生物化學(xué)及分子生物學(xué)人衛(wèi)第九核苷酸代謝

1、目錄 第一節(jié) 核苷酸代謝概述 第二節(jié) 嘌呤核苷酸的合成與分解代謝 第三節(jié) 嘧啶核苷酸的合成與分解代謝 重點(diǎn)難點(diǎn) 熟悉 了解 掌握 1.核苷酸的生物學(xué)功能 2.嘌呤核苷酸從頭合成的概念、部位、主要階段及元素來(lái)源 3.嘌呤核苷酸分解代謝產(chǎn)物 4.補(bǔ)救合成意義 5.嘧啶核苷酸從頭合成的概念、部位及元素來(lái)源 1.嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成及嘧啶核苷酸分解代謝產(chǎn)物 2.嘌呤核苷酸從頭合成調(diào)節(jié)及嘧啶核苷酸從頭合成調(diào)節(jié) 3.嘌呤核苷酸的抗代謝物及嘧啶核苷酸的抗代謝物 1.核酸酶及分類 2.嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變 核苷酸代謝概述 Overview of Nucleotide Metabolism 第一節(jié) u作為核酸合

2、成的原料 u體內(nèi)能量利用形式 u參與代謝和生理調(diào)節(jié) u組成輔酶 u活化中間代謝 一、核苷酸的生物學(xué)功能 尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+） 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） 核酸酶：是指所有可以水解核酸的酶。 （一）核酸酶 二、核苷酸可由核酸酶水解核酸生成 u依據(jù)底物不同分類 DNA酶(deoxyribonuclease, DNase)：專一降解DNA的酶。 RNA酶 (ribonuclease, RNase)：專一降解RNA的酶。 u依據(jù)對(duì)底物作用方式不同 核酸內(nèi)切酶：在DNA或RNA分子內(nèi)部切斷磷酸二酯鍵 。 核酸外切酶：水解核酸分子鏈末端的磷酸二酯鍵，有53或35核酸外切酶。 生物化學(xué)與分

3、子生物學(xué)（第9版） u核酸外切酶分類 核酸內(nèi)切酶及外切酶作用位點(diǎn)示意圖 53核酸外切酶： 從5端切除核苷酸的稱為53核酸外切酶 35核酸外切酶： 從3端切除核苷酸的稱為35核酸外切酶 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） u 核酸酶的功能 參與DNA的合成、修復(fù)以及RNA的剪接 清除多余的、結(jié)構(gòu)和功能異常的核酸，以及外源性核酸 降解食物中的核酸 體外重組DNA技術(shù)中的重要工具酶 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） (二)核酸的消化吸收 食物核蛋白 蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA） 核苷酸 核苷磷酸 堿基戊糖 胃酸 胰核酸酶 胰、腸核苷酸酶 核苷酶 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） 三、核苷酸的代謝包括合成和分

4、解代謝 u核苷酸的合成代謝 u核苷酸的分解代謝 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） 嘌呤核苷酸的合成與分解代謝 第二節(jié) Synthesis and Degradation of Purine Nucleotides u 嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu) GMP AMP 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列 酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸，稱為從頭合成途徑。 一、嘌呤核苷酸的合成存在從頭合成和補(bǔ)救合成兩條途徑 利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)過(guò)程，合成嘌呤核苷酸， 稱為補(bǔ)救合成途徑。 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） 1. 從頭合成途徑 （一）嘌呤核

5、苷酸的從頭合成 u 除某些細(xì)菌外，幾乎所有生物體都能合成嘌呤堿 u 哺乳動(dòng)物從頭合成部位：肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官， 其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則只能進(jìn)行補(bǔ)救合成 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） CO2 天冬氨酸 甲酰基 （一碳單位） 甘氨酸 甲?；?（一碳單位） 谷氨酰胺 （酰胺基） u嘌呤堿合成的元素來(lái)源 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） u嘌呤核苷酸合成過(guò)程 第一階段： IMP的合成 第二階段： AMP和GMP的生成 R-5-P （5-磷酸核糖） ATP AMP PRPP合成酶 PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸） IMP AMP GMP H2N-1-R-5-P （5-磷

6、酸核糖胺） 谷氨酰胺 谷氨酸 酰胺轉(zhuǎn)移酶 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） R-5-PR-5-PPP-1-R-5-PPP-1-R-5-P PRPP合成酶 H H2 2N-1-R-5-PN-1-R-5-P 酰胺轉(zhuǎn)移酶 ATPATPAMPAMP GlnGlnGluGlu 核糖-5-磷酸 磷酸核糖焦磷酸，PRPP 5-磷酸核糖胺,PRA H H2 2C-NHC-NH2 2 O=C-OHO=C-OH GAR合成酶 ATPATP MgMg2+ 2+ 甘氨酰胺核苷酸，GAR 轉(zhuǎn)甲?；?N10-甲酰FH4FH4 甲酰甘氨酰胺核苷酸，F(xiàn)GAR GlnGlnGluGlu ATP,MgATP,Mg2+ 2+ R-

7、5-PR-5-P NHNH 甲酰甘氨脒核苷酸，F(xiàn)GAM 1 2 3 4 5 u 第一階段：IMP的生成 H H2 2C C NHNH CHOCHO HN=C HN=C R-5-PR-5-P NHNH H H2 2C C NHNH CHOCHO O=CO=C R-5-PR-5-P NHNH H H2 2C-NHC-NH2 2 O=CO=C 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） NHNH CHOCHO 甲酰甘氨脒核苷酸，F(xiàn)GAM AIR合成酶 ATP,MgATP,Mg2+ 2+,K ,K+ + H H2 2O O 5-氨基咪唑核苷酸，AIR 羧化酶 5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸，CAIR 合成酶 N-琥

8、珀酰-5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸，SAICAR COCO2 2 Asp,ATP,MgAsp,ATP,Mg2+ 2+ 延胡索酸 5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸，AICAR R-5-PR-5-P N N C C C C CHCH H H2 2N N N N C C O O H H2 2N N 5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸，F(xiàn)AICAR IMP合酶 R-5-PR-5-P N N C C C C CHCH H H2 2N N N N C C O O HOHO R-5-PR-5-P N N C C C C CHCH H H2 2N N N N C C O O N N H H HOOCHOOC

9、 H H2 2C C HCHC HOOCHOOC R-5-PR-5-P N N C C C CCHCH N N H H N N C C O O HN HN HCHC R-5-PR-5-P N N C C C CCHCH N N H H N N C C O O H H2 2N N O=CO=C H H 6 R-5-PR-5-P N N HC HC C CCHCH H H2 2N N N N 7 8 9 N N10 10- -甲酰 甲酰FHFH4 4 FHFH4 4 轉(zhuǎn)甲?；?K K+ + 10 H2O 11 次黃嘌呤核苷酸, IMP R-5-PR-5-P NHNH H H2 2C C HN=C

10、HN=C u 第二階段：由IMP生成AMP和GMP 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） u 嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn) 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的 IMP的合成需5個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。AMP 或GMP的合成又 需1個(gè)ATP。 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） 2. 從頭合成的調(diào)節(jié) 調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié) R-5-P ATP PRPP合成酶 PRPP 酰胺轉(zhuǎn)移酶 PRAIMP 腺苷酸代 琥珀酸 AMPADPATP XMPGMPGDPGTP + + _ _ _ _ _ IMP 腺苷酸代 琥珀酸 XMP AMPADPATP GMPGDPGTP ATP GTP _ _ + + 生物化學(xué)與

11、分子生物學(xué)（第9版） （二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成有兩種方式 u 參與補(bǔ)救合成的酶 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶(adenosine kinase) 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） u補(bǔ)救合成過(guò)程 腺嘌呤 + PRPP AMP + PPi APRT 次黃嘌呤 + PRPPIMP + PPi HGPRT 鳥(niǎo)嘌呤 + PRPP HGPRT GMP + PPi 腺嘌呤核苷

12、腺苷激酶 ATPADP AMP 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） u補(bǔ)救合成的生理意義 補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。 體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。 1 2 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） （三）體內(nèi)嘌呤核苷酸可以相互轉(zhuǎn)變 IMP AMP 腺苷酸代 琥珀酸 XMP GMP NH3 腺苷酸脫氨酶 鳥(niǎo)苷酸還原酶 NADPH+H+ NADP+ NH3 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） （四）脫氧核苷酸的生成在二磷酸核苷水平進(jìn)行 N代表A、G、U、C等堿基 HO-P-O-P-O-CH2 OO OO O H OH H 堿基 核糖核酸還原酶 NADPH+H+NADP+H2

13、O HO-P-O-P-O-CH2 OO OO O H OH OH H 堿基 NDPdNDP 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） u 脫氧核苷二磷酸的生成 dNDP + ATP 激酶 dNTP + ADP 二磷酸脫氧核苷 NDPdNDP 二磷酸核糖核苷 NADP+NADPH+H+ 核糖核苷酸還原酶，Mg2+ 還原型硫氧化還原 蛋白-(SH)2 氧化型硫氧化還 原蛋白 S S 硫氧化還原蛋白還原酶(FAD) u 脫氧核苷三磷酸的生成 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） （五）嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸類似物 嘌呤類似物氨基酸類物葉酸類似物 6-巰基嘌呤 6-巰基鳥(niǎo)嘌呤 8-氮雜鳥(niǎo)嘌呤等

14、氮雜絲氨酸等氨蝶呤 氨甲蝶呤等 u6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu) u嘌呤核苷酸抗代謝物 常見(jiàn)的嘌呤核苷酸抗代謝物 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） 次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP) 嘌呤核苷酸抗代謝物的作用 甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR） PRPP 谷氨酰胺 （Gln） = PRA 甘氨酰胺 核苷酸 （GAR） = = 甲酰甘氨 脒核苷酸 （FGAM） 5-氨基異咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （AICAR） = 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 （FAICAR） IMP 次黃嘌呤 （H） PRPPPPi = AMP = PRPP PPi = 腺嘌呤（A） GMP = = PRPPPPi 鳥(niǎo)嘌呤(G

15、) 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 氮雜絲氨酸 氮雜絲氨酸 氮雜絲氨酸 MTX MTX 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） 二、嘌呤核苷酸的分解代謝終產(chǎn)物是尿酸 核苷酸核苷 核苷酸酶 Pi 核苷磷酸化酶 堿基1-磷酸核糖 u 核苷酸的分解 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） u 嘌呤核苷酸的分解代謝 AMP GMP H （次黃嘌呤） G X （黃嘌呤） 黃嘌呤氧化酶 尿酸 黃嘌呤氧化酶 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） 痛風(fēng)癥的治療機(jī)制 N N C C C C CHCH N N N N C C OHOH N N HCHC N N C C C C N N N N CH CH C

16、 C OHOH N N HCHC 次黃嘌呤別嘌呤醇 鳥(niǎo)嘌呤 次黃嘌呤 黃嘌呤 黃嘌呤氧化酶 尿酸 黃嘌呤氧化酶 別嘌呤醇 u次黃嘌呤及別嘌呤醇分子式 u別嘌呤醇抑制尿酸生成 表示抑制 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） 嘧啶核苷酸的合成與分解代謝 第三節(jié) Synthesis and Degradation of Pyrimidine Nucleotides u嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu) 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） UMP CMPdTMP 一、嘧啶核苷酸的合成也有從頭合成與補(bǔ)救合成兩條途徑 (一)嘧啶核苷酸的從頭合成比嘌呤核苷酸簡(jiǎn)單 u合成部位 主要是肝細(xì)胞胞液 u合成原料 谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸 生

17、物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） u 嘧啶合成的元素來(lái)源 天冬氨酸 谷氨酰胺 CO2 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） u 氨基甲酰磷酸的合成 谷氨酰胺 + HCO3- 氨基甲酰磷 酸合成酶II 2ATP 2ADP+Pi 谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） u兩種氨基甲酰磷酸合成酶（CPS）的區(qū)別 內(nèi)容CPS-CPS- 分 布肝細(xì)胞線粒體胞液（所有細(xì)胞） 氮 源氨谷氨酰胺 變構(gòu)激活劑N-乙酰谷氨酸無(wú) 功 能合成尿素嘧啶合成 CPS-I 和CPS-II區(qū)別 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） u 尿嘧啶核苷酸的合成過(guò)程 CO2+ 谷氨酰胺 2ATP Glu 2ADP+Pi NH2 O

18、=C O P + CH2 CH HOOC H2N COOH 氨基甲酰磷酸 天冬氨酸氨 基甲酰轉(zhuǎn)移酶 Pi CH2 CH HO-C N H COOH O NH2 O= C 氨甲酰天冬氨酸 二氫乳清酸酶 H2O CH2 CH C N H COOH O HN O= C 二氫乳清酸 脫氫酶 NAD+ NADH+H+ C C N H COOH O HN O= C 乳清酸 磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 PRPPPPi C C N COOH O HN O= C R-5-P 乳清酸核苷酸OMP 脫羧酶 C C N O HN O= C R-5-P 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） u胞嘧啶核苷酸的合成 ATPADP 尿苷酸激酶

19、 UDP 二磷酸核苷激酶 ATP ADP UTP CTP合成酶 谷氨酰胺 ATP 谷氨酸 ADP+Pi UMP CTP 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） udTMP或TMP的生成 TMP合酶 N5, N10-甲烯FH4FH2 FH2還原酶 FH4 NADP+NADPH+H+ dUMP dTMP UDP 脫氧核苷酸還原酶 dUDP CTPCDPdCDPdCMP dUMP 脫氧胸苷一磷酸 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） 2. 從頭合成的調(diào)節(jié) ATP + CO2+ 谷氨酰胺 氨基甲酰磷酸 UMP 氨基甲酸天冬氨酸 UTPCTP 天冬氨酸 嘌呤核苷酸 ATP + 5-磷酸核糖 嘧啶核苷酸 PRPP 表示

20、抑制 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） （二）嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成途徑與嘌呤核苷酸類似 嘧啶 + PRPP 磷酸嘧啶核苷 + PPi 嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 尿嘧啶核苷 + ATP 尿苷激酶 UMP +ADP 胸腺嘧啶核苷 + ATP 胸苷激酶 TMP +ADP 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） （三）嘧啶核苷酸的抗代謝物也是嘧啶、氨基酸或葉酸等的類似物 u 嘧啶類似物 胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU) 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） u 核苷類似物 阿糖胞苷 環(huán)胞苷 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） UMPUTPCTPCDPdCDP UDPdUDPdUMPdTMP 氮雜絲氨酸阿糖胞苷 氨甲碟呤

21、氮雜絲氨酸 u嘧啶核苷酸抗代謝物的作用 表示抑制 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） 二、嘧啶核苷酸的分解代謝 嘧啶堿 1-磷酸核糖 嘧啶核苷酸核苷 核苷酸酶 PPi 核苷磷酸化酶 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） 胞嘧啶 胸腺嘧啶 NH3 尿嘧啶 二氫尿嘧啶 H2O CO2 + NH3 -丙氨酸 -脲基異丁酸 -氨基異丁酸 H2O 丙二酸單酰CoA 乙酰CoA TAC 肝 尿素 甲基丙二酸單酰CoA 琥珀酰CoA TAC 糖異生 u嘧啶堿的分解代謝 H2N-CH2-CH2-COOH 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） 本章知識(shí)框架及要點(diǎn) 核苷酸代謝概述 核苷酸代謝 嘌呤核苷酸代謝 嘌呤合成代謝 嘌呤分

22、解代謝 抗代謝物 嘧啶核苷酸代謝 嘧啶合成代謝 嘧啶分解代謝 抗代謝物 產(chǎn)物、痛風(fēng)、別嘌令醇 核酸酶概念分類 從頭合成 補(bǔ)救合成 從頭合成 補(bǔ)救合成 原料，關(guān)鍵酶 原料，關(guān)鍵酶 核苷酸功能 種類、原理及功能 種類、原理及功能 產(chǎn) 物 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） 謝 謝 觀 看 1. 從頭合成途徑 （一）嘌呤核苷酸的從頭合成 u 除某些細(xì)菌外，幾乎所有生物體都能合成嘌呤堿 u 哺乳動(dòng)物從頭合成部位：肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官， 其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則只能進(jìn)行補(bǔ)救合成 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） CO2 天冬氨酸 甲?；?（一碳單位） 甘氨酸 甲酰基 （一碳單位） 谷氨酰

23、胺 （酰胺基） u嘌呤堿合成的元素來(lái)源 生物化學(xué)與分子生物學(xué)（第9版） NHNH CHOCHO 甲酰甘氨脒核苷酸，F(xiàn)GAM AIR合成酶 ATP,MgATP,Mg2+ 2+,K ,K+ + H H2 2O O 5-氨基咪唑核苷酸，AIR 羧化酶 5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸，CAIR 合成酶 N-琥珀酰-5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸，SAICAR COCO2 2 Asp,ATP,MgAsp,ATP,Mg2+ 2+ 延胡索酸 5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸，AICAR R-5-PR-5-P N N C C C C CHCH H H2 2N N N N C C O O H H2 2N N 5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸，F(xiàn)AICAR IMP合酶 R-5-PR-5-P N N C C C C CHCH H H2 2N N N N C C O O HOHO R-5-PR-5-P N N C C C C