4母義明教授口服降糖藥認識誤區(qū)

1、母義明 教授 l清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師和南開大學(xué)學(xué)院教授， 博士生導(dǎo)師 l現(xiàn)任解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科主任 l中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會主任委員 l解放軍醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌專業(yè)委員會主任委員 l中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝分會副會長 l藥品評價雜志主編、中華內(nèi)分泌代謝雜志、中 國醫(yī)學(xué)前沿雜志實用內(nèi)科雜志副主編、中華內(nèi)科雜 志中華糖尿病雜志中國糖尿病雜志等雜志編委 l長期致力于內(nèi)分泌疾病的臨床和基礎(chǔ)研究。重點研究糖尿 病及其并發(fā)癥的作用和機制等。曾獲軍隊科技進步二等獎和 醫(yī)療成果獎二等獎 口服降糖藥：認清16個治療誤區(qū) 母義明 解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 糖尿病治療之路回顧 公元前1550年1921年1940年1

2、964年1977年1989年1993年 埃及Ebers紙莎草書 上，描述了公元前 3000年一位高僧的 多尿癥狀 加拿大科學(xué)家Banting、 Best、MacLeod和 Collip發(fā)現(xiàn)并提純胰島素， 1923年獲諾貝爾獎 美國糖尿病協(xié)會成立， 宗旨是為解決糖尿病 發(fā)病率日益增長和隨 之而來的糖尿病并發(fā) 癥的發(fā)展 Ames公司研發(fā) 推出了第一條使 用色彩辨別的血 糖檢測試紙 波士頓科學(xué)家們 發(fā)明了一種檢測 糖化血紅蛋白的 方法 美國糖尿病協(xié)會發(fā) 布了其首部糖尿病 醫(yī)療標準，指導(dǎo)醫(yī) 師治療糖尿病 DCCT結(jié)果發(fā)布，連同 1998年UKPDS研究的 發(fā)布，結(jié)束了血糖控制 與否和病人健康能否改 善

3、關(guān)系的爭論 目前已上市的降糖藥物特點概覽 1 Mittermayer F, et al. Curr Diabetes Rev. 2015;11(1):17-31. 2 Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203. 3 Bailey CJ. Clin Pharmacol Ther. 2015 Aug;98(2):170-84 . 目前已上市的降糖藥物特點概覽 1 Mittermayer F, et al. Curr Diabetes Rev. 2015;11(1):17-31. 2 Nathan DM, et al. Diabe

4、tes Care. 2009 Jan;32(1):193-203. 3 Bailey CJ. Clin Pharmacol Ther. 2015 Aug;98(2):170-84 . 促進胰島素分泌 格列奈類 雙胍，TZDs 雙胍類 延緩碳水化合物的吸收 -糖苷酶抑制劑 抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出 血糖 磺脲類 增加葡萄糖攝取和代謝 各類常用口服降糖藥的作用機制 DPP-4i Stumvoll, M. et al.Lancet.2005 Apr 9-15;365(9467):1333-46. 二甲雙胍 二甲雙胍 是指南推薦的T2DM治療 首選藥物 Qaseem A, et al. Ann Inter

5、n Med. 2012;156(3):218-231. ADA. Diabetes Care. 2016;39(Suppl. 1):S4S5. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2015; 38(1):140-9. IDF. Diabetes Res Clin Pract. 2014;104(1):1-52. 中國2型糖尿病防治指南(2013年版);中華糖尿病雜志. 2014;6(7):447-97. 指南推薦的2型糖尿病治療首選藥物 提高外周組織 葡萄糖利用 通過抑制糖異生和糖原分解 降低肝糖輸出 降低血漿游離脂肪酸 和增加脂肪氧化 雙胍類 二甲雙胍作用機

6、制 血糖降低 Kirpichnikov, et al. Ann Inter Med.2002 Jul;137(1):25-33. 二甲雙胍的特點 降糖能力HbA1c下降1%-1.5% 低血糖風(fēng)險單獨使用不導(dǎo)致低血糖； 與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時可 增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險 不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)（常見） 乳酸性酸中毒（罕見） 禁忌證腎功能不全（血肌酐水平男性1.5mg/dl, 女性1.4mg/dl或腎小球濾過率 45mlmin-1）、肝功能不全 、嚴重感 染、缺氧或接受大手術(shù)的患者；在造影檢 查使用碘化造影劑時，應(yīng)暫時停用二甲雙 胍 其他減少肥胖患者心血管事件和死亡率；降低 體重 中國2型糖尿

7、病防治指南(2013版). 中華糖尿病雜志. 2014;6(7):447-498. Joslin糖尿病學(xué).第14版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007. 二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，但說明書指出有肝臟疾病者應(yīng) 避免使用 1 潘長玉主編.Joslin糖尿病學(xué)(第14版).北京:人民衛(wèi)生出版社,2007,721 2 Scheen AJ, Diabetes Metab. 2013 May;39(3):179-90 說明書【注意事項】： “某些乳酸性酸中毒患者合并有肝功能損害。 因此有肝臟疾病者應(yīng)避免使用本品?！?代謝機制： 二甲雙胍?guī)缀醪慌c血漿蛋白結(jié)合，在體 內(nèi)不被代謝 肝功能不全為乳酸性酸中毒誘因之一 二

8、甲雙胍肝功能損害？ 1.Rouabhia S, Milic N, Abenavoli L.Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 May;8(4):343-9. 2. 二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識.中國糖尿病雜志.2014;22(8):673-81. 肝臟組織學(xué) 影響 短暫 改善 短暫 改善 改善改善 無改善無改善 無改善 無改善 無改善 改善 改善 改善 改善 部分 改善 無改善 未檢測 未檢測 未檢測 未檢測 治療和隨訪期 患者人數(shù)和 特征 研究類型研究（年份） 二甲雙胍在非酒精性脂肪肝中應(yīng)用的研究 二甲雙胍可減少高胰 島素血癥并改善外周 胰島素敏感性1

9、二甲雙胍能夠改善脂 肪的合成與代謝，可 降低T2DM患者血漿 TG、LDL-C及TC水平2 二甲雙胍即使在特殊人群中使用也不導(dǎo)致肝功能進一步損害 薈萃分析顯示：二甲雙胍減輕非酒精性脂肪肝的胰島素抵抗，調(diào)節(jié)血脂，減輕肝損害 二甲雙胍肝功能損害？ Zhang X, Harmsen WS, Mettler TA,et al. Hepatology. 2014;60(6):2008-16. 生存率（%） 該回顧研究納入20002010年確 診為肝硬化的250例糖尿病患者， 比較繼續(xù)（n=172）或停用 (n=78)二甲雙胍后患者的生存率 研究顯示繼續(xù)治療組中位生存期 顯著長于停用組(11.8 vs 5

10、.6年, P0.0001) 二甲雙胍降低糖尿病伴肝硬化患 者死亡風(fēng)險達57% 繼續(xù)使用二甲雙胍 停用二甲雙胍 肝硬化確診后時間（年） 二甲雙胍肝功能損害？ 二甲雙胍即使在特殊人群中使用也不導(dǎo)致肝功能進一步損害 回顧研究顯示：二甲雙胍降低糖尿病伴肝硬化患者死亡風(fēng)險 二甲雙胍肝功能損害？ 共識中的推薦意見推薦級別 二甲雙胍無肝腎毒性 B 二甲雙胍在患者血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限時應(yīng)避免使用 B GLU/2014/SL05V1 Valid until Mar.2015 二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識.中國糖尿病雜志.2014;22(8):673-681 指南與共識：二甲雙胍無肝毒性，但血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正

11、常 上限避免使用 二甲雙胍腎損害？ 二甲雙胍主要以原形由腎臟排泄，清除迅速，1224小時大約可以清除90%。但 其本身對于腎臟沒有毒性。大量臨床研究證實，肝腎功能正常的患者在常規(guī)用藥 范圍內(nèi)服用二甲雙胍，都不會對肝腎功能造成損害。 AACE/ACE指南指南1： 二甲雙胍禁用于eGFR60ml/(min1.73m2) 的T2DM ADA/ESD/加拿大和澳大利亞加拿大和澳大利亞2-4指南：指南： 二甲雙胍禁用于eGFR30ml/(min1.73m2)的T2DM， 在eGFR604560304560ml/(min1.73m2) 主要終點：eGFR自基線持續(xù)下降25%，終末期腎病(ESRD)或死亡的

12、復(fù)合終點 相比磺脲類，起始二甲雙胍治療腎功能下降和死亡風(fēng)險顯著降低，且獨立于BMI、SBP 和血糖控制 二甲雙胍腎損害？ 二甲雙胍不導(dǎo)致腎功能進行性下降 二甲雙胍易導(dǎo)致乳酸性酸中毒？ 二甲雙胍的大哥苯乙雙胍就是因為這個原因退市的，但“一人有罪、滿 門抄斬”的野蠻時代早已過去。 目前沒有任何確切證據(jù)表明二甲雙胍的使用與乳酸性酸中毒有關(guān)。只有 在腎功能受損eGFR45ml/(min1.73m2)和低氧血癥的患者中，由 于這兩種疾病容易發(fā)生乳酸的蓄積，此時不建議使用二甲雙胍。 二甲雙胍的乳酸性酸中毒發(fā)生率為3/10萬人年，幾乎都發(fā)生在有禁忌 者中，其中最常見的是肝、腎功能不全。 研究 二甲雙胍組二甲

13、雙胍組非二甲雙胍組非二甲雙胍組 變化值的差值 病例數(shù) 血清乳酸水平自基線 的變化平均值（SD） 病例數(shù) 血清乳酸水平自基線 的變化平均值（SD） Campbell 1994240.06 (0.42)24-0.17 (0.43)0.23 -0.01, 0.47 Cusi 199610-0.2 (0.45)100 (0.45)-0.20 -0.59, 0.19 Damsbo 1998250.03 (0.73)29-0.11 (0.66)0.14 -0.23, 0.51 Gregorio 1990200.02 (0.57)100 (0.25)0.02 -0.27, 0.31 Josephkutty

14、1990160.27 (0.79)16-0.12 (0.79)0.39 -0.16, 0.94 Klein 1991100.44 (0.96)10-0.03 (0.98)0.47 -0.38, 1.32 Teupe 199190.06 (0.32)9-0.04 (0.34)0.10 -0.21, 0.42 共計 95% CI1141080.12 -0.01, 0.25 Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 14(4):CD002967 Meta分析，納入347項隨訪時間從0.1年至10.7年不等的比較性研究，共計96,295例

15、患者。二甲雙胍組69,642例， 平均年齡為57.18.8歲；非二甲雙胍組26,653例，平均年齡為57.29.0歲。二甲雙胍組的日劑量范圍為1-3g/d， 非二甲雙胍組（對照組）的治療方案為安慰劑、飲食、胰島素、磺脲類、阿卡波糖、格列奈類、噻唑烷酮類、 DPP-4抑制劑、SGLT2抑制劑、米格列醇或瓜爾豆膠 薈萃分析：長期應(yīng)用二甲雙胍不增加乳酸性酸中毒風(fēng)險 二甲雙胍易導(dǎo)致乳酸性酸中毒？ 2014年JAMA發(fā)表的一項納入65個研究的系統(tǒng)評價顯示，二甲雙胍在輕至中度慢性腎病 患者中應(yīng)用應(yīng)注意適當(dāng)減少劑量并密切監(jiān)測腎功能 Inzucchi SE, Lipska KJ, Mayo H, et al.

16、 JAMA. 2014 Dec 24-31;312(24):2668-75. 來源NO.類型 腎臟禁忌證 乳酸酸中毒頻率 頻率，n(%)定義 Kosmalskl et al, 2012335住院56(16.7)eGFR60無 Vaslsht ea al, 2010234門診36(15.4)eGFR60無 Scotton et al, 2009283住院17(6.0)SCr1.5(男),SCr1.4(女）未報道 Kamber et al, 2008425門診78(8.4)eGFR60無 Runge et al, 200892門診4(4.4)SCr1.5(男),SCr1.3(女）未報道 Sweil

17、eh et al, 2007124門診34(27.4)腎損傷未報道 Warren et al, 200711 297門診880(25.5)eGFR60未知 Kennedy et al, 20054 838門診 219(4.5) 290(13.4)男,362(17.7)女 eGFR60 SCr1.5(男),SCr1.4(女） 未報道 Millican et al, 200483住院12(14.5)eGFR50或SCr1.7未報道 Horlen et al, 200222門診8(36.4)SCr1.5(男),SCr1.4(女）未報道 Calabrese et al, 2002263住院32(12.

18、2)SCr1.5(男),SCr1.4(女） 3例(二甲雙胍不應(yīng)在此階段使用) Emsllte-Smith et al, 20011 347門診63(4.7)SCr1.7 1例，無關(guān)(彌漫性心梗，此前腎功能正 常) Holstein et al, 1999308住院59(19.2)eGFR60無 Selby et al, 19999 875門診128(1.3)SCr1.5 1例，可能無關(guān)(腎功能正常) Sulkin et al, 199789門診2(2.3)SCr1.4未報道 多項研究表明：二甲雙胍用于腎臟禁忌證患者，乳酸性酸中毒發(fā) 生頻率不高 二甲雙胍易導(dǎo)致乳酸性酸中毒？ 二甲雙胍依然是老年糖

19、尿病患者一線首選用藥，使用沒有具體年齡限 制，它較少的低血糖風(fēng)險對老年人有獨特的益處。 但對于80歲以上高齡患者，建議定期監(jiān)測腎功能。 老年糖尿病患者不能使用二甲雙胍? 1.中國老年學(xué)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)會老年內(nèi)分泌代謝專業(yè)委員會.中華內(nèi)科雜志, 2014, 53(3): 243-251. 2.2013年版IDF老年糖尿病管理指南, 47-48. 2013IDF老年糖尿病指南、2013中國老年糖尿 病共識均將二甲雙胍作為一線首選藥物 對二甲雙胍使用沒有年齡限制 2013中國老年糖尿病共識推薦 eGFR45ml/(min1.73m2)時禁用二甲雙胍 2013IDF老年糖尿病指南推薦 eGFR30ml/(

20、min1.73m2)時禁用二甲雙胍 老年糖尿病患者應(yīng)監(jiān)測ACR和eGFR 二甲雙胍在老年人中的應(yīng)用推薦 偏瘦或體重正?；颊卟荒苡枚纂p胍？ 對于肥胖的糖尿病患者，二甲雙胍的確表現(xiàn)出一定的減重效果 但對于體重正常的糖尿病患者，二甲雙胍沒有過度減重的風(fēng)險 前文研究亦顯示，BMI正常的T2DM患者應(yīng)用二甲雙胍作為一線療法可獲得與超重和肥胖患 者相同的減重益處，且沒有過度減重風(fēng)險 基線第4周第8周第12周第16周 正常61.1860.7960.4560.0859.79 超重72.1370.9870.6069.7769.46 肥胖83.2581.5881.2680.9180.45 平均體重(kg) 正常

21、肥胖超重 自基線的平均變化(%) -2.9 kg (-3.5%) -2.8 kg (-3.9%) -1.5 kg (-2.4%) 100 90 80 70 60 50 紀立農(nóng)研究：二甲雙胍對于不同BMI患者可全面減輕體重， 且不具有過度減重風(fēng)險 Ji L, et al. PLoS One. 2013; 8(2): e57222. 偏瘦或體重正?；颊卟荒苡枚纂p胍？ NA0145 ADA. Diabetes Care 2017 Jan; 40 Suppl 1: S64-74 2017年ADA指南建議在長期使用二甲治療同時 補充vit B12以預(yù)防其缺乏 Pharmacologic therapy

22、 for type 2 diabetes Recommendation Metformin, if not contraindicated and if tolerated, is the preferred initial pharmacologic agent for the treatment of type 2 diabetes. A Long-term use of metformin may be associated with biochemical vitamin B12 deficiency, and periodic measurement of vitamin B12 l

23、evels should be considered in metformin-treated patients, especially in those with anemia or peripheral neuropathy. B Consider initiating insulin therapy (with or without additional agents) in patients with newly diagnosed type 2 diabetes who are symptomatic and/or have A1c10% (86mmol/mol) and/or bl

24、ood glucose levels 300mg/dL (16.7mmol/L). E If noninsulin monotherapy at maximum tolerated dose does not achieve or maintain the A1c target after 3 months, add a second oral agent, a glucagon-like peptide 1 receptor agonist , or basal insulin. A A patient-centered approach should be used to guide th

25、e choice of pharmacologic agents. Consideration include efficacy hypoglycemia risk, impact on weight, potential side effects, cost, and patients preferences. E For patients with type 2 diabetes who are not achieving glycemic goals, insulin therapy should not be delayed. B In patients with long-stand

26、ing suboptimally controlled type 2 diabetes and established atherosclerotic cardiovascular disease, empagliflozin or liraglutide should be considered as they have been shown to reduce cardiovascular and all-cause mortality when added to standard care. Ongoing studies are investigating the cardiovasc

27、ular benefits of other agents in these drug classed. B 2017 ADA關(guān)于二甲雙胍建議更新要點 胰島素釋放 KATP 通道關(guān)閉 去極化 K+ Ashcroft, Gribble,.Diabetologia (1999) 42: 903-919. Ca2+ 內(nèi)流 Ca2+ 磺脲藥 磺脲類作用機制 磺脲類的特點 降糖能力HbA1c下降1%-2% 低血糖風(fēng)險使用不當(dāng)可以導(dǎo)致低血糖，特別是在老年 患者和肝、腎功能不全者 不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)是低血糖，一般與劑量過大、 飲食配合不妥、使用長效制劑或同時應(yīng)用 增強SU降糖作用的藥物有關(guān)； 另一不良反應(yīng)

28、是體重增加； 可出現(xiàn)惡心、嘔吐、消化不良、皮膚瘙癢、 皮疹和光敏性皮炎等不良反應(yīng)。 1.中國2型糖尿病防治指南(2013版). 中華糖尿病雜志. 2014;6(7):447-498. 2. Joslin糖尿病學(xué).第14版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007. 所有磺脲類藥物的低血糖風(fēng)險都一樣？ 磺脲類代表藥物低血糖風(fēng)險 第一代氯磺丙脲，甲苯磺丁脲較高 第二代格列本脲較高 第二代格列齊特，格列吡嗪，格列喹酮較低 第三代格列美脲較低 不同磺脲類低血糖發(fā)生率存在差異,新型磺脲類藥物低血糖發(fā)生率相對較低 Lancet 1998,352(9131):837-853; Dills DG, et al. Hor

29、m Metab Res 1996,28(9):426-429. 磺脲類藥物會加速細胞衰竭？ n = 511 細胞功能細胞功能(% ) 0 25 50 75 100 0123456 n = 376 （年）（年） 飲食飲食 磺脲磺脲 二甲雙胍二甲雙胍 細胞功能細胞功能(% ) 0 25 50 75 100肥胖患者 0123456 n = 110 n = 159 P0.0001 （年）（年） UKPDS 16的6年隨訪顯示：磺脲類、二甲雙胍或單純飲食治療，細胞 功能都會隨病程進展呈進行性衰竭 磺脲類并未加速T2DM患者細胞功能衰減 UKPDS Study 16. Diabetes. 1995;44:

30、1249-1258. UGDP研究： 甲苯磺丁脲增 加心血管死亡 風(fēng)險 1970年 UKPDS研究： 磺脲類藥物不 增加心血管死 亡風(fēng)險 1977-1997年 流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù) 和回顧性隊列研究： 老磺脲類藥物增加 全因死亡和心血管 死亡風(fēng)險 2006年 發(fā)表 5項大型臨床研究： ADVANCE、ACCORD、 ADOPT、VADT和 RECORD研究提示磺脲類 藥物不增加心血管風(fēng)險 2006-2011年 發(fā)表 磺脲類藥物會增加心血管風(fēng)險？ 血管安全問題爭議 SU vs 任何對照藥研究數(shù)患者數(shù) MH-OR （95%CI） P值 心血管事件52795 0.89 (0.71-1.11) 0.400

31、 心血管死亡53466 0.92 (0.68,1.26) 0.971 全因死亡64255 0.90 (0.70-1.15) 0.989 一項系統(tǒng)性綜述，納入使用聯(lián)合藥物降糖的研究，如二甲雙胍、第二代磺脲類等，共40項RCT研究， 涉及年齡52-69歲、HbA1c 6.2%10.2%的2型糖尿病患者，評價口服降糖藥物的心血管安全性 Selvin E,et al.Arch Intern Med. 2008 Oct27;168(19):2070-80. 磺脲類藥物不增加心血管事件、心血管死亡和全因死亡風(fēng)險 磺脲類藥物會增加心血管風(fēng)險？ 噻唑烷二酮類的作用機制 TZD葡萄糖脂肪酸 PPAR-RXR 胰

32、島素敏感基因的轉(zhuǎn)錄 糖攝取和利用 脂蛋白酯酶 脂肪生成和 脂質(zhì)堆積 Diabetes Metab Res Rev 2002; 18: S10S15. 噻唑烷二酮類的特點 降糖能力HbA1c下降1%-1.5% 低血糖風(fēng)險單獨使用時不導(dǎo)致低血糖； 與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時可 增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險 不良反應(yīng)體重增加和水腫； 增加骨折和心力衰竭風(fēng)險 主要藥物有羅格列酮和吡格列酮： 羅格列酮每日12次，劑量48mg/d； 吡格列酮每日1次，劑量15 45mg/d。 1.中國2型糖尿病防治指南(2013版). 中華糖尿病雜志. 2014;6(7):447-498. 2. Joslin糖尿病學(xué).第

33、14版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007. 2007年，新英格蘭雜志發(fā)表了一篇薈萃分析，研究結(jié)果顯示 羅格列酮治療與患者心肌梗死和心血管死亡風(fēng)險增加相關(guān) Nissen SE et al. N Engl J Med 2007;156:2457-71. “羅格列酮治療與患者心肌梗死風(fēng)險 增加的相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義；羅格 列酮治療與患者心血管死亡風(fēng)險增加 的相關(guān)性達到統(tǒng)計學(xué)臨界值” 一篇薈萃分析引發(fā)了對TZDs藥物增加患者心血管風(fēng)險的擔(dān)憂 噻唑烷二酮類增加心血管風(fēng)險？ 羅格列酮的風(fēng)波引發(fā)美國FDA及其他主要國家的藥政機構(gòu)改 變了沿襲多年的以控制血糖水平作為批準這類藥物的標準。 噻唑烷二酮類增加心血管風(fēng)

34、險？ 2008年FDA的心血管安全指南 2008年12月, FDA 建議制藥企業(yè)必須提供證據(jù)表明，其研發(fā)的2型糖尿病新藥 在治療糖尿病過程中出現(xiàn)的難以接受的心血管方面疾病的風(fēng)險增加與該藥物 無關(guān) 2-3期臨床試驗后，都應(yīng)對CV事件進行可靠的薈萃分析 成立一個單獨且獨立的心血管終點咨詢委員會，心血管事件包括心血管死 亡，心梗，中風(fēng)，急性冠脈綜合征緊急血管重塑住院以及其他可能的終點 事件 應(yīng)納入心血管疾病的高風(fēng)險人群 FDA. Guidance for Industry. Diabetes Mellitus Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidia

35、betic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. December 2008. /downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf Joffe HV, et al. Rev Endocr Metab Disord. 2010 Mar;11(1):21-30. 2013年7月，Circulation發(fā)表 研究報告，在對BARI 2D臨床試驗數(shù)據(jù)進行的 因果分析中，羅格列酮用藥超過5年的患者與不服用任何噻唑烷二酮類藥物的

36、患者相比，二者死亡的風(fēng)險相等，而且這款藥物似乎還能明顯降低心肌梗死和 中風(fēng)的復(fù)合死亡風(fēng)險。 Busui R, Circulation. 2013 Aug 20;128(8):785-94. 羅格列酮風(fēng)波后記心血管安全性的新證據(jù) 噻唑烷二酮類增加心血管風(fēng)險？ 關(guān)于羅格列酮對死亡事件和嚴重心血管事件的長期影響尚未可知 明確某藥物的長期影響仍須要由經(jīng)過詳細研究設(shè)計的大型隨機試驗進行驗證 對于尋找可以減少心血管事件的代謝類藥物需求依舊繼續(xù)存在，而可能除了二 甲雙胍以外，仍未有其他藥物證實具有此類作用 Hertzel C. Gerstein, MD, Circulation. 2013;128:777-

37、779. Circulation同期社評 噻唑烷二酮類增加心血管風(fēng)險？ /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm376516.htm FDA 2013年11月26日發(fā)布聲明： 撤回對羅格列酮的處方限制 NA0145 Presentation titleDate Cardiovasc Diabetol. 2016 Aug 11;15(1):111. N Eng J Med. 2007;356(24):245771. Diabetes Obes Metab.2014 Jan;16(1):63-74. J Am Soc

38、Nephrol. 2008 Jan;19(1):182-7. PROactive研究及亞組數(shù)據(jù)結(jié)果提示： 某些TZD類藥物在某些條件下可以降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險 回顧TZD早期研究中降糖藥物的心血管安全性 噻唑烷二酮類增加心血管風(fēng)險？ 2017年ADA指南更新要點 新增“在有胰島素抵抗且有卒中或短暫腦缺血的非糖尿 病患者，降低卒中和心肌梗死的風(fēng)險（吡格列酮，IRIS 研究）” ADA. Diabetes Care 2017 Jan; 40 Suppl 1: S64-74. 對于TZDs 注意事項：腎衰患者慎用TZDs 腎衰時的代謝不受影響，但是因為水鈉潴留， 增加心力衰竭風(fēng)險 Yale J-F

39、 et al. J Am Soc Nephrol 16:S7-S10. -糖苷酶抑制劑作用機制 競爭性抑制淀粉酶、蔗糖酶、 麥芽糖酶和異麥芽糖酶 延緩葡萄糖吸收 抑制碳水化合物分解 延緩葡萄糖和果糖吸收 不影響乳糖的消化吸收 抑制劑 寡糖 Joslin糖尿病學(xué).第14版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007. -糖苷酶抑制劑的特點 降糖能力HbA1c下降0.5%-0.8% 低血糖風(fēng)險單獨使用不導(dǎo)致低血糖 不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)，如腹脹、排氣等 其他不增加體重，并且有使體重下降的趨勢 中國2型糖尿病防治指南(2013版). 中華糖尿病雜志. 2014;6(7):447-498. 注意事項： 合用-糖苷酶抑

40、制劑的患者如果出現(xiàn)低血糖，治療時需使用葡萄糖或蜂蜜， 而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差。 老年患者使用劑量如何？ 在老年患者中使用無需調(diào)整服藥劑量和次數(shù)，亦不增加低 血糖的發(fā)生，且耐受性良好。 中國2型糖尿病防治指南(2013版). 中華糖尿病雜志. 2014;6(7):447-498. 阿卡波糖禁忌證 對于阿卡波糖和/或非活性成分過敏者 有明顯消化道和吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂患者禁用 患有由于腸脹氣而可能惡化的疾患（如Roemheld綜合征，嚴重的疝 氣，腸梗阻和腸潰瘍）的患者禁用。 嚴重腎功能損害（肌酐清除率25ml/min）的患者禁用。 拜糖平說明書(2010版). 1. Dr

41、ucker. Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100. 2. Ahrn. Curr Diab Rep 2003;3:36572 GLP-1 釋放 食物攝入 活性的 GLP-1(7-36) DPP-4 抑制劑 DPP-4 無活性的 GLP-1 (9-36) DPP-4抑制劑作用機制 FDA關(guān)于沙格列汀說明書更新的聲明 /Drugs/DrugSafety/ucm486096.htm 2016年4月5日，F(xiàn)DA發(fā)出藥物安全溝通聲明，公布了沙格列汀和阿格列汀兩種藥物 說明書更新信息，要求對含有沙格列汀和阿格列汀兩種藥物成分的藥品中增加“可能 會導(dǎo)致心衰風(fēng)險增高”的安全警示內(nèi)容。 DPP-4抑制劑增加心衰風(fēng)險？ N Eng J Med. 2013;369(14):131726. BMJ. 2016;352:i610. DPP4i Contro