肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷與治療

1、肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷與治療肺癌腦轉(zhuǎn)移（brain metastasis）是肺癌治療失敗及肺癌患者致死的重要原因之一。近年來(lái)，隨著肺癌發(fā)病率的增高，癌癥診療手段的提高與改善以及患者生存期的延長(zhǎng)，肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率也隨之升高。 肺癌腦轉(zhuǎn)移使病人的生存質(zhì)量和生存期受到極大的影響。對(duì)于大多數(shù)的腦轉(zhuǎn)移病人，治療雖未能明顯地延長(zhǎng)病人的生存期，但病人的生存質(zhì)量可得到很大的改善。 （一）發(fā)生率 肺癌是最常見的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤 。 肺癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移以小細(xì)胞肺癌（sclc）為最多，依次為未分化大細(xì)胞癌、腺癌，鱗癌。 小細(xì)胞肺癌在確診時(shí)有約10%患者同時(shí)有腦轉(zhuǎn)移，經(jīng)治療后生存2年以上的患者則腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)80%。 手術(shù)切

2、除的非小細(xì)胞肺癌(nsclc)約有1/3因腦轉(zhuǎn)移而失敗，尸檢則高達(dá)50%以上，且主要是腺癌。即使術(shù)后病理證實(shí)為無(wú)胸內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的期nsclc，術(shù)后亦有5在3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀，提示術(shù)前已有無(wú)癥狀的微小腦轉(zhuǎn)移灶存在。 （二）腦轉(zhuǎn)移的機(jī)理 肺癌顱內(nèi)轉(zhuǎn)移機(jī)理未完全了解。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的途徑主要經(jīng)血行轉(zhuǎn)移。肺癌生長(zhǎng)速度快，腫瘤因血供不足，易發(fā)生壞死、脫落。肺組織血管相當(dāng)豐富，癌細(xì)胞經(jīng)肺靜脈進(jìn)入體循環(huán)，隨頸動(dòng)脈或椎基底動(dòng)脈上行到腦組織后形成轉(zhuǎn)移灶。 （三）腦轉(zhuǎn)移灶的病理學(xué)特征 肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤傾向于多發(fā)。多發(fā)者占7086，單發(fā)者僅占14-30。80%85%轉(zhuǎn)移灶位于大腦,小腦占1015，腦干僅占23。腦膜侵犯不

3、如腦轉(zhuǎn)移常見，多見于sclc患者。硬腦膜轉(zhuǎn)移較軟腦膜多見。癌細(xì)胞播散到軟腦膜，經(jīng)腦脊液擴(kuò)散，可浸潤(rùn)皮質(zhì)，顱、脊神經(jīng)，同時(shí)引起腦脊液循環(huán)障礙。 轉(zhuǎn)移灶周圍的腦組織常由于局部機(jī)械性壓迫或血供不足，產(chǎn)生缺血水腫、壞死，甚至出血。腫瘤較大者中心常有壞死、囊性變。 【診斷】 根據(jù)患者原發(fā)肺癌腫瘤病史，臨床癥狀和體征以及有關(guān)特殊檢查如計(jì)算機(jī)斷層掃描（ct）或磁共振成像（mri）等發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)占位性病灶，排除原發(fā)腦腫瘤和其他腫瘤，臨床診斷肺癌腦轉(zhuǎn)移可成立。腦轉(zhuǎn)移多發(fā)生于治療后一年內(nèi)。 有肺癌病史者，出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高和/或精神神經(jīng)癥狀，首先應(yīng)考慮顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。在肺癌診治中應(yīng)注意詢問(wèn)有否顱內(nèi)轉(zhuǎn)移臨床癥狀并進(jìn)行相應(yīng)的神經(jīng)

4、系統(tǒng)檢查。若有異常應(yīng)進(jìn)一步作ct或mri檢查。 術(shù)前分期檢查必須包括頭顱ct或mri，以排除僅有肺部癥狀而無(wú)任何顱內(nèi)高壓癥狀的肺癌患者。 患者肺癌腦轉(zhuǎn)移診斷成立后需進(jìn)一步明確轉(zhuǎn)移范圍，應(yīng)同時(shí)做了全身有關(guān)檢查，如腹部b超、ect掃描等，為進(jìn)一步治療提供依據(jù)。 腦轉(zhuǎn)移的診斷主要依靠影像學(xué)。 （一）ct 增強(qiáng)ct檢查是目前診斷腦轉(zhuǎn)移瘤最可靠手段之一。目前，大多數(shù)研究的診斷及療效評(píng)價(jià)以ct為標(biāo)準(zhǔn)。 ct能清楚顯示轉(zhuǎn)移瘤的大小、部位及數(shù)目。腦轉(zhuǎn)移灶在ct平掃時(shí)的典型表現(xiàn)為孤立的類圓形團(tuán)塊，多數(shù)為等密度或略低密度，這與腫瘤的細(xì)胞成分、血供情況、壞死囊變程度以及是否出血和鈣化有關(guān)。注射造影劑增強(qiáng)掃描可使病灶

5、更加清晰。 值得注意的是顱ct檢查假陽(yáng)性率可高達(dá)11，故有人主張ct檢出顱內(nèi)病變后應(yīng)行腫瘤活檢。另外，ct對(duì)小于0.5cm的病灶和幕下轉(zhuǎn)移瘤顯示不滿意。因此，必要時(shí)需重復(fù)ct檢查或進(jìn)一步作mri檢查。 （二）mri 目前診斷腦轉(zhuǎn)移的最佳檢查是增強(qiáng)mri。mri與ct相比有更佳的軟組織對(duì)比度以及可多平面多方位顯示的優(yōu)點(diǎn)，可更好地分辨顱內(nèi)的解剖結(jié)構(gòu)。所以mri較ct更易于早期發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，早期轉(zhuǎn)移灶在ct未出現(xiàn)異常時(shí)mri即可顯示。mri可更好顯示多發(fā)灶，很多ct掃描單發(fā)者，經(jīng)mri診斷為多發(fā)，且增強(qiáng)后常發(fā)現(xiàn)病灶更多，瘤體更大。特別是對(duì)幕下轉(zhuǎn)移瘤，mri較ct更易作出診斷。 （三）腦脊液檢查 在腦脊

6、液中查到癌細(xì)胞是確診軟腦膜受累的可靠依據(jù)。腦脊液檢查操作簡(jiǎn)單，除嚴(yán)重顱內(nèi)壓增高者不宜作腰椎穿刺外，大多數(shù)病人無(wú)檢查禁忌。但腦脊液陰性病例不能排除腫瘤腦膜轉(zhuǎn)移。 腦脊液檢查尚可用于觀察治療效果。經(jīng)治療后，可有部分病人腦脊液中惡性細(xì)胞消失且腦脊液中糖升高或恢復(fù)正常。 （四）其他檢查 立體定向穿刺活檢雖為有創(chuàng)性的檢查，但在ct引導(dǎo)下可準(zhǔn)確地對(duì)腫瘤部位進(jìn)行穿刺，獲得病理學(xué)證據(jù)，排除原發(fā)顱內(nèi)腫瘤，避免誤診誤治。 另外，如原發(fā)腫瘤已治愈多年，顱內(nèi)孤立性病灶難以排除轉(zhuǎn)移癌，或顱內(nèi)占位性病灶診斷不明者，也可在經(jīng)選擇的條件下行手術(shù)探查確診。 腦血管造影曾是神經(jīng)外科最常見的檢查方法。由于造影病人痛苦較大，操作復(fù)雜

7、，且有一定的危險(xiǎn)性，難以為病人接受。 顱骨平片檢查部分腦轉(zhuǎn)移瘤同時(shí)伴有顱骨轉(zhuǎn)移?？拷B骨的轉(zhuǎn)移瘤，當(dāng)侵及顱骨時(shí)x 線平片可見顱骨骨質(zhì)破壞甚至瘤結(jié)節(jié)。頭顱x線上可有顱高壓跡象。胸片檢查有可能發(fā)現(xiàn)原發(fā)肺癌。 其他檢查方法如腦電圖、腦超聲波檢查、放射性同位素檢查等對(duì)于顱內(nèi)腫瘤的診斷也有一定的參考價(jià)值。 四鑒別診斷 診斷肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤時(shí)應(yīng)注意與原發(fā)性腦瘤，腦膿腫及腦血管病等鑒別，以免誤診為轉(zhuǎn)移瘤。 以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)單發(fā)占位性病灶，需排除原發(fā)性腦瘤。11%的單發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病變非轉(zhuǎn)移性。有時(shí)需經(jīng)立體定向穿刺活檢或手術(shù)后病理檢查才能作出明確診斷。 上述病變臨床表現(xiàn)與ct檢查有時(shí)不

8、易與腦轉(zhuǎn)移瘤鑒別：癌癥晚期由于凝血機(jī)制障礙亦可發(fā)生嚴(yán)重腦血管?。ㄈ缒X內(nèi)及硬膜下血腫），大腦中動(dòng)脈內(nèi)如有大量瘤栓可引起腦軟化，來(lái)自肺癌的瘤栓及化膿性栓子可形成轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)膿腫。因此可能導(dǎo)致延誤腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷，必要時(shí)可行立體定向穿刺活檢、手術(shù)探查及腦血管造影確診。 在診斷原發(fā)瘤時(shí)應(yīng)加強(qiáng)全面檢查，以排除其他腫瘤如乳腺癌、惡性黑色素瘤等易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的腫瘤的可能。 值得注意的是，在小細(xì)胞肺癌患者也可有神經(jīng)癥狀，主要癥狀為癡呆、精神障礙, 重癥肌無(wú)力癥等，肺癌切除后或化療后，以上癥狀可自行消退或緩解。此外，精神神經(jīng)癥狀尚可出現(xiàn)于水電解質(zhì)紊亂、低血糖以及有嚴(yán)重的心理精神疾病的患者。應(yīng)避免把可以治療的伴發(fā)癥和并發(fā)

9、癥誤為腦轉(zhuǎn)移晚期而過(guò)早放棄必要的努力。 五治療 肺癌腦轉(zhuǎn)移是肺癌治療失敗的常見原因，肺癌腦轉(zhuǎn)移病人自然生存期僅1個(gè)月。近年來(lái)，隨著腦轉(zhuǎn)移瘤的診斷，手術(shù)技術(shù)改進(jìn)以及立體定向放射技術(shù)的應(yīng)用，采用積極的綜合治療，使僅有腦轉(zhuǎn)移者進(jìn)一步延長(zhǎng)了生存期，提高了生存質(zhì)量。 腦轉(zhuǎn)移的治療目的主要是延長(zhǎng)患者生存期，提高生存質(zhì)量。腦轉(zhuǎn)移瘤的治療是全身治療的一部分，提高腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存率的關(guān)鍵還在于加強(qiáng)對(duì)顱外系統(tǒng)性疾病的控制。腦轉(zhuǎn)移瘤的治療需綜合考慮患者年齡，全身情況，神經(jīng)功能狀態(tài)，原發(fā)腫瘤部位，有無(wú)顱外多處轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目及部位等因素。治療方法主要有對(duì)癥支持治療、手術(shù)治療、放射治療及化學(xué)治療等。 放療、化療、外

10、科治療和srt對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤均具有姑息治療作用。同時(shí)予對(duì)癥支持治療可以減少并發(fā)癥和提高療效。治療方式的選擇應(yīng)根據(jù)患者全身狀況、顱外系統(tǒng)性疾病控制情況以及腦轉(zhuǎn)移瘤病灶大小、數(shù)量和部位等綜合考慮，選擇針對(duì)個(gè)體的最佳治療方案。 （一）非小細(xì)胞肺癌 1單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤 （1）對(duì)顱外病灶已控制、腦轉(zhuǎn)移癌瘤可全部切除且能耐受手術(shù)者，外科切除十全腦放療是目前較理想的方式。如轉(zhuǎn)移瘤直徑3cm，遠(yuǎn)離重要的功能區(qū)者，也可全腦放療結(jié)合病灶精確放療。誤診為原發(fā)腦瘤已切除者，有手術(shù)條件的切除肺部原發(fā)灶，加作全顱放療； （2）對(duì)顱外病灶未控、腦轉(zhuǎn)移癌瘤不能全部切除、不能耐受手術(shù)或預(yù)期生存期3個(gè)月者，應(yīng)用全腦放療可取得較好的姑息療

11、效。轉(zhuǎn)移瘤直徑3cm 者，也可全腦放療結(jié)合病灶精確放療。如原發(fā)腫瘤組織類型對(duì)化療較敏感，配合化療提高療效； （3）對(duì)于全身情況差，預(yù)期生存期短者，應(yīng)給予短療程放療及腎上腺皮質(zhì)激素、甘露醇等對(duì)癥支持治療。 2多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤對(duì)一般情況好，預(yù)期生存期3個(gè)月者，一般采用全腦照射和化療。對(duì)于轉(zhuǎn)移灶少（6個(gè)以下）且轉(zhuǎn)移瘤?。?cm）者，可予精確放療輔以全腦照射。 （二）小細(xì)胞肺癌 其治療策略基本同nsclc，但sclc對(duì)化療較敏感，故應(yīng)在其他治療（如手術(shù)、放療或srt）前后或同時(shí)進(jìn)行化療。對(duì)于經(jīng)手術(shù)治療或化、放療后肺原發(fā)灶已達(dá)到完全緩解，同時(shí)無(wú)其他顱外轉(zhuǎn)移灶的病人，可予pci。 （三）腦膜轉(zhuǎn)移瘤 以全腦放療

12、和鞘內(nèi)化療為主。 （四）對(duì)癥處理 腦轉(zhuǎn)移患者多以顱內(nèi)高壓為癥狀就診，首先接受對(duì)癥支持治療。放、化療期間及手術(shù)前后，大多數(shù)病人同時(shí)使用腎上腺皮質(zhì)激素、甘露醇及利尿劑等藥物，以提高療效，減少并發(fā)癥。 1腎上腺皮質(zhì)激素治療 50年代，腎上腺皮質(zhì)激素被發(fā)現(xiàn)有短暫改善腫瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病人癥狀的作用，70%神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的病人可獲臨床改善。并成為腦轉(zhuǎn)移瘤周圍水腫的急性治療的主要方法，并使mst由1月提高至2月。但單用激素治療，療效維持時(shí)間短暫。 腎上腺皮質(zhì)激素主要作用在于保護(hù)和修復(fù)血腦屏障。通過(guò)抑制磷酸酯酶a2，防止細(xì)胞膜釋放花生四烯酸，減少自由基的產(chǎn)生，穩(wěn)定細(xì)胞膜并降低毛細(xì)血管通透性，以減輕瘤周腦水腫。還

13、可能有直接溶解瘤細(xì)胞的作用。鑒于腦轉(zhuǎn)移癌瘤周腦水腫比較嚴(yán)重，腦水腫引起的癥狀往往超過(guò)瘤體本身引起者，因此即或單獨(dú)應(yīng)用激素也可顯著改善患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征。使用腎上腺皮質(zhì)激素可通過(guò)減輕腦水腫從而更快地改善病人的癥狀，但不能提高治療的緩解率及延長(zhǎng)癥狀緩解的持續(xù)時(shí)間。 地塞米松為較常用的腎上腺皮質(zhì)激素，標(biāo)準(zhǔn)的起始劑量是10mg，以后予16mg/天（分為2次），常與甘露醇聯(lián)合使用。多數(shù)病人可望在48小時(shí)內(nèi)癥狀顯著減輕。若在手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤前35天起應(yīng)用激素，不僅可減輕術(shù)前及術(shù)后腦水腫，也可預(yù)示手術(shù)切除后神經(jīng)缺失癥狀有否可能恢復(fù)。放療時(shí)應(yīng)用激素則可減輕早期放療反應(yīng)，往往并用至放療結(jié)束。待放療或化療開始一周后，每周遞減50，4周內(nèi)完全停藥。因腎上腺皮質(zhì)激素的不良副作用，必要時(shí)可配合甲氰咪胍以防止消化性潰瘍。有糖尿病者慎用。 2脫水利尿劑 常用的有甘露醇，每次11.5g/kg，靜脈快滴，每隔68小時(shí)重復(fù)一次。使用后10分鐘即可發(fā)生利尿作用，2030分鐘顱內(nèi)壓開始下降，23小時(shí)可下降至最低水平，作用維持46小時(shí)。為迅速改善腦水腫和顱高壓，常同時(shí)使用各種利尿劑如速尿等。 為了使藥物易于透過(guò)bbb，動(dòng)脈灌注前1小時(shí)靜