胰島素抵抗和代謝綜合征

1、胰島素抵抗胰島素抵抗 - 是多種代謝和心血管疾病的主要病因是多種代謝和心血管疾病的主要病因 胰島素抵抗 B細(xì)胞功能減退 胰島素抵抗 肝糖生成 內(nèi)源性胰島素 餐后血糖 空腹血糖 內(nèi)源性胰島素 IGT 4 7 年 “診斷糖尿病診斷糖尿病” Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000 顯性糖尿顯性糖尿 病病 糖尿病的自然病程糖尿病的自然病程 微血管微血管 大血管大血管 2型糖尿病的發(fā)展型糖尿病的發(fā)展 2型糖尿病型糖尿病 IGT 糖代謝受損糖代謝受損 正常血糖代謝正常血糖代謝 胰島素敏感性胰島素敏感性胰島素分泌胰島素分泌大血管疾病大血管疾病 30% 50-1

2、00% 50% 50% 70-150% 40% 70% 150% 10% 100% 100% Adapted from: Groop. Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Hormone Res. 1997;22:131-156 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發(fā) 病機(jī)制中的兩大要素，貫穿于2型糖尿病發(fā)生 發(fā)展的始終。 胰島素抵抗主要表現(xiàn)為胰島素促進(jìn)外周組織(肌 肉、脂肪組織)攝取和利用葡萄糖以及抑制肝糖 輸出的效應(yīng)減弱，需機(jī)體分泌更多的胰島素才 能代償這種缺陷，如果胰島B細(xì)胞分泌胰島素 功能受損，不能有效代償這種缺陷

3、，血糖即升 高，出現(xiàn)2型糖尿病。 通過抑制糖異生和糖原分解而阻止肝臟對 葡萄糖的合成。 促進(jìn)葡萄糖在外周組織轉(zhuǎn)運(yùn)，主要是在骨 骼肌，而其他組織相對較少，脂肪僅占外 周組織葡萄糖攝取量的1。胰島素刺激葡 萄糖攝取作用是通過肌肉與脂肪細(xì)胞膜上 的特殊葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GluT-4)介導(dǎo)的。 胰島素敏感性 胰島素降低游離葡萄糖濃度的能力 刺激葡萄糖的利用: 肌肉與脂肪 抑制葡萄糖生成: 肝臟 胰島素抵抗 胰島素敏感性降低 IR的病因的病因 基因突變（基因突變（10%） 胰島素受體胰島素受體 GLUT4 信號傳導(dǎo)障礙信號傳導(dǎo)障礙 常見型（常見型（90%） 未定未定 少動少動 飲食（高脂、高熱）飲食（高脂

4、、高熱） 吸煙吸煙 肥胖肥胖 老齡老齡 妊娠妊娠 藥物藥物 血糖血糖 IR 遺傳因素遺傳因素環(huán)境因素環(huán)境因素 胰島素的作用機(jī)制胰島素的作用機(jī)制 -細(xì)胞胰島素 細(xì)胞膜 葡萄糖 介質(zhì) 與/或 磷酸化作用 細(xì)胞內(nèi)酶、 蛋白質(zhì)、 RNA、DNA的 合成 Kruszynska Y, Olefsky JM. J Invest Med. 1996;44:413-428 GluT-4的活性改變。 胰島素受體底物(1RS一1)：IRS-1，IRS-2 基因突變。 糖原合成酶 蛋白磷酸酶調(diào)節(jié)亞單位： P1 3激酶基因 突變。 IRS 1-4基因突變基因突變 Ala513 Pro Gly819 Arg Gly972

5、 Ary Ary1221 Cys IRSs抵抗抵抗 IRS-1 KO(IRS-1-1-) 小鼠模型小鼠模型 PI -3k 活性活性 IGT 肌肉、脂肪、肌肉、脂肪、IR IGF-1 抵抗，生長滯頓抵抗，生長滯頓 亞細(xì)胞及分子水平的亞細(xì)胞及分子水平的IRIR 胰島素受體前水平抵抗胰島素受體前水平抵抗 胰島素受體水平抵抗胰島素受體水平抵抗 胰島素受體后水平抵抗胰島素受體后水平抵抗:占占90%以上以上 胰島素胰島素受體前抵抗受體前抵抗 胰島素抗體胰島素抗體 胰島素胰島素分子結(jié)構(gòu)異常分子結(jié)構(gòu)異常 胰島素胰島素降解加速降解加速 胰島素胰島素拮抗激素，如糖皮質(zhì)激素拮抗激素，如糖皮質(zhì)激素 胰島素作用：受體后

6、事件胰島素作用：受體后事件 （IRS 下游）下游） 胰島素受體胰島素受體 基因表達(dá)基因表達(dá) 葡萄糖攝取葡萄糖攝取 糖原合成糖原合成 糖氧化糖氧化 蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成 DNA合成合成 氨基酸攝取氨基酸攝取 脂肪酸合成脂肪酸合成 離子轉(zhuǎn)運(yùn)離子轉(zhuǎn)運(yùn) 底物磷酸化底物磷酸化 胰島素釋放胰島素釋放 抗脂解抗脂解 抗凋亡抗凋亡 胰島素受體后抵抗胰島素受體后抵抗 細(xì)胞內(nèi)信號復(fù)合細(xì)胞內(nèi)信號復(fù)合 體組裝體組裝 細(xì)胞內(nèi)組件的效細(xì)胞內(nèi)組件的效 能能 生物作用生物作用 shc GRB-2 SOSRas 順式、反式作用因子順式、反式作用因子 基因表達(dá)基因表達(dá) PEPCK 糖原異生糖原異生 肝臟、腎臟肝臟、腎臟 GLUT

7、4 易位易位 葡萄糖攝取葡萄糖攝取 骨骼肌、脂肪組織、心臟骨骼肌、脂肪組織、心臟 糖原合成糖原合成 IRS PI-3K 胰島素作用：受體后抵抗胰島素作用：受體后抵抗 （胰島素底物胰島素底物功能功能） 胰島素刺激糖原轉(zhuǎn)運(yùn)胰島素刺激糖原轉(zhuǎn)運(yùn) 胰島素胰島素 PI3,4,5P PI3,4,5P / IRSs-PI-3K GLUT4 功能障礙功能障礙 葡萄糖葡萄糖攝取攝取 葡萄糖利用下降葡萄糖利用下降 組織器官水平的組織器官水平的IRIR表現(xiàn)表現(xiàn) 骨骼肌骨骼肌 脂肪脂肪 肝臟肝臟 血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮 糖利用糖利用 脂肪脂肪/生酮生酮 糖異生糖異生糖酵解糖酵解 NO，內(nèi)皮素內(nèi)皮素 已證實(shí)多數(shù)糖尿病病人肌肉組

8、織的胰島素抵抗是 因?yàn)橐葝u素信號鏈上具有多種缺陷，但胰島素作 用在肌肉方面的主要生化缺陷還不甚清楚。 胰島素受體結(jié)合水平似乎沒有任何主要障礙，推 測胰島素抵抗在于受體后水平。 胰島素對GluT-4蛋白的轉(zhuǎn)位以及刺激葡萄糖磷酸 化和己糖激酶的表達(dá)均同樣下降。 游離脂肪酸(FFA)在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展 中起了很重要的作用。 FFA被肝和骨骼肌細(xì)胞攝取，通過增加肝糖 異生和抑制骨骼肌葡萄糖攝取及氧化而拮 抗胰島素作用。 這種現(xiàn)象被稱為“脂肪毒性作用”，因此 糖尿病也被人稱為“糖脂病”。 胰島素敏感性與向心性肥胖胰島素敏感性與向心性肥胖 胰島素靈敏度胰島素靈敏度 ( mol/min/kg lean

9、mass) % 中心腹部脂肪中心腹部脂肪 S1中計(jì)算肥胖部位的變量中計(jì)算肥胖部位的變量 部位部位R2值值 中心腹部中心腹部0.80 軀干部軀干部0.60 所有非腹部所有非腹部0.44 手臂手臂0.30 腿腿0.10 Carey DG et al. Diabetes, 1996;45:633-638 2型糖尿病病人的肝臟同樣存在胰島素抵抗。 空腹高血糖主要由于肝臟葡萄糖合成增加 所致。 雄激素影響胰島素敏感性，并造成胰島素抵抗： (1)減少肝臟對胰島素的降解； (2)減少外周組織對 胰島素的結(jié)合與降解；(3)高濃度的睪酮可明顯降 低胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和肌肉內(nèi)糖原的合成； (4)睪酮可引起肌肉

10、形態(tài)結(jié)構(gòu)改變與胰島素敏感性 下降有關(guān)；(5)睪酮參與體內(nèi)脂肪分布的調(diào)節(jié) 。 雌激素具有抗雄激素作用，同時(shí)還可調(diào)節(jié)血脂代 謝，升高HDL，降低LDL、三酰甘油、脂蛋白。 胎兒營養(yǎng)不良通過直接影響胰島素敏感組織肌肉 和肝臟的生長和分化，引起胰島素抵抗。 其原因可能因?yàn)樘籂I養(yǎng)不良可減少胰島素的分 泌，導(dǎo)致一些調(diào)節(jié)胎兒和胎盤代謝的許多激素平 衡失調(diào)。腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺和p內(nèi)腓肽升 高具有對抗胰島素的作用，而甲狀腺素、胰島素、 胰島素樣生長因子l則降低。 400 300 200 100 0 血糖代謝率血糖代謝率 (mg/min/m ) 2 正常正常糖尿病糖尿病 血糖控制不良血糖控制不良 糖尿病糖

11、尿病 血糖控制良好血糖控制良好 繼發(fā)性胰島素抵抗：糖毒性繼發(fā)性胰島素抵抗：糖毒性 Garvey TW et al. Diabetes. 1985;34:222-234. 缺乏運(yùn)動 胰島素原、31，32裂解胰島素原 藥物 DM 炎癥 IR CHD 脂肪細(xì)胞是產(chǎn)生前炎性細(xì)胞因子的重要場所： TNF-a、FFA、IL-6、PAI-1、Resistin IKK(抑制因子激酶) TNF-a NFB 激活 NFB調(diào)控各種炎癥反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄：IL-1、IL-6、 ICAM-1、VCAM-1、MCP-1等。 胰島素抵抗和高血壓： 胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下胰島素水平的升高可使血壓 發(fā)生改變。包括腎臟水鈉潴留的增加，細(xì)胞膜

12、上 Na+H泵活性的加強(qiáng)，這些作用使細(xì)胞內(nèi)鈉離 子的濃度升高，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度亦升高 并致血管平滑肌的收縮增加。這樣一來就相應(yīng)增 加了外周血管的阻力使舒張壓升高。胰島素水平 的升高同樣可能作用于下丘腦的腹側(cè)正中區(qū)域， 刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性使血壓升高。這一論點(diǎn) 已在高血壓的肥胖病人中得以證實(shí)。 高胰島素血癥致高血壓的機(jī)制高胰島素血癥致高血壓的機(jī)制高胰島素血癥致高血壓的機(jī)制高胰島素血癥致高血壓的機(jī)制 胰島素依賴性胰島素依賴性胰島素依賴性胰島素依賴性 血管擴(kuò)張障礙血管擴(kuò)張障礙葡萄糖攝取減少葡萄糖攝取減少 血管壁張力血管壁張力 血管壁脂質(zhì)血管壁脂質(zhì)內(nèi)皮素內(nèi)皮素血管平滑血管平滑平滑肌平滑肌腹型腹

13、型 鈉潴留鈉潴留 增加增加沉積增加沉積增加增加增加肌增生肌增生 Ca2+I增加增加肥胖肥胖增加增加 周圍阻力周圍阻力 增加增加 血管順應(yīng)性降低血管順應(yīng)性降低 血管收縮血管收縮血管內(nèi)膜血管內(nèi)膜血管壁血管壁血容量血容量 內(nèi)皮功能異常內(nèi)皮功能異常增強(qiáng)增強(qiáng)中膜增厚中膜增厚張力增加張力增加增加增加 胰島素抵抗胰島素抵抗 胰島素分泌增加胰島素分泌增加 高血壓高血壓 周圍組織葡萄糖提供減少周圍組織葡萄糖提供減少 胰島素抵抗和高甘油三酯血癥 許多研究者揭示了高三酯甘油血癥與胰島素抵抗 緊密相聯(lián)。胰島素抵抗病人的高甘油三酯血癥， 部分是由于肝臟甘油三酯合成增加而致的VLDL- 甘油三酯的過量輸出，另一原因則可能

14、是脂蛋白 C的合成增加。脂蛋白C可以干擾作用于 VLDL-甘油三酯水解的脂蛋白脂酶的活性，同時(shí) 又干擾肝細(xì)胞膜上LDL受體對VLDL殘質(zhì)的攝取。 多數(shù)高三酰甘油血癥的病人可伴有凝血系統(tǒng)的異常。 根據(jù)Miller的觀點(diǎn)，這些異常包括： (1)激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)凝血酶的生成及纖維蛋白 的合成； (2)促進(jìn)LDL的氧化以活化巨噬細(xì)胞； (3)加強(qiáng)血小板的聚集，以利小血栓的形成； (4)激活強(qiáng)有力的促凝血因子即因子； (5)增加因子X、因子和凝血酶原的水平； (6)增加血漿纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的濃度， 致血漿纖溶活性降低。Miller推測這些改變在粥樣 斑塊的形成及當(dāng)斑塊破裂時(shí)血栓大小的

15、增加中起作 用。有報(bào)道胰島素抵抗時(shí)有類似的凝血系統(tǒng)改變。 胰島素抵抗是代謝綜合征的核心，但臨床醫(yī)師如 何定性、定量地評定病人有無胰島素抵抗并非易 事，因?yàn)橐葝u素抵抗是指機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄 糖代謝能力減退，然機(jī)體對葡萄糖的代謝不僅受 靶組織對胰島素反應(yīng)敏感程度的影響，而且受胰 島B細(xì)胞胰島素分泌功能的影響。因此，若要評 估胰島素抵抗程度尚需結(jié)合機(jī)體胰島B細(xì)胞胰島 素分泌功能狀況。 高胰島素正常血糖鉗夾試驗(yàn)為公認(rèn)的定胰島素抵 抗的“金標(biāo)準(zhǔn)” 鉗夾技術(shù)由De Fronzo于1979年創(chuàng)立 方法：經(jīng)同時(shí)靜脈輸注葡萄糖和人胰島素，使體 內(nèi)胰島素達(dá)到某種特殊濃度以糾正胰島素缺乏， 同時(shí)調(diào)整葡萄糖輸入速度

16、使血葡萄糖水平穩(wěn)定在 448504 mmolL，頻繁取血測定血糖及胰 島素值2h，計(jì)算穩(wěn)態(tài)情況下單位體表面積(或每公 斤代謝體重)每分鐘代謝葡萄糖的量。 判斷：血漿胰島素濃度接近100uUml時(shí)維持 正常血糖所需的外源性葡萄糖量不足 150mg(m2min)時(shí)稱胰島素抵抗。 優(yōu)點(diǎn)：它以同時(shí)輸入外源性葡萄糖及胰島素的 方法避免了“內(nèi)源性胰島素”(如在糖尿病病人) 及“低血糖”(如在胰島素耐量試驗(yàn)中)對胰島 素敏感性的影響，成為在糖耐量正常、糖耐量 減低及糖尿病人群均可信賴的技術(shù)。 缺點(diǎn)：此方法費(fèi)時(shí)費(fèi)力，是一種介人性的操作 且價(jià)格昂貴，限制了其在大規(guī)模臨床研究中的 應(yīng)用。 由Bergman等建立的

17、一種測定胰島素敏感性的方 法，可同步測定機(jī)體的胰島素抵抗程度(胰島奉敏 感性指數(shù))和葡萄糖自身代謝效能(即機(jī)體葡萄糖本 身具有的不依賴外周胰島素濃度的改變而增加對 葡萄糖攝取利用的能力)。 該法從最初的采血32次至改良后12次，操作簡便， 與鉗夾技術(shù)有著非常好的相關(guān)性，在科研中應(yīng)用 較為廣泛。與任何涉及靜脈葡萄糖耐量的胰島素 敏感性測定方法一樣，微小模型技術(shù)需有足夠的 內(nèi)源性胰島素分泌才能準(zhǔn)確評價(jià)胰島素敏感性。 在非糖尿病人群空腹血胰島素是很好的胰 島素敏感性指數(shù)，與葡萄糖鉗夾測定M值密 切相關(guān)(ro7一o8)，但在糖尿病人群， 由于胰島素分泌缺乏，此時(shí)降低了的空腹 血胰島素水平不能代表胰島素

18、抵抗程度。 李光偉1993年提出,稱胰島素活力指數(shù)(IAI)， 國外稱為Bennett指數(shù) FPG 以mmol/L 表示,Fins 以mU/L表示 原理：清晨空腹時(shí)，血糖、胰島素和組織胰島 素敏感性之間達(dá)到穩(wěn)態(tài)平衡。此時(shí)血漿胰島素 及組織胰島素敏感性都與血糖呈負(fù)相關(guān) 該公式與Clamp相比有良好的相關(guān)性 可用于大樣本流行病學(xué)研究 Homa模型是基于血糖和胰島素在不同器 官(包括胰腺、肝臟和外周組織)的相互影 響而建立的數(shù)學(xué)模型。最早由Matthews等 提出（1985年） 該模型僅用空腹血糖和胰島素值即能評價(jià) 胰島素抵抗程度(HomaIR)和B細(xì)胞功能 （HomaIS） 1996年Haffne

19、r簡化公式HOMA-IR FPGX FINS225，HOMA-%B=20X Fins/（FPG-3.5） （因呈非正態(tài)分布應(yīng)取其自然對數(shù)值） HOMA-IR正常為1， HOMA-%B正常為100% 與ClampIR密切相關(guān)，現(xiàn)已在臨床及臨床藥物試 驗(yàn)中常規(guī)應(yīng)用以評價(jià)藥物的療效。 HOMA-IR存在的缺陷： 1.簡單的數(shù)學(xué)線性公式不能更好地表達(dá)葡萄糖 調(diào)節(jié)的非線性關(guān)系 2.IRI胰島素測定方法的缺陷 3.血糖高于腎糖閾時(shí)將從尿中排出 Matthews等把以上因素均考慮在內(nèi)，用計(jì)算 機(jī)軟件加以綜合，稱之HOMA2 www.OCDEM.ox.ac.uk Diabetes Care，1998，21：2

20、7：2191-2192 20世紀(jì)60年代Mchnert :富裕綜合征。 1981年Hanefeld等：代謝綜合征。 1988年Reaven：X綜合征，并提出其基礎(chǔ)是 “胰島素抵抗”。 近年來又將胰島素抵抗綜合征稱為代謝綜合征 (metabolic syndrome，MS)。 IDF關(guān)于MS定義的全球共識： 1. 統(tǒng)一使用“代謝綜合證”的名詞。 2. 核心臨床表型：肥胖、血脂代謝異常、血糖升高 或胰島素抵抗、高血壓。 MS人群患心血管疾?。ü谛牟』蛑酗L(fēng)）增 高3倍 心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增高2倍，總死亡風(fēng)險(xiǎn)升高 1.5倍 糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增高5倍（在未發(fā)生糖尿病人群 中） IGT或糖尿病和(或)胰島素抵抗，并伴有2種以上 下列情況： 中心性肥胖(BMI30，亞洲25，腰臀比：男 09，女085)； 高血壓(14090mmHg)； 高三酰甘油血癥(17mmol1)或(和)HDL-C降 低(男09mmolL，女30mgL)。 高胰島素血癥