2020年醫(yī)藥行業(yè)實(shí)體瘤靶點(diǎn)專題研究報(bào)告_2021數(shù)據(jù)分析研究洞察完整版行業(yè)報(bào)告

1、2020年醫(yī)藥行業(yè)實(shí)體瘤靶點(diǎn)專題研究報(bào)告1.新型抗腫瘤藥物大放異彩1.1 癌癥患者持續(xù)增加全球人口老齡化加劇，癌癥患者急劇增加。據(jù)世衛(wèi)組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC) 發(fā)布的 2020 年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，2020 年全球新發(fā)癌癥病例 1929 萬(wàn)例， 癌癥死亡病例 996 萬(wàn)例，預(yù)計(jì) 2040 年的全球新發(fā)癌癥病例數(shù)將達(dá)到近 3000 萬(wàn)，癌癥負(fù)擔(dān)將比 2020 年增加 50%。新發(fā)癌種方面，2020 年全球乳腺癌新發(fā)病例(226 萬(wàn))超過(guò)肺癌(220 萬(wàn))成為全球 第一大癌，其次是結(jié)直腸癌(CRC，193 萬(wàn))、前列腺癌(141 萬(wàn))、CA(109 萬(wàn))、 HC(91 萬(wàn))、宮頸癌(6

2、0 萬(wàn))，前十大癌種占據(jù)新發(fā)癌癥的 63%；死亡癌種方面， 肺癌依舊為第一大致死癌癥，為 180 萬(wàn)例，其次是 CRC(94 萬(wàn))、HC(83 萬(wàn))、 CA(77 萬(wàn))、乳腺癌(68 萬(wàn))，前十大癌癥占據(jù)癌癥死亡總數(shù)的 71%。我國(guó)新發(fā)/死亡癌癥病例遠(yuǎn)超其他國(guó)家，癌癥發(fā)病率處于全球中等水平。2020 年我國(guó)新發(fā)癌癥病例 457萬(wàn)例，約為全球的23.7%，癌癥死亡病例約300 萬(wàn)例， 占癌癥死亡總?cè)藬?shù) 30.2%，均遠(yuǎn)超全球其他國(guó)家，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，近 10 多年我 國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率每年保持約 3.9%的增幅，死亡率每年保持 2.5%的增幅，據(jù) Frost & Sullivan 預(yù)測(cè)，預(yù)計(jì) 203

3、0 年我國(guó)癌癥新發(fā)病例數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)到 570 萬(wàn)例。國(guó)際腫瘤研究中心對(duì)全球 20 個(gè)地區(qū)的腫瘤發(fā)病分析數(shù)據(jù)，我國(guó)腫瘤世標(biāo)發(fā)病率 分別為男性 223/10 萬(wàn)人，女性 183/10 萬(wàn)人，死亡率分別為男性 167/10 萬(wàn)人， 女性 95/10 萬(wàn)人，處于全球各地區(qū)中部位置。據(jù) IARC 數(shù)據(jù)，2020 年我國(guó)肺癌新發(fā)病例最高，其次是 CRC(56 萬(wàn))、CA(48 萬(wàn))、 乳腺癌(42 萬(wàn))、HC(41 萬(wàn))，前十大癌癥占新發(fā)癌癥數(shù)的 78%；肺癌死亡人數(shù)遙 遙領(lǐng)先，約 71 萬(wàn)，占癌癥死亡總數(shù)的 23.8%，其次是 HC(39 萬(wàn))、CA(37 萬(wàn))、 食管癌(30 萬(wàn))、CRC(29 萬(wàn))，

4、前十大癌癥約占癌癥死亡總數(shù)的 83%。由于我國(guó) 人種、生活方式及經(jīng)濟(jì)發(fā)展等和發(fā)達(dá)國(guó)家不同，癌譜存在明顯差異，HC、CA、 食管癌等預(yù)后較差的消化系統(tǒng)腫瘤高發(fā)，而歐美國(guó)家則是以甲狀腺癌、乳腺癌和 前列腺癌等雨后較好的腫瘤為主，此外由于我國(guó)癌癥早篩率低、臨床診治不規(guī)范、 新藥可及性低等因素，預(yù)后較好的腫瘤如乳腺癌(82.0%)、甲狀腺癌(84.3%)、前 列腺癌(66.4%)的 5 年生存率仍遠(yuǎn)低于美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家(90.9%、98%、99.5%)。1.2 全球新型抗腫瘤藥物大放異彩癌癥治療包括手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療、腫瘤免疫療法、細(xì)胞療法等， 手術(shù)治療適用于部分惡性實(shí)體瘤，但無(wú)法應(yīng)用于轉(zhuǎn)移

5、性惡性腫瘤，放化療為更多 癌癥適應(yīng)癥帶來(lái)可及的療法，但伴隨著不可避免的副作用。靶向治療藥物能夠抑 制癌癥特定基因、蛋白質(zhì)、或有助于癌癥生長(zhǎng)或生存的微環(huán)境等，從而抑制或阻 斷腫瘤進(jìn)展，較傳統(tǒng)化療藥物安全性更高、副作用更少，癌癥治療已逐步由化療 藥物演變至分子靶向藥物再至免疫治療。全球新型抗腫瘤藥物大放異彩。靶向治療通常分為抗體類藥物以及小分子靶向 藥，可作用于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)、腫瘤血管生成、腫瘤免疫逃逸等不同類別，免 疫治療則是通過(guò)提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，進(jìn) 而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，毒副作用小、療效明顯。2019 年全球 top20 抗腫瘤用藥方 面，十余種為針對(duì)特定基因

6、突變的靶向藥物，默克的帕博利珠單抗以 110.8 億美 元的銷售規(guī)模位列首位。1.3 群策群力，我國(guó)抗腫瘤新藥市場(chǎng)蓬勃發(fā)展醫(yī)保對(duì)接，加速提升抗腫瘤新藥可及性。醫(yī)保談判品種多為新上市且臨床價(jià)值較 高、價(jià)格相對(duì)較高的創(chuàng)新藥或獨(dú)家品種。2016 年醫(yī)保談判僅納入吉非替尼、?？?替尼兩款靶向藥物，此后每年一輪談判，在 2020 年醫(yī)保談判中，2017 年的談判 抗癌藥物除舒尼替尼、阿法替尼直接納入乙類醫(yī)保，其余續(xù)談，并新增 17 種抗 癌藥，均為治療血液腫瘤和實(shí)體腫瘤所必需的臨床價(jià)值高、創(chuàng)新性高、病人獲益 高的藥品。2020 上半年盡管在疫情的沖擊下，公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品銷售額為 5752 億元，同比下降

7、 13.9%，但醫(yī)保談判品種銷售額同比增長(zhǎng) 47.11%，逆勢(shì)上漲， 比重由去年同期的 2.8%上升至 4.8%，以價(jià)換量患者用藥滲透率快速提升。國(guó)產(chǎn)靶向創(chuàng)新藥物加速獲批。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，截止 1 月 20 日，我國(guó)按照新 1 類 獲批生產(chǎn)且已上市的抗腫瘤新藥有 16 個(gè)，除 4 個(gè) PD-1 單抗外其余均為小分子藥 物，近三年來(lái)靶向抗腫瘤藥物加速獲批。疊加一級(jí)市場(chǎng)資本追捧及 IPO 注冊(cè)制推行，企業(yè)新藥研發(fā)動(dòng)力持續(xù)激活。據(jù)藥 智數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020 年 CDE 共受理 1 類創(chuàng)新藥受理號(hào) 1240 個(gè)(其中報(bào)臨床 1149 個(gè)，報(bào)生產(chǎn) 48 個(gè))，獲批準(zhǔn)的 1096 個(gè)，創(chuàng)歷史新高。2019 年

8、 IND 新藥數(shù)據(jù)顯 示，抗腫瘤新藥在化學(xué)創(chuàng)新藥、生物創(chuàng)新藥均占據(jù)絕對(duì)數(shù)量，我們認(rèn)為這一趨勢(shì)延續(xù)。我國(guó)靶向抗腫瘤藥物市場(chǎng)快速擴(kuò)容。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2019 年，抗腫瘤藥物在城 市公立醫(yī)院腫瘤藥物銷售規(guī)模為 957 億元(以下涉及單品或單類銷售規(guī)模來(lái)源均 為城市公立醫(yī)院)，同比增長(zhǎng) 20.9%，2020 年上半年銷售規(guī)模為 519 億元，其中 以靶向藥為主的蛋白激酶抑制劑和單克隆抗體藥物占據(jù)市場(chǎng)近 50%份額。靶向抗腫瘤藥物自 2014 年以來(lái)復(fù)合增速高達(dá) 33%，以替尼為代表的蛋白激酶抑 制劑在抗腫瘤化學(xué)藥市場(chǎng)中的份額從 2017 年的 13.62%上漲至 2019 年的 21.22%，以單抗為

9、代表的單克隆抗體也從 2017 年的 12.87%上漲至 2019 年的 18.93%，上漲勢(shì)頭明顯。截止 2 月 24 日，共計(jì) 23 個(gè)用于腫瘤治療的單抗藥物在國(guó)內(nèi)上市(含類似物)，包 括 10 個(gè)進(jìn)口單抗，以靶向 PD-1/L1、HER2、CD20、VEGF 為主。2019 年，單抗類抗腫瘤藥物銷售規(guī)模為 171.83 億元，自 2015 年以來(lái)復(fù)合增速 高達(dá) 32.95%，增速居抗癌藥首位，2020 年上半年在疫情沖擊下仍保持 48.68% 的增速水平，top20 靶向藥物幾乎占據(jù)市場(chǎng) 100%份額，其中前三大曲妥珠單抗、 利妥昔單抗以及貝伐珠單抗超過(guò)市場(chǎng)一半份額，集中度高。小分子靶向

10、藥物方面，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，截至 2021 年 1 月 20 日，我國(guó)已獲批生產(chǎn) 的蛋白激酶抑制劑共計(jì)四十余個(gè)，其中按 1 類申報(bào)生產(chǎn)獲批的國(guó)產(chǎn)蛋白激酶抑制 劑共計(jì) 14 個(gè)，靶點(diǎn)覆蓋方面以 EGFR、ALK、BCR-ABL 等居多。2019 年在城 市公立醫(yī)院市場(chǎng)規(guī)模為 185.48 億元，自 2015 年以來(lái)復(fù)合增速高達(dá) 32.66%，居 抗癌藥第一大類(21.50%)，2020年上半年在疫情沖擊下仍保持44.97%的增速水 平，適應(yīng)癥以肺癌、CRC、血液癌、乳腺癌等大癌種為主，top20 靶向藥物占據(jù) 市場(chǎng)的 93.65%。據(jù) Frost & Sullivan 的預(yù)測(cè)，2023 年我國(guó)小分子

11、靶向藥市場(chǎng)將 達(dá)到 264.5 億元。此外，我國(guó)已有1款雙抗體藥物、2款A(yù)DC藥物均通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批通道獲批上 市，新型抗癌藥物體系持續(xù)豐富中。2.EGFR：紅海靶點(diǎn)，新一代 TKI 待出表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是表皮生長(zhǎng)因子受體家族中的一員，位于第 7 號(hào)染色 體短臂上，EGFR 基因共計(jì) 28 個(gè)外顯子，其中 19 外顯子缺失突變和 21 外顯子 L858R 點(diǎn)突變約占 EGFR 基因突變的 90%，激活后的 EGFR 可以磷酸化下游蛋 白 ， 調(diào) 控 細(xì) 胞 存 活 的 PI3K-AKT-mTOR 信 號(hào) 通 路 和 細(xì) 胞 增 殖 的 RAS-RAF-MEK-ERK 信號(hào)通路，EG

12、FR 在許多上皮來(lái)源的腫瘤中過(guò)表達(dá)，如 NSCLC、乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤、頭頸癌、宮頸癌、膀胱癌、CA 等，其中肺癌最為 常見(jiàn)。2.1 小分子：一二代 EGR-TKI 呈紅海，三四代紛至沓來(lái)NSCLC 約占 85%，包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌，我國(guó)大部分 NSCLC 患者的外 顯子 19 或 21 常發(fā)生突變(分別占 45和 40)，高于美國(guó)和歐洲肺癌 EGFR 突 變率 (10%-15%)。國(guó)內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市三代 EGFR-TKI，均被 NMPA 批準(zhǔn)用于一線 EGFR 突變陽(yáng)性 晚期 NSCLC 患者的治療，二代 TKI(阿法替尼、達(dá)克替尼)相比于一代(吉非替 尼、厄洛替尼、?？颂婺?能不可逆的與

13、 EGFR 突變蛋白結(jié)合，理論上抑制效果 更好、更持久，但一二代 TKI 最終會(huì)在 9-14 個(gè)月產(chǎn)生耐藥，其中約 50%患者產(chǎn) 生 T790M 位點(diǎn)突變，三代奧希替尼能夠有效作用于 EGFRm/EGFR T790M 突變 陽(yáng)性形式的 EGFR，且對(duì)野生型 EGFR 的活性很低， 2020 年 3 月，豪森藥業(yè)三 代阿美替尼獲批上市，作為 T790M 突變經(jīng) EGFR-TKI 治療失敗的晚期 NSCLC 二線治療藥物，近日艾力斯三代伏美替尼已獲批上市，貝達(dá)藥業(yè)三代貝福替尼上 市申請(qǐng)獲受理。阿斯利康的甲磺酸奧希替尼于 2015 年 11 月獲 FDA 批準(zhǔn)，2017 年國(guó)內(nèi)上市， 2019 年

14、8 月獲批準(zhǔn)用于 EGFR 陽(yáng)性晚期 NSCLC 的一線治療，在一項(xiàng)與其他 EGFR-TKI 對(duì)照的針對(duì)首治 EGFR-NSCLC 的全球?qū)嶒?yàn)中，奧希替尼組與對(duì)照組 的中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS，主要療效終點(diǎn))分別為 18.9、10.2 個(gè)月，其中中國(guó) 隊(duì)列 mPFS 分別是 17.8、9.8 個(gè)月，且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者(CNS)療效更佳。除達(dá)克替尼外，其余 6 大 EGFR-TKI 均已納入醫(yī)保，其中吉非替尼(250mg)為首 批集采品種，阿斯利康(4+7 及擴(kuò)圍中標(biāo)價(jià)格為 54.7 元)、齊魯制藥(擴(kuò)圍 25.7 元)、正大天晴(擴(kuò)圍 45 元)中標(biāo)，2020 年上半年城市公立醫(yī)院銷售

15、規(guī)模(為 17.15 億元，同比下降26.27，奧希替尼為我國(guó)第一大靶向抗癌藥，2020年上半年銷售 規(guī)模為 16.42 億元，同比增長(zhǎng) 98.62%。截止 2 月 19 日，正大天晴、揚(yáng)子江、創(chuàng)諾制藥等的吉非替尼仿制藥物已獲批上 市，且有美大康華、重慶佳世騰、白云山等五家企業(yè)新分類注冊(cè)報(bào)產(chǎn)中，厄洛替 尼、阿法替尼均已有品種以新注冊(cè)分類上市。除以上市EGFR-TKI外，艾森生物的艾維替尼和貝達(dá)藥業(yè)的貝福替尼均處于上市 申請(qǐng)中，其均為三代 EGFR-TKI，作用于 EGFR T790M，益方生物、潤(rùn)新生 物、倍而達(dá)藥業(yè)等適用于 NSCLC 的 EGFR-TKI 均處于臨床 III 期，預(yù)計(jì)未來(lái)市

16、場(chǎng) 競(jìng)爭(zhēng)較為激烈。此外正大天晴的 TQB3804 尚處于 I 期，其為四代 EGFR-TKI，用 于三代耐藥后的進(jìn)一步治療，約 15%的 EGFR 突變 NSCLC 患者在接受第三代 EGFR-TKI 治療后發(fā)生 C797S 突變，療效需進(jìn)一步驗(yàn)證。2.2 大分子：在研豐富，西妥昔單抗類似藥即將噴涌國(guó)內(nèi)已獲批上市的 EGFR 類單抗藥物包括西妥昔單抗和尼妥珠單抗。默克的西妥昔單抗為嵌合型 lgG1 單抗，與 EGFR 結(jié)合的親和力約為其內(nèi)源性配 體的 5-10 倍，還可以靶向誘導(dǎo)細(xì)胞毒免疫效應(yīng)細(xì)胞作用于表達(dá) EGFR 的腫瘤 細(xì)胞(即抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，ADCC)，臨床試驗(yàn)中療效顯著

17、。2018 年西妥昔單抗納入醫(yī)保談判品種，報(bào)銷范圍為單用或與伊立替康聯(lián)用于 EGFR 過(guò)表達(dá)的對(duì)以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案耐藥的轉(zhuǎn)移性直腸癌的治療，推 薦起始劑量為 400mg/m2，維持劑量為一周 250mg/m2，最新公布中標(biāo)價(jià)格為 1295 元/100mg，與伊立替康聯(lián)用初治轉(zhuǎn)移性 CRC 患者至病情進(jìn)展期(約 11.2 月)，用藥金額約為24萬(wàn)元，用于伊立替康耐藥后使用至病情進(jìn)展期(約3.5月)， 用藥金額約為 7.56 萬(wàn)元(醫(yī)保報(bào)銷范圍)。2019 年城市公立醫(yī)院銷售規(guī)模達(dá) 11.99 億元，同比增長(zhǎng) 68.78%，2020 年醫(yī)保續(xù)談判成功，2020 年上半年銷售規(guī)模約 8.30

18、 億元，受疫情影響下降 30.77%。西妥昔單抗在我國(guó)專利保護(hù)于 2017 年 1 月到期，截止 2021 年 2 月 19 日，處于 臨床 III 期、II 期的 EGFR 單抗類產(chǎn)品分別有 6、4 個(gè)，其中齊魯制藥、安進(jìn)制 藥、邁博太科、海正藥業(yè)、安普澤、科倫藥業(yè)進(jìn)度領(lǐng)先，除海正藥業(yè)外，其余均 用于轉(zhuǎn)移性 CRC 的治療，未來(lái)可能面臨集采壓力。3.ALK/ROS1：阿來(lái)替尼療效顯著，潛在品種 壓力較大ALK 是一種間變性淋巴瘤激酶，約 5%NSCLC 患者存在 ALK 基因重排陽(yáng)性，在 年輕、不吸煙且 EGFR 未突變的肺腺癌患者中表達(dá)率可達(dá) 25%-30%，病理類型 為含印戒細(xì)胞的粘液型

19、或?qū)嵭韵侔┲?，ALK 融合發(fā)生率達(dá)到 46.2%。ALK 靶向藥包括一代克唑替尼、二代塞瑞替尼、阿來(lái)替尼、布加替尼以及三代 勞拉替尼等，2020CSCO 指南 I 級(jí)推薦阿來(lái)替尼(優(yōu)先推薦)、克唑替尼用于 IV 期 ALK 融合 NSCLC 的一線治療(1A 類證據(jù))，阿來(lái)替尼、色瑞替尼可用于二線耐藥 后療法，此外克唑替尼也被一級(jí)推薦用于 IV 期ROS1 融合的NSCLC 一線治療(1 類證據(jù))。目前塞瑞替尼、克唑替尼、恩沙替尼、阿來(lái)替尼、阿來(lái)替尼均已在國(guó) 內(nèi)上市，且均已被納入醫(yī)保談判，三代勞拉替尼處于 III 期實(shí)驗(yàn)中。阿來(lái)替尼的全球多中心三期臨床試驗(yàn) ALEX 研究顯示的 PFS 可達(dá)

20、34.8 個(gè)月，相 比克唑替尼組(10.9 個(gè)月)提高了 3 倍，降低 57%疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)具有 更有的安全性；勞拉替尼可有效對(duì)抗各類 ALK 繼發(fā)的耐藥基因突變，并且有較 強(qiáng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性，保持腦組織中較高的血藥濃度；貝達(dá)藥業(yè)的恩沙替尼 同時(shí)能覆蓋一、二代 ALK 抑制劑常見(jiàn)的耐藥位點(diǎn)，全球多中心一線研究初步結(jié) 果顯示，經(jīng) BIRC 評(píng)估恩沙替尼組 mPFS(ITT)為 25.8 個(gè)月，相比克唑替尼 12.7個(gè)月顯著延長(zhǎng)，同時(shí)具有較好的安全性。阿來(lái)替尼憑借突出的臨床療效迅速放量，2020 年上半年實(shí)現(xiàn) 4.84 億元的銷售業(yè) 績(jī)，遠(yuǎn)超去年全年 1.39 億元，克唑替尼、塞瑞替

21、尼均快速放量。截止 2021年 2月 19日，多家企業(yè)的ALK/ROS類藥物處于臨床 III期、II期階段， 其中齊魯制藥、正大天晴進(jìn)度領(lǐng)先，均為與克唑替尼對(duì)照下治療 ALK 陽(yáng)性晚期 NSCLC的頭對(duì)頭研究，由于已上市 ALK 抑制劑已表現(xiàn)出良好的mPFS，后續(xù)上 市品種將面臨較大的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)壓力。4.BRAF V600/MEK：達(dá)拉非尼+曲美替尼聯(lián)用于黑色素瘤療效顯著我國(guó)惡性黑色素瘤發(fā)病率約 0.6-1/10 萬(wàn)(澳大利亞超 50/10 萬(wàn)；美國(guó)約 30/10 萬(wàn))， 除早期手術(shù)切除外，缺乏特效治療，預(yù)后差，目前應(yīng)用于晚期黑色素瘤的化療藥 物主要包括達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、

22、順鉑/ 卡鉑、福莫司 汀。我國(guó)黑色素瘤患者的 BRAF 突變率為 20%-25%、KIT 突變率約為 10%，目 前我國(guó)上市的針對(duì)黑色素瘤靶向藥主要有達(dá)拉非尼、維羅非尼、曲美替尼。2017 年 3 月，維莫非尼在國(guó)內(nèi)上市，在一項(xiàng)針對(duì)初治 BRAF V600 突變陽(yáng)性的 不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的 III 期臨床研究中，維莫非尼組相對(duì)于對(duì)照組 (達(dá)卡巴嗪組)，在 ORR(57%vs9%)、mOS(13.6vs 9.7)、mPFS(6.9vs1.6)具有顯 著的臨床獲益。曲美替尼靶向作用于 MEK1/2，通過(guò)對(duì) MEK 蛋白的作用影響 Ras/Raf/MEK/ERK 信號(hào)通路進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖，

23、2013 年 5 月獲 FDA 批準(zhǔn)上市，2019 年 12 月我 國(guó)批準(zhǔn) BRAF 抑制劑達(dá)拉非尼聯(lián)合 MEK 抑制劑曲美替尼上市，聯(lián)合用藥有效率 超 60%。2020CSCO 指南中診療指南中將達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療轉(zhuǎn)移或不 可切除 III/IV 期皮膚黑色素瘤方案由二級(jí)推薦升級(jí)為一級(jí)推薦，2020 版 NCCN 指南推薦達(dá)拉非尼+曲美替尼+西妥昔單抗用于 RAS 野生/BRAF V600E 突變的 CRC 二線及二線以后治療。維莫非尼于 2018 年醫(yī)保談判成功，2019 年業(yè)績(jī)飛速增長(zhǎng)，2020 年上半年銷售 規(guī)模為 1.44 億元，同比增長(zhǎng) 69.19%，2020 年醫(yī)保續(xù)談成功，

24、有望再度加速放 量；達(dá)拉非尼需聯(lián)合曲美替尼治療 BRAFV600 突變陽(yáng)性不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色 素瘤患者，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性反應(yīng)，高昂的用藥費(fèi)用限制了該 類療法的使用，2020 年上半年達(dá)拉非尼在城市公立醫(yī)院銷售規(guī)模僅約 21 萬(wàn)元，達(dá)拉非尼與曲美替尼與 2020 年醫(yī)保談判成功，將加速該類療法適用。目 前 ， 我 國(guó) 臨 床 用 于 黑 色 素 瘤 的 臨 床 試 驗(yàn) 較 少 ，其中 百 濟(jì) 神 州 的 Lifirafenib(BGB-283)是一款新型具有 RAF 單體和二聚體抑制活性的在研小分 子激酶抑制劑，已在臨床前模型、攜帶 V600E 型 BRAF 突變及非 V600

25、E 型 BRAF 突變癌癥患者、NSCLC 患者和 KRAS 突變型子宮內(nèi)膜癌患者中都展現(xiàn) 出抗腫瘤活性。5.HER2：高表達(dá)于多種惡性腫瘤中，在研熱門靶點(diǎn)HER2 蛋白過(guò)度表達(dá)在多種惡性腫瘤，包括乳腺癌、CA、膽囊癌、卵巢癌、CRC 等，其中約 15%-30%的乳腺癌及 7%-34%的 CA 腫瘤會(huì)出現(xiàn) HER2 蛋白過(guò)度表 達(dá)，加速癌細(xì)胞的侵襲性擴(kuò)散。乳腺癌：乳腺癌女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，2020 年絕經(jīng)期前后的婦女發(fā)病率較 高，僅 1-2%的乳腺患者是男性，現(xiàn)已知的乳腺癌易感基因包括 BRCA-1/2、 HER2、P53、PTEN 等，除 HER2 陽(yáng)性率較高外，三陰乳腺癌的 TROP

26、2 突變頻 率超 90%。2020CSCO 推薦(I 級(jí))靶向 HER2 的抗體藥物作為 HER2 陽(yáng)性晚期晚期乳腺癌首 要治療方法，曲妥珠單抗治療失敗后可使用吡咯替尼或阿帕替尼聯(lián)合化療療法。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2019 年我國(guó) HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者約 8.58 萬(wàn)，預(yù)計(jì) 到 2024 年中國(guó) HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者人數(shù)將達(dá)到 9.25 萬(wàn)，隨后患者人數(shù)將以 1.0%的年復(fù)合增長(zhǎng)率持續(xù)增長(zhǎng)，并于 2030 年達(dá)到 9.81 萬(wàn)。CA：CA 是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，40-60歲多發(fā)，男女比例約為 2：1，未 經(jīng)治療 CA 患者平均壽命約 13 個(gè)月，對(duì)無(wú)法切除的晚期或轉(zhuǎn)移性 CA

27、以及術(shù)后復(fù) 發(fā)患者采用細(xì)胞毒藥物進(jìn)行傳統(tǒng)化療的中位生存期僅約11 個(gè)月，我國(guó)轉(zhuǎn)移性CA 患者的五年生存率約為 35.1%。CA 常見(jiàn)突變基因?yàn)?HER2、PIK3CA、EGFR、 KRAS，其中 HER2 擴(kuò)增突變?yōu)?16%、熱點(diǎn)突變?yōu)?3%，我國(guó)針對(duì) CA 的靶向藥 物研究眾多，進(jìn)入臨床的僅限 HER2 抑制劑的一線治療和抗 VEGFR 通路的二/ 三線治療以及 PD-1 聯(lián)合用藥等(僅約 20%的轉(zhuǎn)移性 CA患者可能受益于曲妥珠單抗聯(lián)合化療)。5.1 大分子：曲妥珠單抗類似物競(jìng)爭(zhēng)激烈，羅氏全系列覆蓋國(guó)內(nèi)獲批的 HER2 大分子靶向藥包括羅氏的曲妥珠單抗(類似物已上市)、帕妥珠 單抗、恩美曲

28、妥珠單抗以及三生國(guó)健的伊尼妥單抗。2020CSCO 乳腺癌診療指南 中推薦曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療為 HER2 陽(yáng)性乳腺癌術(shù)前治療、早期術(shù)后 輔助、晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的一線治療方案(I 級(jí)推薦)以及晚期轉(zhuǎn)移性 CA 一線治療方案 (I 級(jí)推薦)，2020 版 NCCN 指南推薦曲妥珠單抗+ 帕妥珠單抗或曲妥珠單抗+ 拉帕替尼在 HER2 擴(kuò)增的晚期 CRC 三線治療。羅氏曲妥珠單抗是首個(gè)以 HER2 為靶點(diǎn)的人源化抗體藥物，1998 年 9 月獲 FDA 批準(zhǔn)，2002 年 9 月進(jìn)入我國(guó)。2018 年 2 月羅氏的帕妥珠單抗在國(guó)內(nèi)獲批上市， 在探討曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療針對(duì)轉(zhuǎn)移性 HER

29、2 陽(yáng)性乳腺癌一線治療的 試驗(yàn)中(CLEOPATRA 研究)，mPFS 為 18.7 個(gè)月，對(duì)照組(曲妥珠單抗+化療)為 12.4 個(gè)月。HER2 陽(yáng)性乳腺癌整體預(yù)后較差，使用曲妥珠單抗 10 年后仍有 25%HER2 陽(yáng)性 早期乳腺癌患者會(huì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，新輔助治療使用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶治療 后，仍有約 40-60%的患者未達(dá)到 pCR(病理完全緩解)，其 5 年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于 pCR 的患者，少數(shù)風(fēng)險(xiǎn)甚至接近 80%。2020 年 1 月，羅氏抗體藥物偶聯(lián)物恩美 曲妥珠單抗國(guó)內(nèi)獲批上市，至此羅氏已建立針對(duì) HER2 陽(yáng)性乳腺癌從最初的新輔 助治療、術(shù)后的輔助治療、以及晚期一線治療全程的抗

30、 HER2 治療體系。1)曲妥珠單抗：2017 年 7 月曲妥珠單抗納入醫(yī)保，談判價(jià)格為 7600 元/440mg， 降幅達(dá) 67%，2019 年醫(yī)保談判降價(jià)續(xù)約，治療方案為每 3 周一次 6mg/kg(首次 劑量 8mg/kg)，假設(shè)患者平均體重在 60Kg，對(duì)于乳腺癌患者年用藥金額約 10 萬(wàn) 元，CA 患者平均治療費(fèi)用約 6.5 萬(wàn)元，2019 年，曲妥珠單抗在城市公立醫(yī)院銷 售規(guī)模達(dá) 52.22 億元，同比增長(zhǎng) 38.22%；2)帕妥珠單抗：推薦起始劑量為 840 mg，此后每 3 周給藥一次，給藥劑量為 420 mg，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性，2019 年 12 月江蘇中標(biāo)價(jià)

31、為 18800 元/14ml：420mg，年用藥金額約為 34 萬(wàn)元，2019 年醫(yī)保談判后進(jìn)一步 降價(jià)，2020 年上半年帕妥珠單抗在城市公立醫(yī)院銷售規(guī)模達(dá) 56，747 萬(wàn)元，相 比于 2019 年全年的 5714 萬(wàn)元爆發(fā)式增長(zhǎng)。3)恩美曲妥珠：最新已公布中標(biāo)價(jià)為 27633 元/160mg，19282 元/100mg，推薦 劑量為 3.6 mg/kg，每 3 周一次(21 天為一個(gè)周期)。2020 年上半年恩美曲妥 珠單抗在城市公立醫(yī)院銷售規(guī)模達(dá) 373 萬(wàn)元。2020 年 6 月 19 日，我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的創(chuàng)新抗 HER2 單抗藥物三生國(guó)健伊 尼妥單抗獲批上市，適用于與長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合

32、治療已接受過(guò) 1 個(gè)或多個(gè)化療方案的 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，與曲妥珠單抗相比，伊尼妥單抗具有相同的 2 個(gè) Fab 段，各 214 個(gè)氨基酸，但是對(duì) Fc 段進(jìn)行了氨基酸修飾，同時(shí)進(jìn)行了生產(chǎn)工 藝優(yōu)化，經(jīng) Fc 段修飾后的伊尼妥單抗 ADCC 效應(yīng)比曲妥珠單抗提高大約 11.1%， 在伊尼妥單抗同步/序貫聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的 III 期研 究中使患者的無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。伊尼妥單抗 50mg/支 的零售價(jià)為 1530 元/支，用于治療 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌推薦劑量為首次劑 量 8mg/kg，后續(xù) 6mg/kg，目前援助方案為 3+3

33、，至無(wú)進(jìn)展生存期用藥金額約為 15 萬(wàn)。我國(guó)HER2單抗類在研藥物方面，除復(fù)宏漢霖的曲妥珠單抗類似物已獲批上市， 嘉和生物藥業(yè)、安科生物、齊魯制藥、浙江海正、正大天晴、華蘭生物、上海所 等多家企業(yè)處于臨床三期，羅氏的曲妥珠單抗/帕妥珠單抗雙抗藥物也處于 III 期 臨床，復(fù)宏漢霖、恒瑞醫(yī)藥的帕妥珠已開(kāi)展臨床 I 期試驗(yàn)。(雙抗類藥物詳見(jiàn)章節(jié) 9)5.2 小分子：吡咯替尼療效優(yōu)于拉帕替尼，適應(yīng)癥快速拓展中國(guó)內(nèi)獲批的 HER2 類小分子靶向藥包括拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼，2007 年 3 月 GSK 的拉帕替尼獲 FDA 批準(zhǔn)上市，2013 年 1 月國(guó)內(nèi)上市，顯著延長(zhǎng)乳 腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存

34、期，2018 年 8 月恒瑞醫(yī)藥吡咯替尼獲批上市。在恒瑞醫(yī)藥的吡咯替尼與拉帕替尼的對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，無(wú)論患者是否接受過(guò)曲妥珠單 抗治療，吡咯替尼組均顯示出較優(yōu)的臨床效益，此外吡咯替尼用于治療 NSCLC，HER2陽(yáng)性(和早期)乳腺癌的試驗(yàn)已進(jìn)行到臨床III期，用于HER2陽(yáng)性 晚期/轉(zhuǎn)移性 NSCLC 試驗(yàn)處于 II 期臨床，2020 年 9 月，江蘇恒瑞醫(yī)藥與韓國(guó) HLB-LS 公司達(dá)成協(xié)議，HLB-LS 將獲得吡咯替尼在韓國(guó)的獨(dú)家臨床開(kāi)發(fā)、注冊(cè) 和市場(chǎng)銷售的權(quán)利以及生產(chǎn)選擇權(quán)(不含原料藥生產(chǎn)權(quán)利)。吡咯替尼于2018年上市，2019年醫(yī)保談判后價(jià)格降至254.29元/80mg、355.71 元/

35、160mg，推薦劑量為 400mg/日，21 天為一個(gè)周期，一個(gè)周期費(fèi)用約為 2 萬(wàn) 元，治療用藥應(yīng)持續(xù)直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)，在患者援助項(xiàng)目 下(160mg：8+8；80mg：30+30)，吡咯替尼年治療費(fèi)用約為 16-22 萬(wàn)元。2019 年吡咯替尼在城市公立醫(yī)院銷售規(guī)模為 5.38 億元，2020 年上半年為 4.35 億元， 持續(xù)放量中。目前國(guó)內(nèi) HER2 小分子靶向藥物潛在在研較少，在 HER2 陽(yáng)性晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺 癌方面進(jìn)度較快的有齊魯制藥的賽拉替尼，處于 II 期臨床。6.Parp 抑制劑：BRCA 突變下的有效治療機(jī)制約 10%-15%的卵巢癌患者與遺傳性 BR

36、CA 突變相關(guān)，卵巢癌早期無(wú)癥狀，超 60%的卵巢癌患者在確診時(shí)已為晚期，2 年復(fù)發(fā)率 75%，5 年生存率不到 40%， PARP 抑制劑可有效延緩卵巢癌的復(fù)發(fā)時(shí)間，提升患者的總生存期。PARP 抑制劑是一種靶向聚 ADP 核糖聚合酶的癌癥療法，通過(guò)與 PARP1/2 催化 位點(diǎn)結(jié)合導(dǎo)致 PARP 蛋白無(wú)法從 DNA 損傷位點(diǎn)上脫落進(jìn)而導(dǎo)致 DNA 復(fù)制叉停 滯，需激發(fā)包括 BRCA1/2 等“類 BRCA”蛋白的同源重復(fù)修復(fù)功能(HRR)進(jìn)行修 復(fù)，當(dāng)類 BRCA 蛋白受損會(huì)導(dǎo)致 HRR 功能失常進(jìn)而引發(fā)導(dǎo)致細(xì)胞死亡從而殺滅 腫瘤細(xì)胞，具有 BRCA 突變的腫瘤細(xì)胞對(duì) PARP 抑制劑敏感

37、度是攜帶野生型 BRCA 基因的腫瘤細(xì)胞的 1000 倍。目前全球共有 5 款 PARP 抑制劑獲批上市，分別為奧拉帕利(阿斯利康，2014 年)、 蘆卡帕利(Clovis Oncology，2016 年)、尼拉帕利(Tesaro/再鼎醫(yī)藥，2017 年/2019 年)、他拉唑帕利(輝瑞，2018 年)以及氟唑帕利(恒瑞醫(yī)藥/豪森，2020 年)，其中 奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利已在我國(guó)上市。1）阿斯利康的奧拉帕利于 2014 年 12 月獲 FDA 批準(zhǔn)，為全球首個(gè)獲批的 PARP 抑制劑，適應(yīng)癥已擴(kuò)大至乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌、胰腺癌等， 2018 年全球銷售額達(dá)到 6.47 億

38、美元，2018 年 8 月奧拉帕利國(guó)內(nèi)上市，用于卵巢 癌靶向治療。在一項(xiàng)針對(duì)接受過(guò)兩次或以上鉑治療后的 PSR 卵巢癌癥患者中， 奧拉帕利對(duì) BRCA1/2 突變卵巢癌患者中獲益最大，在 BRCA1/2 野生型患者中 獲益不明顯。2）2016 年 12 月 FDA 批準(zhǔn)蘆卡帕利上市，用于單藥治療既往接受過(guò)兩種以上化 療的BRCA 突變晚期卵巢癌，在一項(xiàng)針對(duì)接受 2種及以上鉑類化療后復(fù)發(fā)的帶有 BRCA 突變的晚期卵巢癌患者的 II 期試驗(yàn)中，ORR 為 53.8%，CR、PR 分貝為 9.4%、45.3%，中位 DOR 為 9.2 個(gè)月，對(duì)鉑化療藥敏感、耐藥、無(wú)效的患者 ORR 分別為 65.

39、8%、25.0%、0%。3）2017 年 3 月，TESARO 的尼拉帕尼獲 FDA 批準(zhǔn)上市，用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性 上皮性卵巢癌在含鉑化療達(dá)到 CR/PR 后的維持治療(無(wú)論是否 BRCA 突變)，隨 后拓展至輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的維持治療。2016 年再鼎醫(yī)藥獲得尼拉帕利在 中國(guó)大陸、香港和澳門開(kāi)發(fā)和推廣的獨(dú)家許可，2018年10月在香港獲批，2019 年 12 月獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)， 2020 年 12 月納入國(guó)家醫(yī)保，用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性 上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到 CR/PR 的維 持治療。4）2018 年 10 月 FDA 批準(zhǔn)輝瑞的他拉唑帕尼上市，用于

40、 BRCA 突變、HER2 陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在 III 期臨床試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組的 Mpfs、ORR顯著優(yōu)于對(duì)照化療組(8.6vs5.6，62.6%vs27.2%)。5）2020 年 12 月，恒瑞醫(yī)藥和豪森開(kāi)發(fā)的氟唑帕利通過(guò)優(yōu)先審評(píng)審批程序上市， 用于既往經(jīng)過(guò)二線及以上化療的伴有胚系 BRCA 突變(gBRCAm)的鉑敏感復(fù)發(fā)性 卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療，其獨(dú)特的藥理結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)使其 在人體內(nèi)不易代謝從而保持長(zhǎng)期穩(wěn)定性，因此具備最優(yōu)的 PARP 抑制劑潛力，氟唑帕利治療卵巢癌患者的有效率高達(dá) 69.9%，可延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存長(zhǎng)達(dá) 12 個(gè)月，是國(guó)內(nèi)目前唯一一個(gè)

41、以 Ib 期研究獲批的抗腫瘤藥物。2021 年 1 月，本品 用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌在含鉑化療 CR/PR 后的維持治療已被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心納入優(yōu)先審評(píng)，氟唑帕利的 多適應(yīng)癥拓展也在進(jìn)行中。奧拉帕利 2019 年納入醫(yī)保談判，價(jià)格為 442.68 元；尼拉帕利納入 2020 年醫(yī)保 談判，由于其生物利用度高(73%)且在人體半衰期長(zhǎng)(36h)，只需日服一次，且卵 巢癌患者不需 BRCA 基因檢測(cè)，依從性、便利性更高，2020 年上半年銷售規(guī)模 為 1599 萬(wàn)元。目前，國(guó)內(nèi)百濟(jì)神州針對(duì) PARP 的 Pamiparib(帕米帕利)進(jìn)度最快，處于上市

42、申 報(bào)階段，該藥用于治療既往接受過(guò)至少兩線化療、攜有致病或疑似致病的胚系 BRCA 突變的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，臨床前模型顯示其 具有穿透血腦屏障和 PARP-DNA 復(fù)合物捕捉等藥理學(xué)特性。7.VEGF：貝伐珠單抗類似物競(jìng)爭(zhēng)激烈，面臨集采壓力血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，具有 促進(jìn)血管通透性增加、細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等 作用，包括 VEGF-A/B/C/D 和胎盤生長(zhǎng)因子(PGF)，為實(shí)體腫瘤提供氧和營(yíng)養(yǎng)供 給并作為侵襲和轉(zhuǎn)移的途徑，與 VEGF 特異性結(jié)合的高親和力受體稱為血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子受體(VEGF

43、R)，包括 1/2/3 三類，VEGFR-1/2 主要分布在腫瘤血管內(nèi)皮 表面，調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成，VEGFR-3 主要分布在淋巴內(nèi)皮表面，調(diào)節(jié)腫瘤淋 巴管的生成，目前針對(duì) VEFG 的藥物分為 VEGF 配體和 VEGFR 類藥物兩類。目前針對(duì)VEFG配體的藥物包括貝伐單抗、雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普等， 其中雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普主要用于眼底疾病。羅氏貝伐珠單抗于 2004 年 2 月獲 FDA 批準(zhǔn)上市，2010 年 2 月在我國(guó)上市，聯(lián) 合化療用于轉(zhuǎn)移性 CRC、一線治療不可切除的晚期/轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā)性 NSCLC 以及 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，具有顯著的臨床療效。貝伐珠單抗及其類似物競(jìng)爭(zhēng)

44、已呈現(xiàn)白熱化，其在我國(guó)的抗體序列專利于 2018 年失效，齊魯制藥、信達(dá)生物的貝伐珠單抗類似物相繼獲批，此外東曜藥業(yè)、貝達(dá) 藥業(yè)、山東綠葉制藥、復(fù)宏漢霖、蘇州盛迪亞、百奧泰六家公司的貝伐珠單抗生 物類似藥已遞交上市申請(qǐng)，正大天晴、華蘭基因、嘉和生物、上海所、奧賽康、 神州細(xì)胞等十家企業(yè)處于 III 期臨床，首攻適應(yīng)癥為 NSCLC、CRC、HC 等大癌 癥，競(jìng)爭(zhēng)激烈，面臨集采壓力。2017 年羅氏貝伐珠單抗產(chǎn)品被納入醫(yī)保乙類，價(jià)格由 5253 元將至 1998 元 (100mg/瓶)，2019 年醫(yī)保談判續(xù)約，據(jù)最新公開(kāi)羅氏中標(biāo)價(jià)為 1934.26 元/100mg，齊魯制藥的貝伐珠單抗注射液在

45、多省份的中標(biāo)價(jià)格為 1198 元 /100mg，信達(dá)生物為 1188 元/100mg。貝伐珠單抗用于治療轉(zhuǎn)移性 CRC 推薦聯(lián) 合化療，推薦 5mg/kg/q2w，用于晚期/轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā) NSCLC，推薦劑量 15mg/kg/q3w。2020 上半年，貝伐珠單抗銷售規(guī)模為 17.17 億元，同比增長(zhǎng) 20.90%，其中齊魯制藥銷售規(guī)模為 3.52 億元，占據(jù) 20.49%的市場(chǎng)。應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域的VEGF類靶向藥物除貝伐珠單抗類似物外，進(jìn)度最快的為阿斯 利康的凡他尼布，適用于晚期/轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌的試驗(yàn)處于 III 期臨床，中山康方 靶向 VEGF 和 PD-1 的雙抗類藥物 AK112 處于 I

46、I 期臨床階段8.VEGFR：多靶點(diǎn)抑制劑，多點(diǎn)開(kāi)花8.1 概覽國(guó)內(nèi)上市的針對(duì) VEFGR 的靶向藥物包括帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德 他尼、阿昔替尼等。除以上已獲批上市的VEFG類靶向藥外，江蘇豪森藥業(yè)的卡博替尼、再鼎醫(yī)藥的 瑞普替尼、澤璟生物的多納非尼以及禮來(lái)的雷莫蘆單抗均處于上市申請(qǐng)中，再鼎 醫(yī)藥(上海)用于 HCC 的布立尼布處于 III 期臨床，百濟(jì)神州、長(zhǎng)春金賽藥業(yè)、成 都康弘等適用于晚期/轉(zhuǎn)移性 CA、胃食管交界處癌等癌種的新藥處于 II 期臨床， 逐步步入收獲期。8.2 阿帕替尼：獲批于三線 CA，多種適應(yīng)癥拓展進(jìn)行中2014 年 12 月，恒瑞醫(yī)藥主要靶向 VEGFR-

47、2 的阿帕替尼片獲批上市，用于治療 既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌患 者，是全球第一個(gè)在晚期 CA 被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，降 低晚期 CA 患者(3L)30%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，同靶點(diǎn)的雷莫蘆單抗(禮來(lái))正處于國(guó)內(nèi)上市 申請(qǐng)階段，具體療效還需要頭對(duì)頭試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。2021 年 1 月 8 日，阿帕替 尼獲批準(zhǔn)用于晚期 HCC二線用藥，針對(duì)無(wú)法/不愿意手術(shù)的中晚期HC 患者(II期) 臨床試驗(yàn)結(jié)果可與索拉非尼 II 期結(jié)果媲美(兩者 mTTP 基本相同)，阿帕替尼 mOS 具有一定的優(yōu)勢(shì)。阿帕替尼納入 2017 年醫(yī)保目錄，價(jià)格為 136 元/

48、120mg，2019 年醫(yī)保談判續(xù) 談，最新中標(biāo)價(jià)為 115 元/250mg，臨床推薦劑量為 850mg/日，用藥費(fèi)用約為 3萬(wàn)元。2020 上半年阿帕替尼銷售規(guī)模為 10.19 億元，同比增長(zhǎng) 6.23%。恒瑞醫(yī)藥正在進(jìn)行有關(guān)阿帕替尼單藥或者聯(lián)合用藥的多項(xiàng)適應(yīng)癥拓展，其中 CA、HC、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、復(fù)發(fā)的上皮性卵巢癌、輸卵管癌及原發(fā)性 腹膜癌等龐大的候選適應(yīng)癥處于臨床III期，具有龐大的想象空間。2019年CSCO 公布了阿帕替尼在 CA、肺癌等領(lǐng)域的研究成果，在 CA 領(lǐng)域，卡瑞利珠單抗聯(lián) 合 CAPOX 方案研究初顯成效，ORR 達(dá) 58.7%，DCR 達(dá) 78.3%，且安全性

49、良 好；在肺癌領(lǐng)域，阿帕替尼單藥治療廣泛期 SCLC，ORR 達(dá) 19.35%，DCR 達(dá) 83.87%、PFS 達(dá) 6.18m，為廣泛期的患者二線治療提供了新選擇，8.3 呋喹替尼：mCRC3L 療法，2020 銷售規(guī)模約 2.2 億呋喹替尼于 2018 年 9 月國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市，作用靶點(diǎn)為 VEGFR1/2/3，適用于既往 接受過(guò)氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過(guò)或不適 合接受抗 VEGF、EGFR 治療(RAS 野生型)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者(3L)。目前呋喹替尼適用于晚期/轉(zhuǎn)移性 CA、晚期/轉(zhuǎn)移性胃食管交界處癌、非鱗狀 NSCLC 的臨床試驗(yàn)均處于 I

50、II 期臨床，獲批后加速品類放量。呋喹替尼 2019 年醫(yī)保談判成功，價(jià)格降至 378 元/5mg、94.5 元/1mg，推薦劑 量為 5mg/日，服藥 3 周停藥 1 周(4 周為一個(gè)治療周期)，據(jù)和黃醫(yī)藥業(yè)績(jī)公告顯 示，2020 年呋喹替尼銷售規(guī)模約為 2.2 億，相同比增長(zhǎng) 91%。8.4 安羅替尼：填補(bǔ)國(guó)內(nèi)肺癌患者兩種系統(tǒng)化療后無(wú)標(biāo)準(zhǔn) 治療市場(chǎng)正大天晴多靶點(diǎn)藥物安羅替尼 2018 年 5 月國(guó)內(nèi)獲批上市，可作用于 VEGFR2/3、FGFR1-4、PDGFR /、c-Kit、Ret 等多靶點(diǎn)，適用于不可切除的 局部晚期/轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌、SCLC(3L)、NSCLC(3L，EGFR-

51、TKI/ALK-TKI 和至少兩種化療)、腺泡狀軟組織肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤以及既往至少接受過(guò)含蒽環(huán) 類治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的其他晚期軟組織肉瘤患者，填補(bǔ)了接受過(guò)兩種系統(tǒng)化療 后無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療的市場(chǎng)，其在局部晚期/轉(zhuǎn)移性 NSCLCIII 期臨床試驗(yàn)中，安羅替尼 組 mOS 顯著延長(zhǎng)(9.46 月)。安羅替尼納入 2018 年醫(yī)保談判，2020 年續(xù)談成功，價(jià)格為 306.88 元/12mg， 推薦劑量為每日 1 次 12 mg，服藥 2 周停 1 周(一療程)直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可 耐受的不良反應(yīng)。2019 年安羅替尼銷售超 20 億元，2020 年上半年為 12.26 億 元，同比增長(zhǎng) 55.46%。

52、此外，安羅替尼用于晚期/轉(zhuǎn)移性 RCC，胃食管交界處癌，鱗狀 NSCLC，胃腺 癌，晚期/轉(zhuǎn)移性 SCLC，晚期/轉(zhuǎn)移性 HCC 等多種癌癥臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展當(dāng)中。8.5 神經(jīng)內(nèi)分泌瘤：索凡替尼率填補(bǔ)國(guó)內(nèi) nPnet 治療， Pnet 適應(yīng)癥審批中神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(Net)通常分為胰腺 Net(Pnet)和非 Pnet(nPnet)，其中 Pnet 約占新 發(fā)病例的 1%-3%，60%-70%的 Pnet 患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，早期診斷率低。據(jù) Frost & Sullivan 估計(jì)，2018 年美國(guó) Net 新發(fā)病例 1.9 萬(wàn)例，我國(guó)約新發(fā) 6.76 萬(wàn)例，按我國(guó)發(fā)病率與流行率比例估算，共有

53、約 30 萬(wàn)例 Net 患者，其中約 80%為 Npnen，目前國(guó)內(nèi)獲批的靶向藥物有舒尼替尼、索凡替尼、依維莫司。2020 年 12 月和黃醫(yī)藥的索凡替尼膠囊獲批上市，用于治療晚期 nPnet，這是和 黃醫(yī)藥于我國(guó)獲批的第二款腫瘤藥物。索凡替尼可通過(guò) VEGFR 和 FGFR 阻斷腫 瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子-1 受體(CSF-1R)調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞， 具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)雙重活性，2020 年 9 月用于治療晚期 Pnet 的新藥上 市申請(qǐng)已獲受理，2020年12月已向FDA滾動(dòng)提交用于治療胰腺和nPnet(NETs) 的新藥上市申請(qǐng)的第一部分，計(jì)劃于 2021 年上半年完成

54、新藥上市申請(qǐng)?zhí)?，?外和黃醫(yī)藥已經(jīng)與君實(shí)生物、百濟(jì)神州、信達(dá)生物等中國(guó)創(chuàng)新藥企的腫瘤免疫 PD-1 抗體開(kāi)展聯(lián)合用藥研究，以期擴(kuò)大索凡替尼的適應(yīng)證。2020 年 1 月 16 日，索凡替尼完成河南首單銷售，價(jià)格為 101 元/50mg，推薦劑 量為每日一次 300mg(6 粒)，連續(xù)服藥(4 周為一個(gè)治療周期)，一個(gè)療程價(jià)格為 1.69 萬(wàn)元，低?；颊呖色@得最多 12 周期的治療援助，且對(duì)于非低?；颊哂性?計(jì)劃(2周期+2周期)，PNEN、nPNEN患者年用藥費(fèi)用分別約為 10、7萬(wàn)元，其 上市后兩個(gè)月取得未審計(jì)的銷售收入約 3191 萬(wàn)元，如果納入醫(yī)保將有助于快速 放量。8.6 肝癌：我國(guó)

55、肝癌 mOS 僅約 1 年，亟需突破性新藥我國(guó)肝癌(HC)高發(fā)，預(yù)后差，五年生存率低于 15%。HC 是我國(guó)特有的高發(fā)癌種，2019 年新發(fā)病例數(shù)達(dá) 36.94 萬(wàn)例，約占全球 HC 病例的 47.5%，中華預(yù)防醫(yī)學(xué) 會(huì)統(tǒng)計(jì)，其新發(fā)病例數(shù)在過(guò)去 20 年中增長(zhǎng)了 2 倍，80%以上患者有乙肝感染病 史，我國(guó)現(xiàn)有近 1 億的乙肝病毒攜帶者。目前我國(guó)治療早期 HC 的方法有切除手 術(shù)、放療、消融、放射免疫療法等，晚期 HCC 治療方法主要包括小分子靶向療 法、檢查點(diǎn)抑制劑及化療，57%患者首診已是晚期或終末期，僅可以從化療與分 子靶向藥療法中獲益，且由于 HCC 對(duì)化療相對(duì)不敏感，因此靶向藥意義重

56、大。2020CSCO 指南中，對(duì)于晚期 HC 患者但肝功能稍好的患者，I 級(jí)推薦索拉非尼、 侖伐替尼、多納非尼等靶向藥物治療。1）索拉非尼：在針對(duì)晚期 HC 患者的 III 期臨床試驗(yàn)中，索拉非尼組的 mOS 為 10.7 個(gè)月，比未接受治療的患者多 2.8 個(gè)月。2）侖伐替尼：在與索拉非尼針對(duì)晚期 HCC 患者的頭對(duì)頭期臨床研究中，侖伐 替尼組 mOS 較索拉非尼組有延長(zhǎng)趨勢(shì)(13.6vs.12.3)；在 mPFS、mTTP、ORR 均顯著改善，中國(guó)患者侖伐替尼組數(shù)據(jù)更佳，2018 年歐洲 EMEA、美國(guó) FDA 和 中國(guó) NMPA 已相繼批準(zhǔn)了侖伐替尼一線治療不可切除 HCC 的適應(yīng)證。3

57、）瑞戈非尼(拜萬(wàn)戈)：2017 年 4 月、12 月分別被 FDA 和 NMPA 批準(zhǔn)用于索 拉非尼治療失敗的晚期 HCC 二線治療，作為晚期 HCC 患者的二線治療依然能 帶來(lái)明顯的生存獲益，目前瑞戈非尼已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保，價(jià)格為 5488 元每盒(7 天)。4）多納非尼：澤璟制藥的多納非尼是索拉非尼分子上的一個(gè)甲基取代為三氘代 甲基而形成的全新的專利藥物，與索拉非尼相比明顯具有更優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)和 藥效學(xué)性能。在針對(duì)不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性HCC 患者II/ III臨床床試驗(yàn)中，多納非尼 組與索拉非尼組的 mOS 為 12.1、10.3 月，mPFS 為 3.7、3.6 月，ORR 為 4.6%、2.7

58、%，且多納非尼組各級(jí)不良反應(yīng)均顯著低于索拉非尼組，目前多納非 尼已國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心納入擬優(yōu)先審評(píng)審批品種公示名單。2008 年索拉非尼在我國(guó)獲批上市，2017 年納入醫(yī)保談判，2019 年續(xù)談，2020 年上半年銷售規(guī)模為 6.34 億元，目前索拉非尼(200mg)已被納入第四批集采，重 慶藥友(26.6 元)、山香藥業(yè)(24.48 元)中標(biāo)，價(jià)格降幅均超 70%；瑞戈非尼納入 2018 年醫(yī)保，2020 年續(xù)談，2020 年 9 月最新可見(jiàn)中標(biāo)為 196 元/40mg，療效優(yōu) 于索拉非尼，2020 年上半年銷售規(guī)模為 3.22 億元，同比增長(zhǎng) 104.90%；侖伐替 尼納入 2020 年醫(yī)

59、保談判，2020 上半年銷售規(guī)模為 1.56 億元，同比增長(zhǎng) 73.75%。我國(guó)治療 HC 的方法療效有限，中位無(wú)進(jìn)展生存期不足 10 個(gè)月，中位總生存期 僅約一年，亟需更有效的新型的治療方案。據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2018 年我國(guó) 晚期 HCC 一線小分子靶向藥市場(chǎng)為 8.1 億元，可惠及人口滲透率為 4.6%，美國(guó) 為 23.3%，據(jù) Frost & Sullivan 數(shù)據(jù)，隨著市場(chǎng)教育推進(jìn)、患者支付能力提高、 醫(yī)保對(duì)接、新藥上市等，預(yù)計(jì)我國(guó) 2030 年滲透率將提升至 43.2%，整體市場(chǎng)規(guī) 模將達(dá)到 160 億元。(不考慮索拉非尼納入集采導(dǎo)致降價(jià)與滲透率提升相互作用， 預(yù)計(jì)將導(dǎo)致晚期 HC 一線靶向藥物存量市場(chǎng)降低 10%左右)。8.7 腎癌：一二線靶向藥均已醫(yī)保談判成功