年輕的患者，尤其是女性，結(jié)締組織病相關(guān)的臨床和血清學(xué)陽性表現(xiàn)會(huì)隨著病情發(fā)展逐漸顯現(xiàn)，而在起病初可能尚未出現(xiàn)，這些患者（50歲以下）應(yīng)高度懷疑結(jié)締組織病。4.ipf患者大多數(shù)不需要進(jìn)行tblb和 bal檢查，少數(shù)不典型的患者行tblb和bal檢查的目的主要是排除其他疾病，對(duì)uip的診斷幫助不大。5.即便患者缺乏相關(guān)臨床表現(xiàn)，也應(yīng)常

9、規(guī)進(jìn)行結(jié)締組織病血清學(xué)檢查，并且應(yīng)該在隨訪過程中經(jīng)常復(fù)查，一旦發(fā)現(xiàn)異常則應(yīng)更改診斷。6.關(guān)于多學(xué)科專家討論（multidisciplinarydiscussion，mdd）：許多機(jī)構(gòu)不可能做到正規(guī)的mdd，但至少應(yīng)進(jìn)行口頭交流。六、關(guān)于治療對(duì)于ipf，至今尚無肯定有效的藥物治療。新指南將大多數(shù)治療措施改為不同強(qiáng)度的推薦意見（下表）： 強(qiáng)弱備注 推薦長(zhǎng)期氧療 肺移植 肺康復(fù)訓(xùn)練（適用于多數(shù)ipf患者，但少數(shù)患者并不適用）大多數(shù)急性加重的ipf患者，應(yīng)使用皮質(zhì)激素，但少數(shù)患者不適用 無癥狀的食道反流，大多數(shù)應(yīng)該治療，少數(shù)可不予治療 不推薦糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、環(huán)孢素a、糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑、干擾

10、素（ifn）-1b、波生坦、依那西普 糖皮質(zhì)激素n-乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤、單用n-乙酰半胱氨酸、抗凝藥物、吡非尼酮、機(jī)械通氣（上述措施少數(shù)患者可嘗試使用）大多數(shù)ipf患者合并的肺高壓不應(yīng)治療，少數(shù)人可治療七、關(guān)于ipf的自然病程：ipf是一種致死性疾病，有些回顧性研究提示ipf從診斷到死亡的中位生存期2-3年。新指南強(qiáng)調(diào)其自然病程變異很大，且無法預(yù)測(cè)。1.近期臨床研究資料提示ipf自然病程有幾種情況： 1) 大多數(shù)ipf患者肺功能在數(shù)年內(nèi)逐漸惡化；2) 少數(shù)患者維持穩(wěn)定或快速下降； 3) 部分患者雖以往穩(wěn)定，但可能經(jīng)歷急性呼吸功能惡化。 2.病情進(jìn)展表現(xiàn)為：呼吸道癥狀增加、肺功能結(jié)果惡化、hr

11、ct上纖維化進(jìn)展、急性呼吸衰竭或死亡。3.ipf 患者可能合并隱匿的或明顯的合并癥，包括：肺高壓、胃食道反流、阻塞性睡眠呼吸暫停、肥胖和肺氣腫。這些情況對(duì)ipf患者的影響尚不清楚。 4.關(guān)于急性加重（ae-ipf）：近期觀察顯示大約每年有5-10%的患者發(fā)生急性加重。這些加重可能繼發(fā)于肺炎、肺栓塞，氣胸，或心臟衰竭。只有當(dāng)無法確定導(dǎo)致急性呼吸衰竭的原因時(shí)，才能考慮ae-ipf的診斷。目前尚不清楚ae-ipf是否ipf患者病程中固有病理生理過程。用基因表達(dá)的方法檢測(cè)，未能提示ipf急性加重患者存在感染的病因。急性加重的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1) 一月內(nèi)發(fā)生無法解釋的呼吸困難加重；2）低氧血癥加重或氣體交換功

12、能嚴(yán)重受損；3）新出現(xiàn)的肺泡浸潤(rùn)影；4）無法用感染、肺栓塞、氣胸或心臟衰竭解釋。ae-ipf可以出現(xiàn)在病程的任何時(shí)間，偶然也可能是ipf的首發(fā)表現(xiàn)。有報(bào)道胸部手術(shù)和bal可導(dǎo)致急性加重。ae-ipf組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷（dad），少數(shù)表現(xiàn)為機(jī)化性肺炎（遠(yuǎn)離纖維化最重的區(qū)域）。5.關(guān)于死亡率：死亡率隨年齡增加。新指南提出有證據(jù)顯示過去20年間死亡率明顯增加。在美國(guó)，應(yīng)用嚴(yán)格的ipf定義后，死亡率從1992年到2003有明顯的增加。2003年男性為 61.2/10萬，女性為54.5/10萬，冬季更高。在日本，死亡率估計(jì)男性為33/10萬，女性為24/ 10萬。死亡率高于某些癌癥。最常見的死亡

13、原因是肺部疾病的進(jìn)展 (60% )，其他原因包括：冠狀動(dòng)脈疾病，肺栓塞和肺癌。6.關(guān)于疾病分期和預(yù)后：疾病分期主要根據(jù)休息時(shí)肺功能和或影像學(xué)異常的程度進(jìn)行劃分。方法有多種：1)分為“輕、中、重度”；2)分為 “早期”、“進(jìn)展期或終末期”。影響預(yù)后的因素包括：呼吸困難的程度、肺功能變化（fvc、dlco 和p(a-a)o2的下降可以更好的預(yù)測(cè)生存期）、hrct上纖維化和蜂窩肺程度、綜合評(píng)分系統(tǒng)肺功能和影像學(xué)指標(biāo)(cpi)、六分鐘行走實(shí)驗(yàn)(6mwt，氧飽和度低于88%死亡危險(xiǎn)增加)、組織病理變化（大量的成纖維細(xì)胞灶與肺功能下降有關(guān)）、肺高壓（平均肺動(dòng)脈壓超過25 mm hg死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，可能存在i

14、pf-ph表型的患者）、合并肺氣腫（可能存在此種表型）、血清和balf生物學(xué)標(biāo)記物（kl-6、sp-a和d；ccl18、mmp和纖維細(xì)胞）。 八、未來研究方向：1. 應(yīng)更加關(guān)注自然病史、生物學(xué)標(biāo)記物、病情監(jiān)測(cè)等問題的研究。 2. 通過基因篩查有可能發(fā)現(xiàn)某種特異性標(biāo)志物，有助于ipf不同表型的診斷，不斷修訂ipf的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。3. 需要展開設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、前瞻性、對(duì)照的高質(zhì)量大宗病例新藥臨床研究。生存率并不是唯一的觀察指標(biāo)，應(yīng)選擇其他有意義的臨床指標(biāo)用于ipf疾病分期并作為新藥臨床研究的治療目標(biāo)，如疾病的嚴(yán)重程度，是否合并肺氣腫和肺高壓等。4. 更加關(guān)注潛在的預(yù)防措施，如食道返流的治療。5. ip

15、f的成功治療需要不同作用機(jī)理藥物的聯(lián)合治療，包括抗纖維化?？傊?，未來的研究需要基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床科學(xué)家的繼續(xù)合作，共同研究ipf的病因，積極進(jìn)行遺傳學(xué)，預(yù)防和再生醫(yī)學(xué)研究，包括干細(xì)胞移植和基因治療。早期發(fā)現(xiàn)臨床前期的病例，改善生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，實(shí)現(xiàn)治愈ipf的最終目標(biāo)。附件1. 根據(jù)hrct表現(xiàn)進(jìn)行ipf診斷分級(jí)第一級(jí)：典型uip (符合以下四項(xiàng)) 1）病灶以胸膜下，基底部為主2）異常網(wǎng)狀影 3）蜂窩肺伴或不伴牽張性支氣管擴(kuò)張 4）缺少第三級(jí)中任何一項(xiàng)（不符合uip條件） 第二級(jí)：uip 可能 （符合以下三項(xiàng))1）病灶以胸膜下，基底部為主2）異常網(wǎng)狀影 3）缺少第三級(jí)中任何一項(xiàng)（不符合uip條

16、件）第三級(jí)：不符合uip (具備以下七項(xiàng)中任何一項(xiàng))1) 病灶以中上肺為主 2) 病灶以支氣管周圍為主 3) 廣泛的毛玻璃影（程度超過網(wǎng)狀影） 4) 多量的小結(jié)節(jié)（兩側(cè)分布，上肺占優(yōu)勢(shì)） 5) 囊狀病變（兩側(cè)多發(fā)，遠(yuǎn)離蜂窩肺區(qū)域） 6) 彌漫性馬賽克征/氣體陷閉（兩側(cè)分布，3葉以上或更多肺葉受累） 7) 支氣管肺段/葉實(shí)變 附件2. 病理診斷標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)分為典型uip、可能uip、疑似uip和非uip 4個(gè)等級(jí)。 第一級(jí)：“典型uip”:滿足以下4條：1. 明顯結(jié)構(gòu)破壞和纖維化,伴或不伴胸膜下蜂窩樣改變；2. 肺實(shí)質(zhì)呈現(xiàn)斑片狀纖維化；3. 出現(xiàn)成纖維細(xì)胞灶；4. 缺乏不支持uip診斷特征（非uip

17、） 第二級(jí)：“可能uip”:滿足以下條件中的3條：1. 明顯結(jié)構(gòu)破壞和纖維化，伴或不伴胸膜下蜂窩樣改變；2. 缺少斑片受累或成纖維細(xì)胞灶，但不能二者均無；3. 缺乏不支持uip診斷的特征（非uip）4. 或僅有蜂窩肺改變第三級(jí)：“疑似uip”:滿足以下3條： 1. 斑片或彌漫肺實(shí)質(zhì)纖維化，伴或不伴肺間質(zhì)炎癥；2. 缺乏典型uip的其他標(biāo)準(zhǔn)；3. 缺乏不支持uip診斷的依據(jù)（非uip）。第四級(jí)：“非uip”:滿足以下任1條：1. 透明膜形成；2. 機(jī)化性肺炎；3. 肉芽腫；4. 遠(yuǎn)離蜂窩區(qū)有明顯炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；5. 顯著的氣道中心性病變；6. 支持其他診斷的特征 附件3. hrct和病理分級(jí)資料相結(jié)合的ipf診斷（需要多學(xué)科討論決