炎癥介質(zhì)(研究生)新

1、 炎炎 癥癥 介介 質(zhì)質(zhì) 重慶醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)教研室重慶醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)教研室 張張 徽徽 炎癥炎癥 最常見而復(fù)雜的病理過程，可以發(fā)生最常見而復(fù)雜的病理過程，可以發(fā)生于機(jī)體的任何部位和任何組織。于機(jī)體的任何部位和任何組織。 概念概念: 炎癥反應(yīng)過程中的很多現(xiàn)象如炎癥反應(yīng)過程中的很多現(xiàn)象如血管反應(yīng)和通血管反應(yīng)和通透性改變，特別是白細(xì)胞的游出和吞噬作用以透性改變，特別是白細(xì)胞的游出和吞噬作用以及再生修復(fù)過程及再生修復(fù)過程等都涉及大量的分子機(jī)制。等都涉及大量的分子機(jī)制。 許多炎癥反應(yīng)過程實(shí)質(zhì)上主要是由一系列許多炎癥反應(yīng)過程實(shí)質(zhì)上主要是由一系列被稱作被稱作炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)的內(nèi)源性化學(xué)因子的內(nèi)源性化學(xué)因子(

2、或生物大或生物大分子分子)介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的，它們影響到整個(gè)炎癥過程。介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的，它們影響到整個(gè)炎癥過程。 應(yīng)用分子生物學(xué)理論和技術(shù)，研究和掌握應(yīng)用分子生物學(xué)理論和技術(shù)，研究和掌握炎癥過程的分子機(jī)制有助于精確地引導(dǎo)或控制炎癥過程的分子機(jī)制有助于精確地引導(dǎo)或控制炎癥過程的發(fā)生、發(fā)展，是防治炎性疾病重要炎癥過程的發(fā)生、發(fā)展，是防治炎性疾病重要的理論基礎(chǔ)。的理論基礎(chǔ)。 第一節(jié)第一節(jié) 炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì) 具備以下條件可認(rèn)為是炎癥介質(zhì)具備以下條件可認(rèn)為是炎癥介質(zhì)用適當(dāng)濃度介質(zhì)可在相關(guān)組織引起相似的炎癥反應(yīng)用適當(dāng)濃度介質(zhì)可在相關(guān)組織引起相似的炎癥反應(yīng).炎癥時(shí)介質(zhì)能從組織中釋放炎癥時(shí)介質(zhì)能從組織中釋放.炎癥組織中存在

3、該介質(zhì)生成的酶炎癥組織中存在該介質(zhì)生成的酶, 當(dāng)介質(zhì)增加時(shí)酶活性增強(qiáng)當(dāng)介質(zhì)增加時(shí)酶活性增強(qiáng).體內(nèi)存在該介質(zhì)分解體內(nèi)存在該介質(zhì)分解,吸收吸收or脫敏的機(jī)制脫敏的機(jī)制.該介質(zhì)過多該介質(zhì)過多or缺乏時(shí)對(duì)炎癥反應(yīng)有預(yù)見的影響缺乏時(shí)對(duì)炎癥反應(yīng)有預(yù)見的影響.能證明在靶細(xì)胞上存在相應(yīng)的介質(zhì)受體能證明在靶細(xì)胞上存在相應(yīng)的介質(zhì)受體, 并可觸發(fā)并可觸發(fā)or調(diào)節(jié)特調(diào)節(jié)特 異性炎癥反應(yīng)異性炎癥反應(yīng).一、炎癥介質(zhì)的一般特點(diǎn)一、炎癥介質(zhì)的一般特點(diǎn)炎癥介質(zhì)來自炎癥介質(zhì)來自細(xì)胞和血漿細(xì)胞和血漿大多數(shù)炎癥介質(zhì)通過與靶細(xì)胞表面的特異性大多數(shù)炎癥介質(zhì)通過與靶細(xì)胞表面的特異性受體受體結(jié)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，但也有某些炎癥介質(zhì)本身具有合

4、發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，但也有某些炎癥介質(zhì)本身具有酶酶活性活性(如溶酶體蛋白酶如溶酶體蛋白酶)或能介導(dǎo)氧代謝產(chǎn)物造成組織或能介導(dǎo)氧代謝產(chǎn)物造成組織損傷等效應(yīng)；損傷等效應(yīng)； 防御為主防御為主, 造成組織損傷造成組織損傷炎癥介質(zhì)作用于靶細(xì)胞可使其產(chǎn)生炎癥介質(zhì)作用于靶細(xì)胞可使其產(chǎn)生次級(jí)炎癥次級(jí)炎癥介質(zhì)介質(zhì)，后者的作用可以與原炎癥介質(zhì)相同或相，后者的作用可以與原炎癥介質(zhì)相同或相似，也可以截然相反，因而發(fā)生放大或拮抗效似，也可以截然相反，因而發(fā)生放大或拮抗效應(yīng)；應(yīng)；一種炎癥介質(zhì)可作用于一種炎癥介質(zhì)可作用于一種或多種靶細(xì)胞一種或多種靶細(xì)胞，有時(shí)可產(chǎn)生不同的效應(yīng)；有時(shí)可產(chǎn)生不同的效應(yīng)；炎癥介質(zhì)一旦被激活或由細(xì)胞釋放

5、，存在時(shí)炎癥介質(zhì)一旦被激活或由細(xì)胞釋放，存在時(shí)間很間很短暫短暫；大多數(shù)炎癥介質(zhì)具有潛在的致?lián)p傷能力。大多數(shù)炎癥介質(zhì)具有潛在的致?lián)p傷能力。 二、主要炎癥介質(zhì)的作用及其作用機(jī)制二、主要炎癥介質(zhì)的作用及其作用機(jī)制 (一一)血管活性胺血管活性胺 血管活性胺血管活性胺(vascular amines) 組胺和組胺和5羥色胺，羥色胺， 存在形式存在形式 炎癥過程中第一批釋放的介質(zhì)。炎癥過程中第一批釋放的介質(zhì)。1組胺組胺(histamine)主要存在于肥大細(xì)胞，嗜堿主要存在于肥大細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞和血小板胞質(zhì)的顆粒內(nèi)。性粒細(xì)胞和血小板胞質(zhì)的顆粒內(nèi)。 以脫顆粒的形式釋放出來。以脫顆粒的形式釋放出來。 生物學(xué)活

6、性生物學(xué)活性細(xì)動(dòng)脈擴(kuò)張細(xì)動(dòng)脈擴(kuò)張血管通透性增加血管通透性增加對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的趨化作用對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的趨化作用 與不同的受體結(jié)合產(chǎn)生不同的作用與不同的受體結(jié)合產(chǎn)生不同的作用組胺被釋放后很快就會(huì)被組胺酶滅活。組胺被釋放后很快就會(huì)被組胺酶滅活。 由肥大細(xì)胞釋放的組胺可與由肥大細(xì)胞釋放的組胺可與3種受體種受體(H1、H2和和H3)特異性結(jié)合并產(chǎn)生不同的效應(yīng)。特異性結(jié)合并產(chǎn)生不同的效應(yīng)。 與與H1受體結(jié)合后主要作用于微循環(huán)，引起小受體結(jié)合后主要作用于微循環(huán)，引起小動(dòng)脈擴(kuò)張和小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大和通透性增動(dòng)脈擴(kuò)張和小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大和通透性增高高(大動(dòng)脈則為收縮作用大動(dòng)脈則為收縮作用)。 組胺直接作

7、用于內(nèi)皮細(xì)胞后可使其瞬間表達(dá)選擇組胺直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞后可使其瞬間表達(dá)選擇素素-P，并釋放脂性介質(zhì)，如前列腺素，并釋放脂性介質(zhì)，如前列腺素I2(PGI2)、血、血小板激活因子和白三烯小板激活因子和白三烯B4(LTB4)。 激活的內(nèi)皮細(xì)胞分泌激活的內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-6和和IL-8的量也顯著增多。的量也顯著增多。IL-6也參與引起血管通透性升高，而也參與引起血管通透性升高，而IL-8對(duì)嗜中性對(duì)嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞均有趨化活粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞均有趨化活性。性。 組織分布組織分布 阻斷劑阻斷劑H1受體受體 支氣管、胃腸、子宮等支氣管、胃腸、子宮等 苯海拉明苯海拉明

8、平滑肌，皮膚血管平滑肌，皮膚血管 H2受體受體 胃壁細(xì)胞，血管胃壁細(xì)胞，血管 雷尼替丁雷尼替丁H3受體受體 中樞外周神經(jīng)末梢中樞外周神經(jīng)末梢2. 5-羥色胺羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)又又名血清素名血清素(serotonin)，人類的，人類的5-HT存在于血小存在于血小板和腸嗜鉻細(xì)胞內(nèi)。板和腸嗜鉻細(xì)胞內(nèi)。血小板與膠原、凝血酶、血小板與膠原、凝血酶、ADP和抗原和抗原-抗體復(fù)合抗體復(fù)合物等結(jié)合引起血小板凝集后釋放物等結(jié)合引起血小板凝集后釋放血小板激活因子血小板激活因子(PAF)誘導(dǎo)發(fā)生誘導(dǎo)發(fā)生-PAF來源于來源于IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)過程中的肥大細(xì)胞。介導(dǎo)的免疫反應(yīng)過

9、程中的肥大細(xì)胞。5-HT的作用與組胺相似，主要與血管通透性升的作用與組胺相似，主要與血管通透性升高有關(guān)。高有關(guān)。(二二)花生四烯酸的代謝產(chǎn)物花生四烯酸的代謝產(chǎn)物 花生四烯酸花生四烯酸( arachidonic acid，AA)是二十碳是二十碳不飽和酸，廣泛存在于多種器官不飽和酸，廣泛存在于多種器官. 正常細(xì)胞內(nèi)無游離的正常細(xì)胞內(nèi)無游離的AA存在，而是以脂化的形存在，而是以脂化的形式與細(xì)胞的膜磷脂結(jié)合。式與細(xì)胞的膜磷脂結(jié)合。 在致炎因子在致炎因子(化學(xué)、物理因子及化學(xué)、物理因子及C5a等等)作用下，細(xì)胞作用下，細(xì)胞的磷脂酶被激活，使的磷脂酶被激活，使AA從膜磷脂中釋放。炎癥時(shí)，從膜磷脂中釋放。炎

10、癥時(shí)，磷脂酶主要來源于嗜中性粒細(xì)胞的溶酶體。磷脂酶主要來源于嗜中性粒細(xì)胞的溶酶體。 AA本身無炎癥作用，當(dāng)本身無炎癥作用，當(dāng)AA釋放后經(jīng)不同代謝釋放后經(jīng)不同代謝途徑生成途徑生成前列腺素、白細(xì)胞三烯和脂毒素前列腺素、白細(xì)胞三烯和脂毒素等代謝產(chǎn)等代謝產(chǎn)物，從而發(fā)揮介質(zhì)作用。物，從而發(fā)揮介質(zhì)作用?；ㄉ南┧岬拇x是通過花生四烯酸的代謝是通過2條途徑實(shí)現(xiàn)的：條途徑實(shí)現(xiàn)的：環(huán)氧化酶途徑環(huán)氧化酶途徑合成前列腺素和血栓素。合成前列腺素和血栓素。脂氧化酶途徑脂氧化酶途徑生成白三烯和脂毒素。生成白三烯和脂毒素。 細(xì)胞質(zhì)膜磷脂細(xì)胞質(zhì)膜磷脂 磷脂酶磷脂酶 （受類固醇抑制）（受類固醇抑制） 花生四烯酸花生四烯酸 脂氧

11、化酶脂氧化酶 環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶 (受阿司匹林、消炎痛抑制）受阿司匹林、消炎痛抑制） 5HETE 5HPETE PGC2 PGH2(趨化作用）趨化作用）LTB4 LTA4 合成酶合成酶 合成酶合成酶(趨化作用趨化作用) PGI2 TxA2(收縮血管）收縮血管） LTC4 (血管擴(kuò)張，抑制血管擴(kuò)張，抑制 （ 血管收縮，血管收縮， 血小板聚集）血小板聚集） 血小板聚集）血小板聚集）(支氣管痙攣）支氣管痙攣） LTD4 PGD2 PGE2 PGF2(通透性升高）通透性升高） LTE4 (血管擴(kuò)張，水腫加?。┭軘U(kuò)張，水腫加?。?. 前列腺素前列腺素(prostaglandin, PG) PG是是AA通

12、過通過環(huán)氧合酶途徑生成的代謝產(chǎn)物。環(huán)氧合酶途徑生成的代謝產(chǎn)物。環(huán)氧合酶環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)有兩類，即有兩類，即COX-1和和COX-2。 前列腺素分成多種前列腺素分成多種.PGE2、PGD2、PGF2、PGI2(前列環(huán)素前列環(huán)素)和和TXA2(血栓素血栓素-2)。它們分別由特異性酶合成，且。它們分別由特異性酶合成，且有些酶的釋放具有組織局限性。有些酶的釋放具有組織局限性。血小板含有血栓素合成酶，因此，血小板含有血栓素合成酶，因此，TXA2主要由主要由血小板產(chǎn)生，這是一種有效的血小板凝集激活物血小板產(chǎn)生，這是一種有效的血小板凝集激活物和縮血管因子。和縮血管因子。血管內(nèi)

13、皮含有前列環(huán)素合成酶，它能合成血管內(nèi)皮含有前列環(huán)素合成酶，它能合成PGI2及其穩(wěn)定的終產(chǎn)物及其穩(wěn)定的終產(chǎn)物PGF2。PGI2-血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 抑制血小板凝集抑制血小板凝集 增強(qiáng)血管通透性和其它介質(zhì)的趨化作用。增強(qiáng)血管通透性和其它介質(zhì)的趨化作用。PGE2是痛覺過敏物質(zhì)，致疼痛。是痛覺過敏物質(zhì)，致疼痛。 是強(qiáng)致熱劑，致熱原即是通過它們發(fā)揮作是強(qiáng)致熱劑，致熱原即是通過它們發(fā)揮作用的。阿司匹林和消炎痛等藥物通過抑制環(huán)氧用的。阿司匹林和消炎痛等藥物通過抑制環(huán)氧合酶阻止合酶阻止PG的合成而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用。的合成而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用。PGD2、PGE2和和PGF2均可引起血管擴(kuò)張和充均可引起血管擴(kuò)張和充血

14、性水腫。血性水腫。 2 2白細(xì)胞三烯白細(xì)胞三烯(1eukotrene(1eukotrene，LT)LT)又名白三烯，是又名白三烯，是AAAA通過脂質(zhì)氧化酶通過脂質(zhì)氧化酶(LD)(LD)途徑生成。途徑生成。LDLD有有3 3種，分別存在于不同類型細(xì)胞中。種，分別存在于不同類型細(xì)胞中。 5-LD5-LD是嗜是嗜中性粒細(xì)胞中的主導(dǎo)性酶，細(xì)胞活化時(shí)，中性粒細(xì)胞中的主導(dǎo)性酶，細(xì)胞活化時(shí)，5-LD5-LD移位移位至核膜上并與膜相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白至核膜上并與膜相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白(5-LD(5-LD活化蛋白活化蛋白) )相作相作用，形成活性的酶復(fù)合物用，形成活性的酶復(fù)合物(5-HPETE)(5-HPETE)，其主要產(chǎn)物，

15、其主要產(chǎn)物為為5-5-羥基羥基花生四烯酸（花生四烯酸（5-HETE5-HETE），），對(duì)嗜中性粒細(xì)胞對(duì)嗜中性粒細(xì)胞有趨化作用。此外，有趨化作用。此外，5-HPETE5-HPETE也可轉(zhuǎn)化為一類稱作也可轉(zhuǎn)化為一類稱作白三烯的化合物，包括白三烯的化合物，包括LTB4LTB4、LTC4LTC4、LTD4LTD4和和LTE4LTE4等。等。 LTB4LTB4對(duì)嗜中性粒細(xì)胞有趨化作用和活化作用；對(duì)嗜中性粒細(xì)胞有趨化作用和活化作用； 能促進(jìn)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的凝集和粘附、能促進(jìn)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的凝集和粘附、 氧自由基的產(chǎn)生和溶酶體酶的釋放；氧自由基的產(chǎn)生和溶酶體酶的釋放； 多種免疫調(diào)節(jié)功能；多種免疫調(diào)節(jié)功能

16、； LTB4-增強(qiáng)增強(qiáng)T細(xì)胞的抑制功能。細(xì)胞的抑制功能。 增強(qiáng)增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的增殖。細(xì)胞的增殖。 促進(jìn)促進(jìn)NK細(xì)胞與靶細(xì)胞的結(jié)合并增強(qiáng)其細(xì)細(xì)胞與靶細(xì)胞的結(jié)合并增強(qiáng)其細(xì) 胞毒作用。胞毒作用。 促進(jìn)促進(jìn)CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生-干擾素和干擾素和IL-2。 促進(jìn)單核細(xì)胞產(chǎn)生促進(jìn)單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1。LTC4LTC4、LTD4LTD4和和LTE4-LTE4-血管收縮、支氣管痙攣和血血管收縮、支氣管痙攣和血 管通透性升高管通透性升高( (僅限于小靜脈僅限于小靜脈) )。 類固醇藥物能抑制類固醇藥物能抑制花生四烯酸（花生四烯酸（AAAA）從膜磷）從膜磷 脂中釋放，從而減輕炎癥反應(yīng)；脂中釋放，從而減輕

17、炎癥反應(yīng)； 下調(diào)下調(diào)COX2COX2、細(xì)胞因子、細(xì)胞因子(IL-1(IL-1、TNF-)TNF-)和和NONO 合酶合酶(iNOS)(iNOS)等的基因表達(dá)；等的基因表達(dá)； 上調(diào)編碼有效抗炎蛋白上調(diào)編碼有效抗炎蛋白( (如如lipocortin)lipocortin)基基 因的表達(dá)等機(jī)制來實(shí)現(xiàn)其抗炎作用。因的表達(dá)等機(jī)制來實(shí)現(xiàn)其抗炎作用。 3 3脂毒素脂毒素(1ipoxins(1ipoxins，LX) LX) 由由AAAA產(chǎn)生的活性物質(zhì)。產(chǎn)生的活性物質(zhì)。 轉(zhuǎn)細(xì)胞生物合成機(jī)制轉(zhuǎn)細(xì)胞生物合成機(jī)制(transcellular (transcellular biosynthetic mechanism)

18、 biosynthetic mechanism)形成。形成。 血小板與白細(xì)胞相互接觸并由嗜中性粒細(xì)胞血小板與白細(xì)胞相互接觸并由嗜中性粒細(xì)胞 內(nèi)衍生的中間介質(zhì)內(nèi)衍生的中間介質(zhì)LTA4LTA4轉(zhuǎn)入后，由血小板內(nèi)轉(zhuǎn)入后，由血小板內(nèi) 的的12-12-脂氧化酶作用脂氧化酶作用LTA4LTA4所形成的代謝產(chǎn)物。所形成的代謝產(chǎn)物。脂毒素脂毒素-抑制嗜中性粒細(xì)胞的粘附及趨化作用；抑制嗜中性粒細(xì)胞的粘附及趨化作用； 促進(jìn)單核細(xì)胞的粘附；促進(jìn)單核細(xì)胞的粘附； 刺激血管擴(kuò)張作用，從而削弱刺激血管擴(kuò)張作用，從而削弱LTC4引起引起 的血管收縮作用。的血管收縮作用。( (三三) )血小板激活因子血小板激活因子 血小板激

19、活因子血小板激活因子(platelet-activating (platelet-activating factorfactor，PAF)PAF)是一類來源于磷脂的生物活性物質(zhì)。是一類來源于磷脂的生物活性物質(zhì)。 血小板、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜中性血小板、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成。粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成。PAF能激活血小板使其凝集和釋放；能激活血小板使其凝集和釋放； 參與和影響炎癥過程中一些重要的特征性參與和影響炎癥過程中一些重要的特征性 反應(yīng)，包括：反應(yīng)，包括： 引起血管和支氣管的收縮；引起血管和支氣管的收縮； 強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張和通透性升高

20、作用，其強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張和通透性升高作用，其 作用也比組胺強(qiáng)作用也比組胺強(qiáng)1001000倍；倍；通過提高白細(xì)胞整合素的活性，增強(qiáng)白細(xì)胞與通過提高白細(xì)胞整合素的活性，增強(qiáng)白細(xì)胞與 內(nèi)皮細(xì)胞的粘附；內(nèi)皮細(xì)胞的粘附；白細(xì)胞的脫顆粒和趨化作用；白細(xì)胞的脫顆粒和趨化作用；刺激白細(xì)胞及其它細(xì)胞合成前列腺素和白三刺激白細(xì)胞及其它細(xì)胞合成前列腺素和白三 烯。烯。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明PAFPAF的拮抗劑可抑制炎癥反應(yīng)。的拮抗劑可抑制炎癥反應(yīng)。( (四四) )細(xì)胞因子和趨化性細(xì)胞因子細(xì)胞因子和趨化性細(xì)胞因子1.1.細(xì)胞因子細(xì)胞因子(cytokine(cytokine，CK)CK)是指由免疫細(xì)胞和某些其他細(xì)胞經(jīng)

21、刺激而合成及是指由免疫細(xì)胞和某些其他細(xì)胞經(jīng)刺激而合成及分泌的一類生物活性物質(zhì)。分泌的一類生物活性物質(zhì)。從不同的角度，細(xì)胞因子有多種其他的名稱從不同的角度，細(xì)胞因子有多種其他的名稱 單核因子單核因子(monokine)(monokine)。 淋巴因子淋巴因子(1ymphokine)(1ymphokine)。 集落刺激因子集落刺激因子(colony-stimulating factor, CSF)-可刺可刺 激骨髓干細(xì)胞或祖細(xì)胞分化成熟的細(xì)胞因子。激骨髓干細(xì)胞或祖細(xì)胞分化成熟的細(xì)胞因子。 根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞種類不同分類：根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞種類不同分類： 單核因子單核因子(monokine)

22、， 主要由單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，如主要由單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，如IL-1、IL-6、IL- 8、TNF-、G-CSF和和M-CSF等。等。 淋巴因子淋巴因子(1ymphokine)。 T淋巴細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞等。重要的淋巴因子細(xì)胞等。重要的淋巴因子 有有IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、 IL-12、IL-13、IL-14、IFN-、TNF-、GM- CSF和神經(jīng)白細(xì)胞素等。和神經(jīng)白細(xì)胞素等。非淋巴細(xì)胞、非單核非淋巴細(xì)胞、非單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子：巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子：主要由骨髓和胸腺中的基質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、主要

23、由骨髓和胸腺中的基質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生，如成纖維細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生，如EPO、IL-7、IL-11、SCF、內(nèi)皮細(xì)胞源性、內(nèi)皮細(xì)胞源性 IL-8和和IFN-等。等。根據(jù)細(xì)胞因子主要的功能不同分類：根據(jù)細(xì)胞因子主要的功能不同分類：分為白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激分為白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、生長(zhǎng)因子、趨化性細(xì)胞因子和其它細(xì)胞因子等因子、生長(zhǎng)因子、趨化性細(xì)胞因子和其它細(xì)胞因子等七類。七類。其它細(xì)胞因子其它細(xì)胞因子 如表皮生長(zhǎng)因子如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血小板衍生、血小板衍生的生長(zhǎng)因子的生長(zhǎng)因子(PDGF)、 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因

24、子(FGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子-(IGF-)、IGF-、白血病抑制因子、白血病抑制因子 (LIF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因、神經(jīng)生長(zhǎng)因子子 (NGF)、抑瘤素、抑瘤素M(OSM)、血小板衍生的內(nèi)皮細(xì)胞、血小板衍生的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子(PDECGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-(TGF-)、血、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)等。等。 細(xì)胞因子的分類：根據(jù)其作用的靶細(xì)胞及主要功能細(xì)胞因子的分類：根據(jù)其作用的靶細(xì)胞及主要功能可分為下列類型：可分為下列類型：介導(dǎo)天然免疫的介導(dǎo)天然免疫的CKCK：參與抗病毒感染和激發(fā)抗菌：參與抗病

25、毒感染和激發(fā)抗菌性炎癥反應(yīng)。這類性炎癥反應(yīng)。這類CKCK多為由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的單多為由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的單核因子，如腫瘤壞死因子核因子，如腫瘤壞死因子-a(TNF-a)-a(TNF-a)、白介素、白介素- -1(IL-1)1(IL-1)、IL-6IL-6、IL-8IL-8等趨化因子和等趨化因子和a-a-干擾素、干擾素、IFN-IFN-等。等。介導(dǎo)特異性免疫的介導(dǎo)特異性免疫的CK：介導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化，：介導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化，增生并分化成抗原特異性效應(yīng)細(xì)胞；（調(diào)節(jié)淋增生并分化成抗原特異性效應(yīng)細(xì)胞；（調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞活化，增生分化的巴細(xì)胞活化，增生分化的CK）。如）。如IL-2、IL-4、IL-5和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)

26、因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-a(TGF-a)等。等。激活炎癥細(xì)胞的激活炎癥細(xì)胞的CKCK：如：如IFNIFN、MAFMAF、IL-8IL-8、IL-10IL-10、IL-12IL-12和和MIF(MIF(巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子) )等主要功能是激活非特異性效應(yīng)細(xì)胞及介導(dǎo)細(xì)等主要功能是激活非特異性效應(yīng)細(xì)胞及介導(dǎo)細(xì)胞免疫效應(yīng)過程；胞免疫效應(yīng)過程；（激活巨噬細(xì)胞的激活巨噬細(xì)胞的CK）刺激造血的刺激造血的CKCK：能強(qiáng)烈刺激造血干細(xì)胞增生、：能強(qiáng)烈刺激造血干細(xì)胞增生、分化成各種成熟的血細(xì)胞，并形成細(xì)胞集落。分化成各種成熟的血細(xì)胞，并形成細(xì)胞集落。如如IL-3IL-3、IL-7IL-7、集落刺

27、激因子、集落刺激因子(CSF)(CSF)和干細(xì)胞和干細(xì)胞因子因子(SCF)(SCF)等等細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)細(xì)胞因子的作用特點(diǎn):眾多的細(xì)胞因子有以下共同的作用特點(diǎn)。眾多的細(xì)胞因子有以下共同的作用特點(diǎn)。(1)絕大多數(shù)細(xì)胞因子為分子量小于絕大多數(shù)細(xì)胞因子為分子量小于25kDa的糖蛋的糖蛋白，分子量低者如白，分子量低者如IL-8僅僅8kDa。 多數(shù)細(xì)胞因子以單體形式存在，少數(shù)細(xì)胞因子如多數(shù)細(xì)胞因子以單體形式存在，少數(shù)細(xì)胞因子如IL-5、IL-12、M-CSF和和TGF-等以雙體形式發(fā)揮生物學(xué)作用。等以雙體形式發(fā)揮生物學(xué)作用。 大多數(shù)編碼細(xì)胞因子的基因?yàn)閱慰截惢虼蠖鄶?shù)編碼細(xì)胞因子的基因?yàn)閱慰截惢?I

28、FN-除除外外)，并由，并由45個(gè)外顯子和個(gè)外顯子和34個(gè)內(nèi)含子組成。個(gè)內(nèi)含子組成。(2)主要與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答、造血功能和炎癥反應(yīng)有主要與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答、造血功能和炎癥反應(yīng)有關(guān)。關(guān)。(3)通常以旁分泌通常以旁分泌(paracrine)或自分泌或自分泌(autocrine) 形形式作用于附近細(xì)胞或細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞本身。在生理狀式作用于附近細(xì)胞或細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞本身。在生理狀態(tài)下，絕大多數(shù)細(xì)胞因子只在產(chǎn)生的局部起作用。態(tài)下，絕大多數(shù)細(xì)胞因子只在產(chǎn)生的局部起作用。(4)高效能作用，一般在高效能作用，一般在pM(10M)水平即有明顯水平即有明顯的生物學(xué)作用。的生物學(xué)作用。(5)存在于細(xì)胞表面的

29、相應(yīng)高親和性受體數(shù)量不多，在存在于細(xì)胞表面的相應(yīng)高親和性受體數(shù)量不多，在 1010000/每個(gè)細(xì)胞。每個(gè)細(xì)胞。 近年來，細(xì)胞因子受體的研究進(jìn)展相當(dāng)迅速，近年來，細(xì)胞因子受體的研究進(jìn)展相當(dāng)迅速， 根據(jù)細(xì)根據(jù)細(xì)胞因子受體基因胞因子受體基因DNA序列以及受體胞膜外區(qū)氨基酸序列、序列以及受體胞膜外區(qū)氨基酸序列、同源性和結(jié)構(gòu)，可分為四個(gè)類型同源性和結(jié)構(gòu)，可分為四個(gè)類型: 免疫球蛋白超家族、造血因子受體超家族、神經(jīng)生長(zhǎng)因免疫球蛋白超家族、造血因子受體超家族、神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體超家族和趨化因子受體。子受體超家族和趨化因子受體。 (6)多種細(xì)胞產(chǎn)生，一種多種細(xì)胞產(chǎn)生，一種IL可由許多種不同的細(xì)胞在不可由許多種不

30、同的細(xì)胞在不同條件下產(chǎn)生，同條件下產(chǎn)生， 如如IL-1除單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或巨噬除單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或巨噬細(xì)胞系產(chǎn)生外，細(xì)胞系產(chǎn)生外，B細(xì)胞、細(xì)胞、NK細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞、 表皮細(xì)胞等在某些條件下均可合成和分泌表皮細(xì)胞等在某些條件下均可合成和分泌IL-1。(7)多重的調(diào)節(jié)作用多重的調(diào)節(jié)作用(multiple regulatory action)， 細(xì)細(xì)胞因子不同的調(diào)節(jié)作用與其本身濃度、作用靶細(xì)胞的類型胞因子不同的調(diào)節(jié)作用與其本身濃度、作用靶細(xì)胞的類型以及同時(shí)存在的其它細(xì)胞因子種類有關(guān)。有時(shí)動(dòng)物種屬不以及同時(shí)存在的其它細(xì)胞因子種類有關(guān)。有時(shí)動(dòng)物種屬不一，相同的

31、細(xì)胞因子的生物學(xué)作用可有較大的差異，如人一，相同的細(xì)胞因子的生物學(xué)作用可有較大的差異，如人IL-5主要作用于嗜酸性粒細(xì)胞，而鼠主要作用于嗜酸性粒細(xì)胞，而鼠IL-5還可作用于還可作用于B細(xì)細(xì)胞。胞。 (8)重疊的免疫調(diào)節(jié)作用重疊的免疫調(diào)節(jié)作用 (overlapping regulatory action)，如，如IL-2、IL-4、IL-9 和和IL-12都能維持和促進(jìn)都能維持和促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖。淋巴細(xì)胞的增殖。(9)以網(wǎng)絡(luò)形式發(fā)揮作用，細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)作用主要是通過以網(wǎng)絡(luò)形式發(fā)揮作用，細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)作用主要是通過以下三種方式以下三種方式: 一種細(xì)胞因子誘導(dǎo)或抑制另一種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如一種細(xì)

32、胞因子誘導(dǎo)或抑制另一種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-1和和TGF-分別促進(jìn)或抑制分別促進(jìn)或抑制T細(xì)胞細(xì)胞IL-2的產(chǎn)生；的產(chǎn)生； 調(diào)節(jié)同一種細(xì)胞因子受體的表達(dá)，如高劑量調(diào)節(jié)同一種細(xì)胞因子受體的表達(dá)，如高劑量IL-2可誘可誘導(dǎo)導(dǎo)NK細(xì)胞表達(dá)高親和力細(xì)胞表達(dá)高親和力IL-2受體；受體； 誘導(dǎo)或抑制其它細(xì)胞因子受體的表達(dá)，如誘導(dǎo)或抑制其它細(xì)胞因子受體的表達(dá)，如TGF-可降可降低低T細(xì)胞細(xì)胞IL-2受體的數(shù)量，而受體的數(shù)量，而 IL-6和和IFN-可促進(jìn)可促進(jìn)T細(xì)胞細(xì)胞IL-2受體的表達(dá)。受體的表達(dá)。(10)與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)共同組成了細(xì)胞間信號(hào)分子與激素、神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)共同組成了細(xì)胞間信號(hào)分子系統(tǒng)

33、。系統(tǒng)。總之總之: :生物學(xué)作用特點(diǎn)：生物學(xué)作用特點(diǎn)： 細(xì)胞因子通過與靶細(xì)胞上特異性受體結(jié)合而發(fā)細(xì)胞因子通過與靶細(xì)胞上特異性受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。揮生物學(xué)效應(yīng)。CKCK的生物學(xué)作用具有多樣性，它的生物學(xué)作用具有多樣性，它們既可介導(dǎo)和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答，也可作們既可介導(dǎo)和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答，也可作為生長(zhǎng)因子促進(jìn)靶細(xì)胞增生、分化及刺激造血，為生長(zhǎng)因子促進(jìn)靶細(xì)胞增生、分化及刺激造血，促進(jìn)組織修復(fù)等。促進(jìn)組織修復(fù)等。CK的生物學(xué)效應(yīng)也極為復(fù)雜。的生物學(xué)效應(yīng)也極為復(fù)雜。一種一種CK可作用于多種不同類的靶細(xì)胞，而多可作用于多種不同類的靶細(xì)胞，而多種種CK又可作用于同一種靶細(xì)胞；又可作用于同一種

34、靶細(xì)胞；不同不同CK具有某些相同效應(yīng)，如具有某些相同效應(yīng)，如IL-2和和IL-4均均可維持、促進(jìn)可維持、促進(jìn)T細(xì)胞增生；細(xì)胞增生；同一同一CK對(duì)不同靶細(xì)胞顯示不同效應(yīng)，如對(duì)不同靶細(xì)胞顯示不同效應(yīng)，如TNF對(duì)某些細(xì)胞株顯示毒性作用，而對(duì)纖維母細(xì)胞對(duì)某些細(xì)胞株顯示毒性作用，而對(duì)纖維母細(xì)胞則可促進(jìn)其分裂和增生；則可促進(jìn)其分裂和增生；生物學(xué)作用的雙相性，生物學(xué)作用的雙相性，CK適量時(shí)具有生理性適量時(shí)具有生理性調(diào)節(jié)作用，而過量的調(diào)節(jié)作用，而過量的CK則對(duì)機(jī)體造成損傷。則對(duì)機(jī)體造成損傷。 細(xì)胞因子的表達(dá)與功能調(diào)節(jié)：細(xì)胞因子的表達(dá)與功能調(diào)節(jié)： CKCK的合成分別受轉(zhuǎn)錄水平、翻譯水平、翻譯后水平的合成分別受轉(zhuǎn)

35、錄水平、翻譯水平、翻譯后水平及分泌水平等不同層次的調(diào)節(jié)；及分泌水平等不同層次的調(diào)節(jié)； 其表達(dá)與活化又受神經(jīng)其表達(dá)與活化又受神經(jīng)內(nèi)分泌、內(nèi)分泌、CKCK之間之間( (正、負(fù)調(diào)正、負(fù)調(diào)節(jié)節(jié)) )和和CKCK自身自身( (通過自分泌途徑通過自分泌途徑) )以及外源性和內(nèi)源性調(diào)節(jié)以及外源性和內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子因子( (各種抗原、某些藥物和介質(zhì)各種抗原、某些藥物和介質(zhì)) )等諸多因素的調(diào)節(jié)；等諸多因素的調(diào)節(jié)； CKCK生物學(xué)活性受生物學(xué)活性受CKCK受體表達(dá)的數(shù)量、構(gòu)型和親和力的受體表達(dá)的數(shù)量、構(gòu)型和親和力的直接影響，又可通過影響直接影響，又可通過影響CKCK受體的表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)自身或其受體的表達(dá)進(jìn)而調(diào)節(jié)自身

36、或其它它CKCK的生物學(xué)活性。的生物學(xué)活性。如如IL-2IL-2可通過自分泌和旁分泌促進(jìn)靶細(xì)胞表達(dá)可通過自分泌和旁分泌促進(jìn)靶細(xì)胞表達(dá)IL-2IL-2的受體的受體(IL-2R)(IL-2R)；IL-1IL-1和和TNFTNF等也可促進(jìn)等也可促進(jìn)IL-2RIL-2R的表達(dá)，而的表達(dá)，而TGF-TGF-則降低則降低IL-2RIL-2R的表達(dá)。的表達(dá)。 細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)中的作用：細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)中的作用： 在炎癥中這些細(xì)胞因子發(fā)揮的主要作用：在炎癥中這些細(xì)胞因子發(fā)揮的主要作用：促進(jìn)炎性細(xì)胞的滲出與趨化作用：促進(jìn)炎性細(xì)胞的滲出與趨化作用：IL-1IL-1和和TNFTNF等通過上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞

37、粘附分子的表等通過上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞粘附分子的表達(dá)，如促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子達(dá)，如促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子(intercellular (intercellular adhesion moleculeadhesion molecule，ICAM-1)ICAM-1)和血管細(xì)胞粘附分子和血管細(xì)胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1)VCAM-1)，從而增強(qiáng)，從而增強(qiáng)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，促進(jìn)白細(xì)胞的滲出。白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，促進(jìn)白細(xì)胞的滲出。IL-8IL-8等

38、趨化因子可吸引嗜中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞等炎等趨化因子可吸引嗜中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞向病灶移動(dòng)，發(fā)揮趨化作用。性細(xì)胞向病灶移動(dòng)，發(fā)揮趨化作用。 激活炎性細(xì)胞：激活炎性細(xì)胞：IL-1、TNF及趨化性細(xì)胞因子等可激活單核巨噬細(xì)胞和及趨化性細(xì)胞因子等可激活單核巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬和殺傷功能，并促進(jìn)蛋白的嗜中性粒細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬和殺傷功能，并促進(jìn)蛋白的滲出和其他炎性介質(zhì)的釋放，直接參與炎癥過程。滲出和其他炎性介質(zhì)的釋放，直接參與炎癥過程。IL-1、TNF和和IL-6還可促進(jìn)肝細(xì)胞合成急性期蛋白，如還可促進(jìn)肝細(xì)胞合成急性期蛋白，如C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣A蛋白

39、、蛋白、a酸性糖蛋白和某些補(bǔ)酸性糖蛋白和某些補(bǔ)體成分，增強(qiáng)機(jī)體抵御病原微生物的能力；體成分，增強(qiáng)機(jī)體抵御病原微生物的能力；引起發(fā)熱和參與組織損傷：引起發(fā)熱和參與組織損傷： IL-1和和TNF-a均為內(nèi)源性致熱原，可作用于體溫調(diào)節(jié)均為內(nèi)源性致熱原，可作用于體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱；也可刺激一系列炎癥介質(zhì)中樞引起發(fā)熱；也可刺激一系列炎癥介質(zhì)(如如NO、氧自由、氧自由基等基等)的產(chǎn)生，導(dǎo)致組織損傷，改變凝血功能，引發(fā)感染性的產(chǎn)生，導(dǎo)致組織損傷，改變凝血功能，引發(fā)感染性休克等。休克等。 2 2 趨化性細(xì)胞因子趨化性細(xì)胞因子(chemokine) (chemokine) 這是近來發(fā)現(xiàn)的一系列結(jié)構(gòu)相似，分子量

40、約為這是近來發(fā)現(xiàn)的一系列結(jié)構(gòu)相似，分子量約為8-10kD8-10kD小蛋白；對(duì)白細(xì)胞具有激活和趨化作用的小蛋白；對(duì)白細(xì)胞具有激活和趨化作用的細(xì)胞因子。目前，已知的趨化性細(xì)胞因子達(dá)細(xì)胞因子。目前，已知的趨化性細(xì)胞因子達(dá)5050余余種，均具有相似的氨基酸序列，含有種，均具有相似的氨基酸序列，含有4 4個(gè)半胱氨酸個(gè)半胱氨酸并形成兩個(gè)內(nèi)部二硫鍵。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，并形成兩個(gè)內(nèi)部二硫鍵。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，趨化性細(xì)胞因子分為趨化性細(xì)胞因子分為4 4個(gè)亞族。個(gè)亞族。 (1)C-X-C趨化因子：又稱趨化因子：又稱a趨化因子趨化因子主要作用于中性粒細(xì)胞主要作用于中性粒細(xì)胞(IL-8屬于這一類屬于這一類)。產(chǎn)

41、生：主要由活化的巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，產(chǎn)生：主要由活化的巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，作用：作用：對(duì)中性粒細(xì)胞起活化和趨化作用，對(duì)單核對(duì)中性粒細(xì)胞起活化和趨化作用，對(duì)單核 細(xì)胞則僅起活化作用。細(xì)胞則僅起活化作用。誘導(dǎo)物：微生物產(chǎn)物及其他細(xì)胞因子誘導(dǎo)物：微生物產(chǎn)物及其他細(xì)胞因子(主要是主要是IL-1 和和TNF)。 (2)C-C(2)C-C趨化因子：又稱趨化因子：又稱趨化因子趨化因子這一類趨化因子包括單核細(xì)胞趨化蛋白這一類趨化因子包括單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)-1(MCP-1)、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子、巨噬細(xì)胞炎性蛋白嗜酸細(xì)胞活化趨化因子、巨噬細(xì)胞炎性蛋白- -1a(MIP-la)1a(MIP-l

42、a)和和RANTES(regulated and normal T RANTES(regulated and normal T cell expressed and secreted)cell expressed and secreted)。對(duì)單核細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)對(duì)單核細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞。大多數(shù)這類趨化因子有相互作用的特性，但嗜胞。大多數(shù)這類趨化因子有相互作用的特性，但嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子卻能選擇性地作用于嗜酸性粒酸性粒細(xì)胞趨化因子卻能選擇性地作用于嗜酸性粒細(xì)胞。細(xì)胞。 (3)C(3)C趨化因子：又稱趨化因子：又稱細(xì)胞因子，細(xì)胞因子，C C趨化因子對(duì)

43、淋趨化因子對(duì)淋巴細(xì)胞有相對(duì)特異性。巴細(xì)胞有相對(duì)特異性。 (4)CX3C(4)CX3C趨化因子：這類趨化因子中唯一的成員就趨化因子：這類趨化因子中唯一的成員就是是fractalkinefractalkine。它有兩種存在形態(tài)，一種是細(xì)胞。它有兩種存在形態(tài)，一種是細(xì)胞表面的結(jié)合蛋白，受到炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)后能黏附表面的結(jié)合蛋白，受到炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)后能黏附到內(nèi)皮細(xì)胞上，而它本身也能促進(jìn)單核細(xì)胞和到內(nèi)皮細(xì)胞上，而它本身也能促進(jìn)單核細(xì)胞和T T淋淋巴細(xì)胞黏附；另一種則是可溶性的，由膜結(jié)合蛋白巴細(xì)胞黏附；另一種則是可溶性的，由膜結(jié)合蛋白的水解酶衍生而來，同樣對(duì)單核細(xì)胞和的水解酶衍生而來，同樣對(duì)單核細(xì)胞和T

44、 T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞有很強(qiáng)的趨化活性。有很強(qiáng)的趨化活性。 除了調(diào)節(jié)白細(xì)胞激活和趨化活性外，趨化性細(xì)除了調(diào)節(jié)白細(xì)胞激活和趨化活性外，趨化性細(xì)胞因子還可作用于纖維母細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和造血胞因子還可作用于纖維母細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和造血干細(xì)胞等，也可與蛋白多糖之類的細(xì)胞外基質(zhì)成分干細(xì)胞等，也可與蛋白多糖之類的細(xì)胞外基質(zhì)成分結(jié)合。趨化性細(xì)胞因子的這種分布和定位對(duì)于維持結(jié)合。趨化性細(xì)胞因子的這種分布和定位對(duì)于維持趨化濃度梯度是十分重要的，是白細(xì)胞趨化和游出趨化濃度梯度是十分重要的，是白細(xì)胞趨化和游出進(jìn)入組織所必需的。進(jìn)入組織所必需的。細(xì)胞因子及其相關(guān)制劑對(duì)下述疾病細(xì)胞因子及其相關(guān)制劑對(duì)下述疾病有治療或預(yù)防的

45、價(jià)值有治療或預(yù)防的價(jià)值:感染性疾病感染性疾病細(xì)菌性膿毒血癥休克（細(xì)菌性膿毒血癥休克（bacterial septic shock, BSS） BSS發(fā)生的重要原因發(fā)生的重要原因: 細(xì)菌細(xì)胞壁內(nèi)毒素刺激巨噬細(xì)胞細(xì)菌細(xì)胞壁內(nèi)毒素刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過量的產(chǎn)生過量的IL-1和和 TNF-。注射重組。注射重組IL-1受體拮抗劑或有受體拮抗劑或有中和活性的中和活性的TNF-單克隆抗體可明顯降低其死亡率。單克隆抗體可明顯降低其死亡率。 干擾素已被用于病毒性感染如病毒性肝炎、角膜炎和感干擾素已被用于病毒性感染如病毒性肝炎、角膜炎和感染性生殖器疣的治療。染性生殖器疣的治療。IFN-對(duì)利什曼原蟲和弓形蟲感染對(duì)利什曼

46、原蟲和弓形蟲感染也有療效。也有療效。 IL-5可被用于寄生蟲感染；可被用于寄生蟲感染； IL-12可被用于糾正艾滋病可被用于糾正艾滋病(AIDS)病人病人Th1細(xì)胞的進(jìn)行細(xì)胞的進(jìn)行性減少。性減少。腫瘤腫瘤由由IL-2活化的活化的NK細(xì)胞稱為淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞細(xì)胞稱為淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)。LAK細(xì)胞具有廣譜的腫瘤殺傷活性。細(xì)胞具有廣譜的腫瘤殺傷活性。 人們進(jìn)行了在體外用人們進(jìn)行了在體外用IL-2誘生誘生LAK細(xì)胞，然后回輸?shù)郊?xì)胞，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)治療惡性腫瘤的嘗試，這一療法在某些腫瘤患患者體內(nèi)治療惡性腫瘤的嘗試，這一療法在某些腫瘤患者取得了使腫瘤縮小的效果。者取得了使腫瘤縮小的

47、效果。 近年發(fā)現(xiàn)用組合細(xì)胞因子近年發(fā)現(xiàn)用組合細(xì)胞因子(IL-1、IL-2、IFN)加抗加抗CD3 mAb誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，稱誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，稱CIK(cytokine induced killers),其殺瘤作用強(qiáng)于其殺瘤作用強(qiáng)于LAK 。 拮抗拮抗IL-2或或IL-2受體的制劑也可用于受體的制劑也可用于T細(xì)胞性白血病的細(xì)胞性白血病的治療。治療。 IL-6是漿細(xì)胞瘤細(xì)胞的自分泌生長(zhǎng)因子，促進(jìn)多發(fā)性是漿細(xì)胞瘤細(xì)胞的自分泌生長(zhǎng)因子，促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤的形成和發(fā)展。高水平表達(dá)骨髓瘤的形成和發(fā)展。高水平表達(dá)IL-6的的IL-6轉(zhuǎn)基因小鼠轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)廣泛的、致死性的漿細(xì)胞增殖。應(yīng)用表現(xiàn)廣泛的、致死性的漿細(xì)

48、胞增殖。應(yīng)用IL-6的單克隆抗的單克隆抗體可抑制體外培養(yǎng)漿細(xì)胞的增殖和多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)展。體可抑制體外培養(yǎng)漿細(xì)胞的增殖和多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)展。 IFN-因可抑制細(xì)胞的增殖對(duì)毛細(xì)胞白血病和艾滋病相因可抑制細(xì)胞的增殖對(duì)毛細(xì)胞白血病和艾滋病相關(guān)的關(guān)的Kaposis肉瘤有療效。肉瘤有療效。 移植物的排斥移植物的排斥 抗抗IL-2或或IL-2受體的制劑可抑制同種移植物的排斥。受體的制劑可抑制同種移植物的排斥。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，用偶聯(lián)白喉毒素的在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，用偶聯(lián)白喉毒素的IL-2選擇性殺傷活化選擇性殺傷活化的的T細(xì)胞，可抑制腎及心臟移植后的排斥反應(yīng)。細(xì)胞，可抑制腎及心臟移植后的排斥反應(yīng)。 注射重組注射重組IL

49、-1受體拮抗劑可明顯延長(zhǎng)動(dòng)物心臟移植物受體拮抗劑可明顯延長(zhǎng)動(dòng)物心臟移植物的存活。的存活。血細(xì)胞減少癥血細(xì)胞減少癥 多種細(xì)胞因子可被應(yīng)用于血細(xì)胞減少癥的治療?？捎枚喾N細(xì)胞因子可被應(yīng)用于血細(xì)胞減少癥的治療?？捎肎M-CSF、M-CSF和和G-CSF治療白細(xì)胞減少癥，治療白細(xì)胞減少癥，EPO治療治療紅細(xì)胞減少癥，紅細(xì)胞減少癥，IL-11治療血小板減少癥。治療血小板減少癥。超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)IL-4和和IL-13可誘導(dǎo)可誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生免疫球蛋白重鏈的細(xì)胞發(fā)生免疫球蛋白重鏈的類別轉(zhuǎn)換而分泌類別轉(zhuǎn)換而分泌IgE。抑制。抑制IL-4和和IL-13可能預(yù)防、可能預(yù)防、治療治療I型超敏反應(yīng)。型超敏反應(yīng)。治療自身免

50、疫性疾病治療自身免疫性疾病 IL-10可能治療由可能治療由Th1細(xì)胞引起的自身免疫性疾病。細(xì)胞引起的自身免疫性疾病。 中和中和IL-2或或IL-2受體的制劑可能用于某些自身免疫性受體的制劑可能用于某些自身免疫性 疾病的治療。疾病的治療。 抗抗TNF的中和抗體可以減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)損傷。的中和抗體可以減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)損傷。 細(xì)胞因子舉例細(xì)胞因子舉例:1 白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素(interleukin, IL) 1979年開始命名。由淋巴細(xì)胞、年開始命名。由淋巴細(xì)胞、 單核細(xì)胞或單核細(xì)胞或其它非單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在細(xì)胞間相互其它非單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在細(xì)胞間相互作用、

51、免疫調(diào)節(jié)、造血以及炎癥過程中起重要調(diào)節(jié)作用、免疫調(diào)節(jié)、造血以及炎癥過程中起重要調(diào)節(jié)作用，凡命名的白細(xì)胞介素的作用，凡命名的白細(xì)胞介素的cDNA基因克隆和表基因克隆和表達(dá)均已成功，目前已報(bào)道達(dá)均已成功，目前已報(bào)道IL-1IL-15。 IL-1是一種單核因子。是一種單核因子。1972年年Gery等發(fā)現(xiàn)人白細(xì)胞等發(fā)現(xiàn)人白細(xì)胞培養(yǎng)的上清中含有一種可溶性物質(zhì)，這種物質(zhì)可促進(jìn)培養(yǎng)的上清中含有一種可溶性物質(zhì)，這種物質(zhì)可促進(jìn)小鼠胸腺細(xì)胞對(duì)植物血凝素小鼠胸腺細(xì)胞對(duì)植物血凝素(PHA)的有絲分裂反應(yīng)。的有絲分裂反應(yīng)。 起初命名為淋巴細(xì)胞激活因子起初命名為淋巴細(xì)胞激活因子(lymphocyte-activating

52、 factor, LAF)或內(nèi)源性熱原質(zhì)或內(nèi)源性熱原質(zhì)(endogenous pyrogen)、 破骨細(xì)胞激活因子破骨細(xì)胞激活因子 (osteoclast activating factor)、 黑素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)黑素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子抑制因子 (melanomagrowth inhibitory factor)等，等，1979年國(guó)際統(tǒng)一命名為年國(guó)際統(tǒng)一命名為IL-1。 IL-1的產(chǎn)生的產(chǎn)生 IL-1可由多種細(xì)胞合成和分泌可由多種細(xì)胞合成和分泌 單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 表皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、NK細(xì)胞、細(xì)胞、B細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腦膠質(zhì)星狀細(xì)胞、腎小球

53、系膜細(xì)胞腦膠質(zhì)星狀細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞(mesangial cell)、滑膜襯里細(xì)胞滑膜襯里細(xì)胞(synovial lining cell)、平滑肌細(xì)胞、上、平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞、胎盤細(xì)胞、白血病細(xì)胞等在某些條件下亦可產(chǎn)皮細(xì)胞、胎盤細(xì)胞、白血病細(xì)胞等在某些條件下亦可產(chǎn)生生IL-1 許多因素可以直接影響單核許多因素可以直接影響單核-巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞IL-1的分泌的分泌:細(xì)胞因子細(xì)胞因子-對(duì)對(duì)IL-1產(chǎn)生具有增強(qiáng)作用。產(chǎn)生具有增強(qiáng)作用。細(xì)菌，病毒，細(xì)菌，病毒，LPS 在外周血中在外周血中20pg/ml內(nèi)毒素刺激單核細(xì)胞即可產(chǎn)生內(nèi)毒素刺激單核細(xì)胞即可產(chǎn)生IL-1，因此在一般培養(yǎng)條件下，由于微量?jī)?nèi)毒素

54、的污染可，因此在一般培養(yǎng)條件下，由于微量?jī)?nèi)毒素的污染可刺激單核細(xì)胞分泌刺激單核細(xì)胞分泌IL-1。10ng/ml LPS可使單核細(xì)胞合可使單核細(xì)胞合成成IL-1增加增加100倍。倍。蛋白激酶蛋白激酶C(PKC)的激活劑的激活劑( PMA)具有強(qiáng)烈的刺激作用。具有強(qiáng)烈的刺激作用。皮質(zhì)類固醇和前列腺素則對(duì)皮質(zhì)類固醇和前列腺素則對(duì)IL-1的產(chǎn)生有抑制作用。的產(chǎn)生有抑制作用。 IL-1的生物學(xué)作用的生物學(xué)作用 IL-1具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，并有致熱和介導(dǎo)炎具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，并有致熱和介導(dǎo)炎癥的作用，它的生物學(xué)功能是通過與相應(yīng)高親和力癥的作用，它的生物學(xué)功能是通過與相應(yīng)高親和力受體結(jié)合而介導(dǎo)的，受

55、體結(jié)合而介導(dǎo)的，IL-1作用無明顯的種屬特異性，作用無明顯的種屬特異性， 人人IL-1可作用于小鼠源性的細(xì)胞。可作用于小鼠源性的細(xì)胞。 (1)促進(jìn)胸腺細(xì)胞、促進(jìn)胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞的活化、增殖和分化細(xì)胞的活化、增殖和分化: T細(xì)胞經(jīng)抗原、有絲分裂原刺激后表達(dá)細(xì)胞經(jīng)抗原、有絲分裂原刺激后表達(dá)IL-1受體，在受體，在IL-1作用下作用下T細(xì)胞被活化，由細(xì)胞被活化，由G0期進(jìn)入期進(jìn)入G期。活化后的期?；罨蟮腡細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌IL-2、IFN-、GM-CSF、IL-4等細(xì)胞因子，等細(xì)胞因子，并表達(dá)并表達(dá)IL-2受體進(jìn)而受體進(jìn)而T發(fā)生增殖和分化。發(fā)生增殖和分化。 (2)促進(jìn)促進(jìn)B細(xì)胞功能細(xì)胞功能:協(xié)同協(xié)同

56、IL-4等細(xì)胞因子刺激等細(xì)胞因子刺激B細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)免細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)免疫球蛋白的合成和分泌。疫球蛋白的合成和分泌。(3)刺激骨髓多能干細(xì)胞的增殖刺激骨髓多能干細(xì)胞的增殖: 現(xiàn)已證實(shí)現(xiàn)已證實(shí)IL-1與與Stanley(1986)報(bào)道的血細(xì)胞生成素報(bào)道的血細(xì)胞生成素 (hemopoietin-1)是同一種分子。是同一種分子。IL-1刺激造血細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生刺激造血細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生CSF，增加造血細(xì)胞，增加造血細(xì)胞CSF受體的數(shù)量，并協(xié)同受體的數(shù)量，并協(xié)同IL-3、IL-6、G-CSF、M-CSF、GM-CSF、SCF等因子刺激造血功能，對(duì)粒單系祖細(xì)胞和等因子刺激造血功能，對(duì)

57、粒單系祖細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞均有刺激作用。巨核系祖細(xì)胞均有刺激作用。IL-1可刺激干細(xì)胞產(chǎn)生可刺激干細(xì)胞產(chǎn)生SCF, IL-1本身可作用早期干細(xì)胞，本身可作用早期干細(xì)胞，激活干細(xì)胞從激活干細(xì)胞從Go期進(jìn)入增殖周期。期進(jìn)入增殖周期。IL-1能預(yù)防化療造成能預(yù)防化療造成的骨髓抑制已進(jìn)入臨床的骨髓抑制已進(jìn)入臨床期驗(yàn)證。期驗(yàn)證。(4)增強(qiáng)增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷活性細(xì)胞的殺傷活性: 通過提高通過提高NK細(xì)胞對(duì)細(xì)胞對(duì)IL-2等細(xì)胞因子的敏感性增強(qiáng)其等細(xì)胞因子的敏感性增強(qiáng)其殺傷活性，殺傷活性，IL-1與與IL-2或或IFN有協(xié)同刺激有協(xié)同刺激NK細(xì)胞活性細(xì)胞活性的作用。的作用。(5)促進(jìn)多種免疫分子的基因表達(dá)促進(jìn)

58、多種免疫分子的基因表達(dá): 如如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、TNF-、TNF-、INF-、G-CSF、M-CSF、GM-CSF, IL-2R鏈鏈(Tac), 補(bǔ)體補(bǔ)體C2、粘附分子以及、粘附分子以及c-fos、c-myc和和c-jun等原癌基因的表達(dá)。等原癌基因的表達(dá)。(6)刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和和TNF，并通過，并通過單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-8介導(dǎo)對(duì)中性粒細(xì)胞的趨介導(dǎo)對(duì)中性粒細(xì)胞的趨化作用。化作用。IL-1誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化，刺激中性粒細(xì)胞釋誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化，刺激中性粒細(xì)胞釋放炎

59、癥蛋白和炎癥介質(zhì)，直接參與炎癥發(fā)生過程。放炎癥蛋白和炎癥介質(zhì)，直接參與炎癥發(fā)生過程。 IL-1與臨床與臨床(1)發(fā)熱發(fā)熱: IL-1是一種內(nèi)源性熱原質(zhì)是一種內(nèi)源性熱原質(zhì) IL-1引起發(fā)熱作用與內(nèi)毒素不同，引起發(fā)熱作用與內(nèi)毒素不同，IL-1對(duì)熱敏感，對(duì)熱敏感，反復(fù)注射不產(chǎn)生耐受。反復(fù)注射不產(chǎn)生耐受。 IL-1引起發(fā)熱的機(jī)理：可能是引起發(fā)熱的機(jī)理：可能是IL-1促進(jìn)單核促進(jìn)單核-巨噬細(xì)巨噬細(xì)胞釋放胞釋放PGE2，刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱。，刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱。 阿斯匹林、消炎痛等能抑制阿斯匹林、消炎痛等能抑制PGE2的合成，可作為解的合成，可作為解熱劑。熱劑。PGE2對(duì)對(duì)IL

60、-1產(chǎn)生有負(fù)反饋?zhàn)饔?。老齡人或癌癥產(chǎn)生有負(fù)反饋?zhàn)饔谩＠淆g人或癌癥患者單核細(xì)胞產(chǎn)生患者單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1能力低于正常人，可能與感染后能力低于正常人，可能與感染后不易出現(xiàn)明顯發(fā)熱等臨床癥狀有關(guān)。不易出現(xiàn)明顯發(fā)熱等臨床癥狀有關(guān)。 (2)促進(jìn)肝細(xì)胞合成急性期蛋白促進(jìn)肝細(xì)胞合成急性期蛋白(acute phase protein): 如如C-反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣A蛋白蛋白(serum amyloid A protein, SAA)和和酸性糖蛋白酸性糖蛋白(-acid glycoprotein,AGP)以及某些補(bǔ)體的組分，有利于機(jī)體抵以及某些補(bǔ)體的組分，有利于機(jī)體抵抗病原微生物等，是機(jī)