促排卵藥物的研究及問題探討

1、促排卵藥物的研究及問題探討1 超促排卵的原理超排卵技術(shù)的機(jī)制基于卵子發(fā)生，卵泡生成的基本理論，但又有別于 生理周期的排卵。卵母細(xì)胞發(fā)育過程大致為原始生殖細(xì)胞的遷移分化 形成始基卵泡，然后始基卵泡啟動生長，最終發(fā)育成熟并排卵。人類 出生時(shí)始基卵泡數(shù)量約為 3050 萬個，而能夠發(fā)育成熟并排卵的不過 400 個左右，因此大部分的卵泡在生長過程都發(fā)生凋亡和閉鎖。 促性腺 激素制劑以及垂體降調(diào)節(jié)素的應(yīng)用實(shí)際上有效地控制了超排卵過程中 的卵泡數(shù)量及卵子質(zhì)量，同時(shí)也調(diào)整子宮內(nèi)膜的容受性。超排卵與誘 發(fā)排卵不同。后者是對無排卵、不規(guī)則排卵的患者通過直接或間接刺 激卵泡發(fā)育，誘發(fā)排卵，獲取單個或少量卵子。而前

2、者是針對有排卵 的婦女，通過刺激卵巢多個卵泡發(fā)育，以獲取更多量的卵子。目前臨 床上主要通過控制性的超排卵，以獲得數(shù)目適量的卵子，滿足體外受 精的需要。2 超促排卵存在的主要問題2.1 子宮內(nèi)膜容受性不同步及胚胎植入障礙 在每個有排卵的月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜僅在極短的時(shí)期內(nèi)。2.1.3 細(xì)胞因子。在子宮內(nèi)膜表達(dá)的細(xì)胞因子中與內(nèi)膜容受性的形成、 胚胎的著床密切相關(guān)的是 IL-1 和 IL-6。有學(xué)者認(rèn)為 6，IL-1 可誘導(dǎo)上皮 細(xì)胞黏附分子表達(dá)的增加，使上皮對胚泡的黏附性升高，調(diào)節(jié)子宮內(nèi) 膜容受性。另外有研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞表達(dá)的IL-1 與瘦素 (leptin) 都可以增加整合素的表達(dá)，并且

3、 IL-1還可以使瘦素及其受體的 表達(dá)量升高，從而表明瘦素是 IL-1調(diào)控整合素 3作用中的效應(yīng)分子， 兩者在子宮內(nèi)膜容受性的形成及胚胎著床中發(fā)揮了重要作用。 IL-6一方 面具有直接調(diào)節(jié)胚泡穿過上皮細(xì)胞基底的能力，此外還能刺激子宮內(nèi) 膜軟骨素硫酸多糖蛋白的合成和分泌，后者在胚泡生長和著床中具有 重要作用，同時(shí) IL-6 還有免疫營養(yǎng)作用，有利于妊娠及正常胎盤生長 發(fā)育，在植入窗口期，其在子宮內(nèi)膜的分泌水平較高，此時(shí)抑制細(xì)胞 免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子發(fā)揮主導(dǎo)作用。2.1.4 蛋白整合素 (integrins)是一類普遍存在于細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白， 屬于細(xì)胞黏附分子大家族。其表達(dá)的特征性改變與滋養(yǎng)細(xì)胞

4、入侵時(shí)間 相平行， 從而推測整合素 在3母體與滋養(yǎng)細(xì)胞最初接觸過程中， 可 能參與子宮內(nèi)膜容受性的建立，因此，整合素已作為評價(jià)子宮內(nèi)膜容 受性的一個有用標(biāo)志 9。Thomas 等研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng) IVF后妊娠的婦女子 宮內(nèi)膜 表3達(dá)量顯著高于非妊娠組，而且 陽3性表達(dá)組的妊娠 率為 47%顯著高于 Engmann最近統(tǒng)計(jì)的兩個 IVF 周期后的平均妊娠率 38.2%。胎盤蛋白是子宮內(nèi)膜表面分泌的一種糖蛋白，研究認(rèn)為胎盤蛋白可以 通過抑制母體子宮內(nèi)膜自然殺傷 (NK)細(xì)胞活性，從而達(dá)到子宮內(nèi)膜免于 排斥胚胎的目的。 胎盤蛋白 14 相對低濃度明顯與胚胎著床與妊娠的異 常有關(guān) 可能是通過影響子宮內(nèi)膜容

5、受性的形成來調(diào)控胚胎著床。 有 研究者指出，血清中胎盤蛋白 14 是評價(jià)子宮內(nèi)膜功能的最可靠指標(biāo)。 研究還發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)不規(guī)則的經(jīng)期陰道流血及血清胎盤蛋白 14 濃度降低的 婦女，患習(xí)慣性流產(chǎn)的概率是經(jīng)血正常及胎盤蛋白 14 正常的婦女的 5 倍。精液中的胎盤蛋白 14 與母體子宮內(nèi)膜分泌的胎盤蛋白 14 促進(jìn)了 子宮內(nèi)膜容受性的形成、受精卵的著床及胎盤發(fā)育，抑制了母體的抗 胎兒同種異型抗原的免疫排斥反應(yīng)。子宮內(nèi)膜容受性的獲得是子宮內(nèi)膜由非黏附狀態(tài)變成黏附狀態(tài)，黏蛋 白(Muc1)是一種抗黏附分子，可抑制著床時(shí)胚胎滋養(yǎng)層上皮和子宮內(nèi) 膜上皮頂端的黏附作用。 子宮內(nèi)膜接受期 Muc1 消失，被認(rèn)為是胚

6、胎著 床環(huán)境建立的必要條件之一?；|(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs)是降解細(xì)胞外基質(zhì)的最重要酶，能與金屬蛋白 酶組織抑制劑 (TIMPs)以 11 的比例結(jié)合形成基本上不可逆的復(fù)合物。 明膠酶 MMP-2 和 MMP-9 是參與細(xì)胞滋養(yǎng)、細(xì)胞侵襲的關(guān)鍵酶，他們 依賴金屬鋅離子，有鈣離子參與時(shí)活性最大。 Whiteside 等認(rèn)為，MMP-9 和 TIMP-3 相互作用是細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞執(zhí)行恰當(dāng)侵襲力的關(guān)鍵因素。 MMPs 和 TIMPs 調(diào)控失衡可能會引起細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲力異常，如侵襲力不 足，則反復(fù)流產(chǎn)、先兆子癇、宮內(nèi)生長受限、妊娠高血壓疾病發(fā)病的 危險(xiǎn)性增加。侵襲過度，則絨癌發(fā)生的可能性增加。 2.2

7、LPDLPD是指黃體發(fā)育和功能不全， 孕激素分泌不足， 子宮內(nèi)膜分化 不良伴月經(jīng)失調(diào)的綜合癥候群。正常的黃體功能是胚胎著床和維持妊 娠必不可少的，在 COH 中會引起 LPD，導(dǎo)致妊娠率下降， LPD 可造成 孕齡婦女反復(fù)自然流產(chǎn)，發(fā)生率高達(dá) 23%67%。至于如何判斷 LPD， 目前尚無統(tǒng)一、準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，比較公認(rèn)一致的是連續(xù)三次測定黃 體期孕酮水平 2.4 卵巢腫瘤。目前認(rèn)為超促排卵與一些腫瘤的發(fā)生有關(guān)， 特別是與雌激素依賴的乳腺、卵巢和子宮的腫瘤密切相關(guān)。另外，近 來還有不少研究在探討促排卵治療者子代腫瘤風(fēng)險(xiǎn)是否增加。卵巢癌 是婦科惡性腫瘤中最常見的死亡原因。不孕癥本身就是發(fā)生卵巢癌的

8、 獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別是未產(chǎn)婦女有難治不孕癥者，而這些患者多數(shù)可 能會接受促超排卵藥物的治療，從而顯得促超排卵藥與卵巢癌有明顯 的關(guān)系。3 結(jié)語。近幾十年來， 生殖內(nèi)分泌學(xué)發(fā)展迅速， 誘發(fā)排卵藥物更是層出 不窮。 20 世紀(jì) 30 年代臨床上僅應(yīng)用雌激素和孕激素來誘發(fā)排卵， 50 年代末出現(xiàn)非類固醇的抗雌激素類藥物克羅米芬， 60 年代提純?nèi)思兘?jīng) 期促性腺激素 (hMG)，70 年代開始使用促性腺激素釋放激素 (GnRH及) 溴 隱亭， 80 年代末在臨床試用 GnRH類似物、生長激素 (GH)等，并與其 他促排卵藥物聯(lián)合應(yīng)用來提高誘發(fā)排卵成功率。促排卵藥物的廣泛應(yīng) 用極大地推進(jìn)了不孕癥的治療，為廣大不孕患者帶來了希望，然而其 副作用及并發(fā)癥帶來的風(fēng)險(xiǎn)也日益被人們所關(guān)注： 在避免 LH峰的同時(shí)， 如何防止黃體功能不足， 減少流產(chǎn)率 ;在有效地促進(jìn)多卵泡發(fā)育的同時(shí)， 如何提高卵母細(xì)胞的質(zhì)量，達(dá)到