1989年諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng).doc

1、 1989年諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)畢曉普與levintow一起工作時(shí)，逆轉(zhuǎn)錄酶已被發(fā)現(xiàn)，這使畢曉普考慮復(fù)制逆轉(zhuǎn)錄病毒。在這方面的早期成果，包括描述逆轉(zhuǎn)錄酶將rna拷貝進(jìn)dna中；受感染細(xì)胞中病毒rna的鑒定；以及在正常細(xì)胞及感染細(xì)胞中病毒dna的識(shí)別及描述。畢曉普等將他們對逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的證據(jù)進(jìn)行整理，將結(jié)果歸納為src位于病毒基因組靠近3端的一個(gè)單一基因以外的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因；它可幫助弄清何種基因損傷使正常細(xì)胞基因轉(zhuǎn)變成癌基因；探討原癌基因?qū)θ祟惏┌Y起源的作用；通過數(shù)種實(shí)驗(yàn)策略增加原癌基因的種類；對正常生物體（有機(jī)體）內(nèi)的原癌基因的生理功能進(jìn)行研究，以及發(fā)現(xiàn)由src編碼的蛋白激酶。1970年畢曉普

2、同h.e瓦爾默斯合作,著手驗(yàn)證這樣一個(gè)假說-正常體細(xì)胞里也有一些靜止的病毒癌基因,一旦被激活,它們可以致癌。用已知可以在雞中致癌的勞斯肉瘤病毒作為實(shí)驗(yàn)材料,他們發(fā)現(xiàn),在健康細(xì)胞中也存在一個(gè)基因,其結(jié)構(gòu)同病毒中的致癌基因相似.1976年他們發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn),聲稱病毒是由正常細(xì)胞得到這個(gè)致癌基因.病毒感染細(xì)胞并開始復(fù)制時(shí),它把這個(gè)基因整合到自身的遺傳材料中去.以后的研究還表明,這樣的基因可通過幾種方式致癌.甚至沒有病毒的參與,這種基因也可被某些化學(xué)致癌物轉(zhuǎn)化,成為造成細(xì)胞不受限制地增生的形式.因?yàn)楫厱云蘸屯吣剿拱l(fā)現(xiàn)的機(jī)制似乎為一切癌瘤的發(fā)生所共有,所以他們的工作對于癌瘤研究貢獻(xiàn)極大.至1989年科

3、學(xué)家已在動(dòng)物中鑒定出40個(gè)以上的具有致癌潛能的基因. 從而他們也否定了以前的看法 癌基因必然源自病毒。畢曉普因與h.e 瓦爾默斯一起，說明了位于細(xì)胞核內(nèi)的原癌基因正常情況下是不活躍的，不會(huì)導(dǎo)致癌癥；當(dāng)受到物理、化學(xué)、病毒等因素的刺激后被激活，成為致癌基因，即原癌基因被激活后轉(zhuǎn)化為致癌基因的復(fù)制過程，并發(fā)現(xiàn)動(dòng)物的致癌基因不是來自病毒，而是來自動(dòng)物體內(nèi)正常細(xì)胞內(nèi)所存在的一種基因原癌基因，即逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因的起源，因而了榮獲1989年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 任何成功都不是隨隨便便的，成功的機(jī)會(huì)是賦予那些有準(zhǔn)備的人的！逆轉(zhuǎn)錄病毒（retroviruses）歸類于逆轉(zhuǎn)錄病毒科，包括一大類含有逆轉(zhuǎn)錄酶的rn

4、a病毒，分為腫瘤病毒亞科、泡沫病毒亞科和慢病毒亞科，每一亞科又有若干個(gè)屬。腫瘤病毒亞科大多引起禽類、貓、鼠、猴等動(dòng)物腫瘤，與人類疾病相關(guān)者有人類嗜t細(xì)胞病毒（humant-celllymphotropicvirus,htlv）；泡沫病毒亞科（spumavirinae）的致病作用尚不清楚；慢病毒亞科（lentivirinae）中的人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,hiv）則是艾滋病的病原體.反轉(zhuǎn)錄病毒的最基本特征是在生命過程活動(dòng)中，有一個(gè)從rna到dna的復(fù)制過程，即反轉(zhuǎn)錄過程病毒在反轉(zhuǎn)錄酶的作用下，以病毒rna為模板，合成互補(bǔ)的負(fù)鏈dna后，形成rna：d

5、na中間體。中間體的rna酶h水解，在dna聚合酶的作用下，由dna復(fù)制成雙鏈dna逆轉(zhuǎn)錄病毒有三個(gè)主要基因：gag基因編碼病毒結(jié)構(gòu)蛋白，pol基因編碼逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶，env基因編碼病毒包裝蛋白逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制簡單過程:逆轉(zhuǎn)錄病毒首先與受體結(jié)合，進(jìn)入胞脫漿脫去衣殼，病毒單鏈rna逆轉(zhuǎn)錄為雙鏈dna，并整合到宿主細(xì)胞基因組中形成前病毒；而后可處于解止?fàn)顟B(tài)，前病毒持續(xù)存在；也可由宿主細(xì)胞的聚合酶轉(zhuǎn)錄出 mrna翻譯成病毒結(jié)構(gòu)成分，與病毒rna組裝成子代病毒出芽釋放.那么逆轉(zhuǎn)錄病毒對正常細(xì)胞致癌的可能機(jī)制有:1.逆轉(zhuǎn)錄病毒可能從病毒基因組中的致癌基因轉(zhuǎn)錄mrna，翻譯癌基因產(chǎn)物（如蛋白激酶），修飾

6、并活化細(xì)胞的某些蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化，克隆增殖，形成惡性腫瘤。病毒癌基因產(chǎn)物不參與病毒結(jié)構(gòu)的組成，但在轉(zhuǎn)化的細(xì)胞表面出現(xiàn)腫瘤抗原.2.逆轉(zhuǎn)錄病毒隨機(jī)插入宿主細(xì)胞基因組中,如果插入的位置正好是宿主原癌基因中,如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控相關(guān)基因,生長因子基因,生長因子受體基因,轉(zhuǎn)錄因子基因,細(xì)胞周期蛋白基因等.那么由于逆轉(zhuǎn)錄病毒的超感染能力(幾乎100%),大量復(fù)制的逆轉(zhuǎn)錄病毒將很有可能插入到上述基因區(qū)域,在病毒兩端的長末端重復(fù)ltr的強(qiáng)啟動(dòng)子的作用下,上述宿主細(xì)胞內(nèi)的這些與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因?qū)⒖赡馨l(fā)生過度轉(zhuǎn)錄和翻譯,使宿主細(xì)胞生長失控而發(fā)生惡性增殖,進(jìn)而可能會(huì)使宿主細(xì)胞癌變.3.逆轉(zhuǎn)錄病毒一般只感染分裂期細(xì)胞

7、，而不能感染非分裂期細(xì)胞,分裂增殖的細(xì)胞活性一般較靜止期細(xì)胞高,細(xì)胞內(nèi)各種生長與信號調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄活躍,將更有利于逆轉(zhuǎn)錄病毒的增殖.4.逆轉(zhuǎn)錄病毒在插入宿主細(xì)胞后也可以失活某些抑癌基因的正常表達(dá),從而使許多在細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)發(fā)揮作用的抑癌基因失去應(yīng)有作用,這樣宿主細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)紊亂,使細(xì)胞周期失去控制而造成過度增殖,可能會(huì)誘發(fā)細(xì)胞癌變.5.宿主細(xì)胞的癌變是一個(gè)復(fù)雜的過程,是由多個(gè)原癌基因的活化和抑癌基因的失活共同作用的結(jié)果,還涉及到細(xì)胞外環(huán)境作用的影響.是多次打擊的結(jié)果.因此逆轉(zhuǎn)錄病毒可能只在這個(gè)轉(zhuǎn)化中發(fā)揮了部分作用,不能簡單的將細(xì)胞癌變歸為它的作用.原癌基因（proto-oncogene）是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)所必須的，在進(jìn)化上高等保守。當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí)，使細(xì)胞過度增殖，從而形成腫瘤。腫瘤（tumor）是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一