多靶點(diǎn)全覆蓋是心血管疾病一級(jí)預(yù)防的最佳選擇

1、多靶點(diǎn)全覆蓋是心血管疾病一級(jí)預(yù)防的最佳選擇（全文）盡管在過(guò)去30年中高收入國(guó)家的年齡標(biāo)準(zhǔn)化心血管疾病死亡率顯著 降低，但心血管疾病仍然是全球主要死亡原因。據(jù)估計(jì)，2010年全球心 血管疾病的成本為8 630億美元到2030年 這一成本預(yù)計(jì)將增至10 440 億美元。全球心血管疾病死亡的很大一部分（約80%）發(fā)生在低收入和中 等收入國(guó)家。高收入國(guó)家患者的心血管疾病死亡率正在下降，這主要是由 于冠心病和中風(fēng)死亡率的顯著降低。這種下降主要?dú)w因于人群風(fēng)險(xiǎn)因素以 及特定血壓和膽固醇治療的變化1。高血壓，高血脂和糖尿病是心血管疾 病發(fā)病的危險(xiǎn)因素,而預(yù)防心血管疾病發(fā)病僅從單一的心血管疾病危險(xiǎn)因 素控制是難

2、以達(dá)到有效的預(yù)防作用。由于心血管疾病發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜， 涉及血管內(nèi)皮損傷、冠狀動(dòng)脈斑塊的形成、冠狀動(dòng)脈斑塊的破裂、血栓的 形成、心肌壞死和心室的重構(gòu)等。因此,預(yù)防心血管疾病必須從多個(gè)靶點(diǎn) 入手,全覆蓋心血管疾病危險(xiǎn)因素方可獲得顯著的獲益。近年陸續(xù)發(fā)表了 有關(guān)多靶點(diǎn)、幾種藥物聯(lián)合預(yù)防心血管疾病的臨床硏究。本文將其結(jié)果進(jìn) 行介紹，以利于廣泛推廣到臨床應(yīng)用。在心血管疾病的一級(jí)預(yù)防指南中,收縮壓或舒張壓的治療風(fēng)險(xiǎn)低于推 薦使用他汀類藥物降低膽固醇的風(fēng)險(xiǎn)。為了探討降壓藥物和他汀類藥物治 療對(duì)高血壓患者的潛在益處，并檢查該政策是否合理。Green等2進(jìn)行了 項(xiàng)回顧性橫斷面調(diào)查。該硏究入選了 146例男性和

3、150例女性，他們 分別在大曼徹斯特的五種常規(guī)實(shí)踐中，在10年內(nèi)開始了高血壓藥物治療。 研究結(jié)果顯,所有患者均接受了降壓藥冶療,1 5%的患者隨后接受了他 汀類藥物治療。抗高血壓治療的10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)有望降低至16.5%。相 反，如果給予他汀類藥物治療，則應(yīng)減至13.2%。對(duì)于卒中，抗高血壓治 療的10年風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算為5.5% ,他汀類藥物為6.2%。這意味著降壓治療的 合并冠心病和卒中風(fēng)險(xiǎn)將從29.4%降至22.4% ,而他汀類藥物則降至 20.1%。他汀類藥物與降壓療法之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該硏究結(jié)果 提示,由于輕度中度高血壓的藥物治療目的是降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而 不僅僅是降低血壓。更多

4、的患者可以從基于證據(jù)的療法中受益,而這種療 法傾向于采用整體方法,包括降低膽固醇的療法。治療高血壓患者的目的 并非是降低血壓,藥物治療的目的是降低心血管疾病危險(xiǎn),因此高血壓患 者再降低血壓的同時(shí)聯(lián)合降低膽固醇是預(yù)防心血管危險(xiǎn)的合理選擇。Bahiru等3將降壓，降低膽固醇抗血小板治療的固定劑量組合用 于單片復(fù)方制劑，作為減輕動(dòng)脈粥樣性硬化心血管疾病（ASCVD ）總體負(fù) 擔(dān)的一種策略。該研究納入了固定劑量聯(lián)合療法的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括至 少一種降壓和一種降脂成分與常規(guī)護(hù)理，安慰劑,或在18歲以上成年人 中任何治療持續(xù)時(shí)間的活性藥物比較劑。該硏究最終確定了 9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照 試驗(yàn)，共有7 047例參與者

5、,另外還有4項(xiàng)試驗(yàn)（n = 2012年參與者） 包含在此更新中。13項(xiàng)試驗(yàn)中有8項(xiàng)評(píng)估了固定劑量聯(lián)合療法（FDC） 治療對(duì)未發(fā)生ASCVD的人群的影響。硏究結(jié)果顯示，與比較組（安慰劑, 常規(guī)護(hù)理或活性藥物t匕較組）相比，固定劑量聯(lián)合治療可使死亡率降低10% （對(duì)照組：RR二1.10 ）、使致命和非致命性ASCVD事件降低26%（對(duì)照組：RRh.26 ）。但固定劑量聯(lián)合治療的不良事件增加了（ RR 二1.16 ）。干預(yù)組和對(duì)照組之間的收縮壓平均差異為-6.34 mmHg。干預(yù) 組和對(duì)照組之間的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的平均差 異為-0.61 mmol/L和-0.70 mmol

6、/L。與常規(guī)治療相比，固定劑量聯(lián) 合療法使對(duì)多藥策略的依從性提高了 44%。該硏究結(jié)果提示，與安慰劑、 活性比較劑或常規(guī)護(hù)理相比，固定劑量聯(lián)合治療可使心血管高危患者用藥 的順應(yīng)性通過(guò)44%，可顯著降低患者死亡率W ASCVD事件發(fā)生率,但增 加了不良事件發(fā)生率。另一項(xiàng)硏究評(píng)估了厄貝沙坦-阿托伐他汀固定劑量聯(lián)合單藥治療與 兩種藥物相比的降壓和降膽固醇作用。該硏究入選了 733例合并癥合并高 血壓和高膽固醇血癥的患者。230例符合條件的患者被隨機(jī)分配接受治療。 研究結(jié)果顯示，厄貝沙坦300臺(tái)克（IRB300 ） +阿托伐他汀40毫克（ATO40 ）組8周后LDL - C減少百分比為46.74% z

7、 IRB300 +阿托伐 他汀80毫克（ATO80 ）組為48.98% ;在ATO40和ATO80比較組中z 這些值分別為47.13%和48.30%。同樣,IRB300 + ATO40組的8周后 坐位 DBP 降低為-8.50mm Hg , IRB300 + ATO80 組為 10.66mm Hg , 而IRB300組為8.40mm Hg。短期治療中發(fā)生不良事件的發(fā)生率為 22.27% ,單藥治療與聯(lián)合治療組之間的發(fā)生率相似。該硏究結(jié)果提示, 厄貝沙坦與阿托伐他汀的每日一次組合可為合并并發(fā)高血壓的患者提供 有效,安全且更可靠的治療4。目前尚不清楚降脂藥或降壓藥的作用是否受健康生活方式因素的影

8、響。HOPE - 3 （心臟疾病預(yù)防評(píng)估）試驗(yàn)中健康生活方式因素的數(shù)量來(lái)評(píng) 估這兩種藥物干預(yù)對(duì)亞組的影響。在該_級(jí)預(yù)防試驗(yàn)中，有4種健康生活 方式因素（非吸煙狀態(tài)，身體活動(dòng),最佳體重和健康飲食）記錄在12 521 例處于心血管疾病中度風(fēng)險(xiǎn)的參與者中，隨機(jī)分為瑞舒伐他汀,坎地沙坦 /氫氯嚷嗪，它們的組合或匹配的安慰劑。研究結(jié)果顯示，2個(gè)健康生活 方式因素的參與者與較少因素的參與者相比，心血管疾病的發(fā)生率較低（HR二0.85 ）。瑞舒伐他汀可降低n2個(gè)健康生活方式因素的參與者（HR二0.74 ）和 2個(gè)因素的受試者（HR二0.79 ）減少心血管疾病事件。 聯(lián)合治療觀察到一致的結(jié)果（2個(gè)因素：HR二

9、0.74 ; 2個(gè)因素：HR二0.61 ）?？驳厣程?氫氯01嗪僅在具有2個(gè)健康生活方式因素的參與 者中會(huì)降低心血管疾?。℉R=0.78 ）。硏究結(jié)果提示，健康的生活方式與 心血管疾病降低有關(guān)。無(wú)論健康的生活方式如何,單獨(dú)使用瑞舒伐他汀并 與坎地沙回氫氯嚷嗪聯(lián)用都是有益的；但是，降壓治療的益處似乎僅限于 生活方式不太健康的患者5。在中等風(fēng)險(xiǎn)且無(wú)心血管疾病的亞洲人中，血壓和膽固醇降低的影響的 數(shù)據(jù)有限。Pais等6進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)參與HOPE 3試驗(yàn)的亞洲人的血壓 和膽固醇降低的影響的分析。將坎地沙坦16 mg/氫氯唾嗪12.5 mg或安 慰劑，瑞舒伐他汀10 mg或安慰劑隨機(jī)分配了 6 241例

10、亞洲人和6 464 例處于中等風(fēng)險(xiǎn)且無(wú)心血管疾病的非亞洲人。研究結(jié)果顯示，亞洲人的收 縮壓降低較少（非亞洲人為4.3對(duì)7.7 mmHg ）,主要是因?yàn)橹袊?guó)人的影 響較?。?.1 mmHg對(duì)7.3 mmHg）,后者的減少與非亞洲人制以。對(duì) 綜合結(jié)局的影響是相似的，對(duì)于亞洲人（中國(guó)人或非中國(guó)人）或非亞洲人 而言，降低血壓均無(wú)明顯益處。瑞舒伐他汀在亞洲人中降低了 LDL-C的 水平-0.49 mmol / L ,而非亞洲人則為-0.95 mmol / L。然而,兩個(gè)共 同主要結(jié)局的兩組都有相似的減少。兩組中由于與肌肉相關(guān)的癥狀而導(dǎo)致 的永久停藥沒(méi)有增加。非亞洲人的新發(fā)糖尿病過(guò)多，而亞洲人則沒(méi)有。該

11、研究結(jié)果提示，與非亞洲人相比，坎地沙回氫氯嚷嗪對(duì)中國(guó)人的血壓降低 作用較小，瑞舒伐他汀在亞洲人中降低LDL - C的程度較小。在亞洲人或 非亞洲人中,降低血壓的臨床事件并未總體減少,而降低血脂均具有明顯 而持續(xù)的益處。HOPE - 3試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),降壓治療聯(lián)合他汀類藥物可降低中度心血管風(fēng) 險(xiǎn)人群的中風(fēng)。Bosch等7按中風(fēng)亞型,預(yù)測(cè)因素和關(guān)鍵亞組的治療效 果進(jìn)行了中風(fēng)結(jié)局的二級(jí)分析。該研究入選了來(lái)自21個(gè)國(guó)家的12 705 例有血管危險(xiǎn)因素但無(wú)明顯心血管疾病的參與者被隨機(jī)分配至坎地沙坦 每天16 mg加氫氯D塞嗪12.5 mg或安慰劑,瑞舒伐他汀10 mg每天或 安慰劑。硏究結(jié)果顯示，積極治療可使

12、基線血壓（138/82 mm Hg ）降低 6.0 / 3.0 mm Hg , LDL - C （ 3.3 mmol / L ）降低 0.90 mmol / Lo 血壓 降低并未顯著降低中風(fēng)（HR二0.80 ）,缺血性中風(fēng)（HR二0.80 ）,出血性 中風(fēng)（HR二0.71 ）或起源不確定的中風(fēng)（HR二0.92 ）。瑞舒伐他汀顯著降 低卒中（HR二0.70 ）,主要減少缺血性卒中（HR=0.53 ），但對(duì)出血性沒(méi) 有明顯影響（HR二1.22 ）或起源不明的中風(fēng)（HR二1.29 ）。兩種干預(yù)措施 相結(jié)合，與雙重安慰劑相比，顯著降低了卒中（HR二0.56 ）和缺血性卒中 （HR二0.41 ）。該硏究

13、結(jié)果提示，在中等心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)但沒(méi)有明顯的心 血管疾病的情況下，瑞舒伐他汀每天10 mg可以顯舂減少首發(fā)卒中。降 血壓聯(lián)合瑞舒伐他汀可將缺血性卒中減少59%。在無(wú)心血管疾病的患者中，與安慰劑相比，瑞舒伐他汀治療以及收縮 壓升高患者降壓治療的心血管收益在停止隨機(jī)治療后至少可持續(xù)3年。與 安慰劑相比，12 705例具有中度心血管風(fēng)險(xiǎn)的受試者接受瑞舒伐他?。?0 mg/d ）治療5.6年后主要心血管不良事件減少24%。然而，在整個(gè)人群 中，降低血壓治療沒(méi)有但可益處，但是在收縮壓升高的受試者中，心血管 不良事件減少三分之一。Bosch等8在停止所有試驗(yàn)藥物后，評(píng)估積極治 療階段觀察到的益處是否持續(xù)、增

14、強(qiáng)還是有所減弱。隨機(jī)治療期（5.6年） 結(jié)束后，硏究人員再邀請(qǐng)受試者參加了 3.1年的觀察隨訪（共8.7年）。 在整個(gè)隨訪過(guò)程中，第一個(gè)共同的主要結(jié)局為心肌梗死、卒中或心血管死 亡主要不良心血管事件（MACE ） - 1的復(fù)合結(jié)局，第二個(gè)結(jié)局是MACE -1加上復(fù)蘇的心臟驟停、心力衰竭或冠狀動(dòng)脈重建（MACE -2）o11 994 例HOPE - 3試驗(yàn)受試者中有9 326例（78% ）例受試者同意參加延長(zhǎng)隨 訪。在3.1年的試驗(yàn)后觀察（總隨訪8.7年）期間,最初隨機(jī)分配到瑞舒 伐他汀組的受試者與安慰劑組相比，MACE - 1減少了 20% , MACE - 2 減少了 17%。因此，在8.7

15、年的隨訪期間,MACE - 1減少了 21 % ,MACE-2減少了 21 %。在整個(gè)硏究中，無(wú)論是在積極觀察期還是試驗(yàn)后觀察期， 降低血壓都沒(méi)有任何好處，然而，在8.7年的時(shí)間里，MACE-1降低了 24%。該研究提示,在無(wú)心血管疾病的患者中，與安慰劑相比，瑞舒伐他 汀治療以及收縮壓升高患者降壓治療的心血管收益在停止隨機(jī)治療后至 少可持續(xù)3年。TIPS - 3硏究為一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照2x2x2硏究，包含50 歲以上JNTERHEART風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分較高,但無(wú)心血管疾病的參與者,根據(jù)是 否接受polypill治療、是否接受阿司匹林以及是否接受維生素D分為8組， polypill治療每日進(jìn)行，

16、其中包含40mg辛伐他汀、100mg阿替洛爾、 25mg氫氯II塞嗪及10mg雷米普利；阿司匹林劑量為75mg，每日1次， 而維生素D每月服用一次，劑量為60000 IU，硏究的主要終點(diǎn)為由于心 血管、心肌梗死、中風(fēng)、復(fù)蘇性心臟驟停、心力衰竭或血運(yùn)重建導(dǎo)致的死 亡。5 713例參與者，平均隨訪時(shí)間為4.6年。與安慰劑組相比，polypill 組和polypill聯(lián)合阿司匹林治療組參與者的LDL - C水平降低約19 mg/L ,收縮壓降低約5.8 mmHg。polypill組的126例參與者（4.4% ） 出現(xiàn)主要終點(diǎn)事件,而安慰劑組的157例（5.5% ,危險(xiǎn)比=0.79 ）。阿司 匹林組1

17、16例參與者（4.1 %）和安慰劑組134例（4.7% ）出現(xiàn)主要終點(diǎn) 事件（HR二0.86）。polypill -阿司匹林聯(lián)合治療組的59例參與者（4.1 % ） 出現(xiàn)主要終點(diǎn)事件,而雙安慰劑組的83例參與者（5.8% ）出現(xiàn)主要終 點(diǎn)事件（HR=0.69 ）。在接受polypill治療的患者中，低血壓或頭暈的發(fā) 生率高于各自的安慰劑組。該研究結(jié)果提示，對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)增加，但無(wú) 心血管疾病人群，在包含降壓，降脂藥物的polypill療法基礎(chǔ)上，服用阿 司匹林可進(jìn)一步的降低心血管事件發(fā)生率9。小結(jié)治療高血壓患者的目的并非是降低血壓,藥物治療的目的是降低心血 管疾病危險(xiǎn),因此高血壓患者再降低血壓的同時(shí)聯(lián)合降低膽固醇是預(yù)防心 血管危險(xiǎn)的合理選擇。與安慰劑、活性比較劑或常規(guī)護(hù)理相比，由降壓和 降指藥物組成的固定劑量聯(lián)合治療可使心血管高危患者用藥的順應(yīng)性通 過(guò)44% ,可顯著降低患者死亡率和ASCVD事件發(fā)生率,但增加了不良事 件發(fā)生率。健康生活方式可影響降壓的獲益，但降脂治療不受生活發(fā)生的 影響，降壓聯(lián)合降脂對(duì)任