骨髓衰竭與溶血性貧血

1、骨髓衰竭與溶血性貧血山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院徐瑞榮骨髓衰竭v美國第四十九屆（美國第四十九屆（20072007年）血液學(xué)會(huì)將再障歸屬于年）血液學(xué)會(huì)將再障歸屬于“骨髓衰竭綜合征骨髓衰竭綜合征”進(jìn)行探討。進(jìn)行探討。v美國第五十一屆（美國第五十一屆（20092009年）血液學(xué)會(huì)對(duì)再障的治療年）血液學(xué)會(huì)對(duì)再障的治療和醫(yī)療管理進(jìn)行探討。和醫(yī)療管理進(jìn)行探討。v再生障礙性貧血的治療和醫(yī)療管理，在先天遺傳性再生障礙性貧血的治療和醫(yī)療管理，在先天遺傳性的和后天獲得性的骨髓衰竭患者之間是根本不同的。的和后天獲得性的骨髓衰竭患者之間是根本不同的。 先天遺傳性，即先天遺傳性，即 遺傳性骨髓衰竭綜合征（遺傳性骨髓衰竭綜合征

2、（ibmfs） 后天獲得性骨髓衰竭后天獲得性骨髓衰竭鑒別診斷鑒別診斷v這就要求我們：這就要求我們：遺傳性骨髓衰竭綜合征（遺傳性骨髓衰竭綜合征（ibmfsibmfs） v許多遺傳性骨髓衰竭綜合征（許多遺傳性骨髓衰竭綜合征（ibmfsibmfs）患者首先呈現(xiàn)給）患者首先呈現(xiàn)給血液學(xué)家的是再障的表現(xiàn)。血液學(xué)家的是再障的表現(xiàn)。v這些這些ibmfsibmfs包括：包括： 范可尼貧血（范可尼貧血（fanconi anemiafanconi anemia） 先天性角化不良（先天性角化不良（dyskeratosis congenitadyskeratosis congenita） 舒舒- -戴二氏綜合征（戴二

3、氏綜合征（shwachman-diamond syndromeshwachman-diamond syndrome，中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少- -胰腺機(jī)能不全綜合征）胰腺機(jī)能不全綜合征） 先天性無巨核細(xì)胞血小板減少癥（先天性無巨核細(xì)胞血小板減少癥（congenital congenital amegakaryocytic thrombocytopeniaamegakaryocytic thrombocytopenia） 先天性再生障礙性貧血（先天性再生障礙性貧血（diamond-blackfan anemiadiamond-blackfan anemia）ibmfsibmfs的臨床意義的臨

4、床意義vibmfsibmfs的診斷對(duì)治療和醫(yī)療管理的選擇產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的診斷對(duì)治療和醫(yī)療管理的選擇產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。的影響。 v再障的標(biāo)準(zhǔn)的造血干細(xì)胞移植方案與某些再障的標(biāo)準(zhǔn)的造血干細(xì)胞移植方案與某些ibmfsibmfs患患者增加的相關(guān)移植方案的毒性有關(guān)，如范可尼貧血，者增加的相關(guān)移植方案的毒性有關(guān)，如范可尼貧血，先天性角化不良，和舒先天性角化不良，和舒- -戴二氏綜合征。戴二氏綜合征。 vibmfsibmfs的患者需要專門的減少強(qiáng)度的移植療法，以的患者需要專門的減少強(qiáng)度的移植療法，以避免過高的發(fā)病率和死亡率。避免過高的發(fā)病率和死亡率。 v正如任何罕見的疾病，關(guān)于每一個(gè)正如任何罕見的疾病，關(guān)于每一

5、個(gè)ibmfs ibmfs 的特定的的特定的研究性治療方案的研究性治療方案的hscthsct被推薦以用于改善治療。被推薦以用于改善治療。 v患有患有ibmfsibmfs的再障患者對(duì)抗胸腺細(xì)胞球蛋白和環(huán)孢的再障患者對(duì)抗胸腺細(xì)胞球蛋白和環(huán)孢素、應(yīng)用于獲得性骨髓衰竭患者的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的素、應(yīng)用于獲得性骨髓衰竭患者的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的反應(yīng)差。反應(yīng)差。 v范可尼貧血或先天性角化不良的骨髓衰竭患者可以范可尼貧血或先天性角化不良的骨髓衰竭患者可以用雄激素如羥甲烯龍做改進(jìn)后治療。用雄激素如羥甲烯龍做改進(jìn)后治療。 骨髓衰竭患者的臨床評(píng)估骨髓衰竭患者的臨床評(píng)估 臨床病史臨床病史v一個(gè)完整的臨床病史可能揭示了可疑一個(gè)完整

6、的臨床病史可能揭示了可疑ibmfsibmfs的重要線索。的重要線索。雖然許多研究結(jié)果是孤立的非特異性的，但他們可能需雖然許多研究結(jié)果是孤立的非特異性的，但他們可能需要在骨髓衰竭患者的背景下仔細(xì)考慮要在骨髓衰竭患者的背景下仔細(xì)考慮。v表表1：ibmfs的臨床特征。概括了的臨床特征。概括了ibmfs的共同特征。這個(gè)列表不是詳?shù)墓餐卣鳌＿@個(gè)列表不是詳盡無遺，任何先天性異常和骨髓衰竭的聯(lián)合都需要仔細(xì)考慮遺傳性綜合盡無遺，任何先天性異常和骨髓衰竭的聯(lián)合都需要仔細(xì)考慮遺傳性綜合征。征。家族史家族史v家族史對(duì)家族史對(duì)ibmfsibmfs的診斷提供重要線索。暗示癌癥易的診斷提供重要線索。暗示癌癥易感性的病史

7、，尤其是癌癥出現(xiàn)于一個(gè)異常年輕的感性的病史，尤其是癌癥出現(xiàn)于一個(gè)異常年輕的年齡，沒有明顯的病因或危險(xiǎn)因素，要高度懷疑年齡，沒有明顯的病因或危險(xiǎn)因素，要高度懷疑ibmfsibmfs。 體格檢查體格檢查v對(duì)對(duì)ibmfsibmfs的體征的仔細(xì)評(píng)估可能為的體征的仔細(xì)評(píng)估可能為ibmfsibmfs的診斷提供的診斷提供重要的線索。與重要的線索。與ibmfsibmfs有關(guān)的體檢結(jié)果一般不是特有關(guān)的體檢結(jié)果一般不是特定的孤立的，而是需要在并發(fā)骨髓衰竭的背景下考定的孤立的，而是需要在并發(fā)骨髓衰竭的背景下考慮的。慮的。 v頭頭v面部特征可以提供重要線索。比如，小眼，間距縮短，內(nèi)眥褶，和一個(gè)寬鼻梁，可能與范可尼貧血

8、有關(guān)。腭裂和小頜畸形與先天性再障有關(guān)。v此外還有以下幾方面：此外還有以下幾方面：v骨骼骨骼 v皮膚皮膚v心肺心肺v泌尿生殖系統(tǒng)泌尿生殖系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室評(píng)估實(shí)驗(yàn)室評(píng)估血液學(xué)血液學(xué)v外周血可能重度、輕度減低，甚至缺乏。外周血可能重度、輕度減低，甚至缺乏。 v不明原因的紅細(xì)胞大紅細(xì)胞癥，尤其是有骨髓衰竭不明原因的紅細(xì)胞大紅細(xì)胞癥，尤其是有骨髓衰竭家族史、癌癥傾向或體檢異常的，可能是唯一的造家族史、癌癥傾向或體檢異常的，可能是唯一的造血邏輯異常。血邏輯異常。v應(yīng)該排除造成血細(xì)胞減低或紅細(xì)胞大紅細(xì)胞癥的其應(yīng)該排除造成血細(xì)胞減低或紅細(xì)胞大紅細(xì)胞癥的其他原因。他原因。 染色體斷裂染色體斷裂v目前診斷范可尼貧血的金

9、標(biāo)準(zhǔn)是通過接觸斷裂劑目前診斷范可尼貧血的金標(biāo)準(zhǔn)是通過接觸斷裂劑如絲裂霉素如絲裂霉素c c（mmcmmc）或雙環(huán)氧丁烷（）或雙環(huán)氧丁烷（debdeb）增加）增加染色體斷裂來證實(shí)。染色體斷裂來證實(shí)。 端粒長度端粒長度v先天性角化不良是由基因突變引起的，影響端粒的先天性角化不良是由基因突變引起的，影響端粒的修復(fù)。修復(fù)。 v端粒長度正在成為先天性角化不良的新興的有用的端粒長度正在成為先天性角化不良的新興的有用的檢查。檢查。 胰腺分泌功能測(cè)定胰腺分泌功能測(cè)定v舒舒- -戴二氏綜合征戴二氏綜合征(sds)(sds)的表現(xiàn)之一就是胰腺外分泌的表現(xiàn)之一就是胰腺外分泌閉鎖，但只有部分患者有臨床癥狀表現(xiàn)。閉鎖，但

10、只有部分患者有臨床癥狀表現(xiàn)。 紅細(xì)胞腺苷脫氨酶（紅細(xì)胞腺苷脫氨酶（eadaeada）v先天性再生障礙性貧血的患者常常有先天性再生障礙性貧血的患者常常有eadaeada水平的升水平的升高。這個(gè)結(jié)果的原因未明，但已證明是一個(gè)有用的高。這個(gè)結(jié)果的原因未明，但已證明是一個(gè)有用的診斷標(biāo)志物。診斷標(biāo)志物。 v升高的升高的eadaeada和胎兒血紅蛋白水平，紅細(xì)胞大紅細(xì)胞和胎兒血紅蛋白水平，紅細(xì)胞大紅細(xì)胞癥，先天性異常，家族性貧血，和年齡小于癥，先天性異常，家族性貧血，和年齡小于1 1歲，歲，都有利于先天性再生障礙性貧血的診斷，而不是兒都有利于先天性再生障礙性貧血的診斷，而不是兒童期短暫有紅細(xì)胞減少癥（童期

11、短暫有紅細(xì)胞減少癥（tectec）。）。 基因檢測(cè)基因檢測(cè)v許多與這些綜合征有關(guān)的基因在表許多與這些綜合征有關(guān)的基因在表2 2中已經(jīng)闡明，中已經(jīng)闡明，然而，基因檢測(cè)陰性也不足以排除這些綜合征?？扇欢?，基因檢測(cè)陰性也不足以排除這些綜合征。可能更多的基因仍有待確定。能更多的基因仍有待確定。 再障的治療再障治療的回顧性分析再障治療的回顧性分析 connie m picconev再生障礙性貧血是一種骨髓衰竭綜合征，它以外周血細(xì)再生障礙性貧血是一種骨髓衰竭綜合征，它以外周血細(xì)胞減少和骨髓增生低下為特征。胞減少和骨髓增生低下為特征。v過去過去aaaa曾被認(rèn)為是一種致命性的疾病，現(xiàn)在，應(yīng)用骨髓曾被認(rèn)為是一種

12、致命性的疾病，現(xiàn)在，應(yīng)用骨髓移植治療和以移植治療和以atgatg和和csacsa為代表的免疫抑制療法在大多數(shù)為代表的免疫抑制療法在大多數(shù)病人是有效果的。病人是有效果的。v免疫抑制治療（免疫抑制治療（isaisa）對(duì)恢復(fù)造血干細(xì)胞造血是有效的，）對(duì)恢復(fù)造血干細(xì)胞造血是有效的，但是但是aaaa的復(fù)發(fā)以及向的復(fù)發(fā)以及向mdsmds的演變成為我們最大的臨床挑的演變成為我們最大的臨床挑戰(zhàn)。戰(zhàn)。v另外，對(duì)于優(yōu)化另外，對(duì)于優(yōu)化csacsa用量、用量、csacsa用藥持續(xù)時(shí)間、優(yōu)化生長用藥持續(xù)時(shí)間、優(yōu)化生長因子的應(yīng)用以及他們與發(fā)展為克隆性疾病的關(guān)系，尚沒因子的應(yīng)用以及他們與發(fā)展為克隆性疾病的關(guān)系，尚沒有一致的

13、意見。有一致的意見。v首要目的是回顧兒科重癥首要目的是回顧兒科重癥aaaa的治療方案，來說明不的治療方案，來說明不同的治療方案與疾病發(fā)病率和死亡率的關(guān)系。同的治療方案與疾病發(fā)病率和死亡率的關(guān)系。v一項(xiàng)對(duì)費(fèi)城兒童醫(yī)院一項(xiàng)對(duì)費(fèi)城兒童醫(yī)院2323年來兒童年來兒童aaaa病人（包括重癥病人（包括重癥和慢性和慢性aaaa）的治療的回顧性分析已經(jīng)完成。）的治療的回顧性分析已經(jīng)完成。v結(jié)果：結(jié)果：v從從19851985年到年到20082008年年7 7月，我們機(jī)構(gòu)一共治療了月，我們機(jī)構(gòu)一共治療了7070例例aaaa病人。剔除病例包括：病人。剔除病例包括：6 6例在別的機(jī)構(gòu)接受過治例在別的機(jī)構(gòu)接受過治療的病人

14、，療的病人，4 4例脫落，例脫落，2 2例被診斷為慢性例被診斷為慢性aaaa。因此，。因此，這次分析里一共包括這次分析里一共包括5858個(gè)病人。這些病人里男性占個(gè)病人。這些病人里男性占60%60%，女性占，女性占40%40%；34.5%34.5%是非裔美國人；是非裔美國人；57%57%在在20002000年或更晚被診斷。平均年齡是年或更晚被診斷。平均年齡是9.59.55.85.8歲；歲；52%52%符符合極重型再障的診斷標(biāo)準(zhǔn)；合極重型再障的診斷標(biāo)準(zhǔn)；45%45%重型再障；重型再障；2 2例（例（3%3%）慢性再障。慢性再障。v超過一半的病人應(yīng)用免疫抑制療法達(dá)到超過一半的病人應(yīng)用免疫抑制療法達(dá)到

15、crcr。達(dá)到。達(dá)到crcr的平均時(shí)間是的平均時(shí)間是15151515個(gè)月。個(gè)月。v平均平均csacsa應(yīng)用時(shí)間是應(yīng)用時(shí)間是15151313個(gè)月，生長因子的應(yīng)用個(gè)月，生長因子的應(yīng)用時(shí)間是時(shí)間是8.68.610.710.7個(gè)月。個(gè)月。v2 2例病人（例病人（3.5%3.5%）死亡，其中）死亡，其中1 1例死于與例死于與aaaa不相關(guān)的不相關(guān)的并發(fā)癥，另一例死于最初的免疫抑制治療失敗后骨并發(fā)癥，另一例死于最初的免疫抑制治療失敗后骨髓移植的感染并發(fā)癥。髓移植的感染并發(fā)癥。v擺脫輸血以來的平均時(shí)間是擺脫輸血以來的平均時(shí)間是8 81111個(gè)月（個(gè)月（0-540-54個(gè)月個(gè)月不等）。不等）。v擺脫輸血依賴的

16、時(shí)間與免疫抑制治療失敗有明顯相擺脫輸血依賴的時(shí)間與免疫抑制治療失敗有明顯相關(guān)性（關(guān)性（p=0.010p=0.010）。）。v免疫抑制治療失敗的病人平均擺脫輸血依賴的時(shí)間免疫抑制治療失敗的病人平均擺脫輸血依賴的時(shí)間是是17171616個(gè)月，而免疫抑制治療有效的病人平均擺個(gè)月，而免疫抑制治療有效的病人平均擺脫輸血依賴的時(shí)間僅脫輸血依賴的時(shí)間僅3 33 3個(gè)月。個(gè)月。v另外，免疫抑制治療失敗與另外，免疫抑制治療失敗與csacsa水平也有顯著相關(guān)水平也有顯著相關(guān)性性(p=0.014)(p=0.014)。有非治療性。有非治療性csacsa水平的病人增加治療水平的病人增加治療失敗率。在那些無治療患者中，失

17、敗率。在那些無治療患者中， 56% 56% 的患者不接的患者不接受受csacsa治療。治療。v免疫抑制治療失敗與骨髓細(xì)胞結(jié)構(gòu)之間沒有顯著相免疫抑制治療失敗與骨髓細(xì)胞結(jié)構(gòu)之間沒有顯著相關(guān)性關(guān)性(p=0. 251)(p=0. 251)。其中。其中5%5%病人被診斷為病人被診斷為pnhpnh，沒有，沒有病人有病人有mdsmds的跡象。這的跡象。這3 3例病人中例病人中2 2例最初的免疫抑例最初的免疫抑制治療失敗。另外有制治療失敗。另外有2 2例病人有細(xì)胞遺傳學(xué)異常例病人有細(xì)胞遺傳學(xué)異常（16q-16q-），但未發(fā)展為），但未發(fā)展為mdsmds。（注：介紹的數(shù)值都。（注：介紹的數(shù)值都是均數(shù)是均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差

18、）標(biāo)準(zhǔn)差）。 v結(jié)論：結(jié)論：v目前的免疫抑制治療對(duì)大多數(shù)兒童病人是有效的。目前的免疫抑制治療對(duì)大多數(shù)兒童病人是有效的。ist ist 治療失敗與不堅(jiān)持用治療失敗與不堅(jiān)持用csacsa治療有關(guān)。對(duì)別確診治療有關(guān)。對(duì)別確診為克隆性疾病的患者來說，為克隆性疾病的患者來說，istist治療失敗與克隆性治療失敗與克隆性疾病的最終發(fā)展可能相關(guān)。疾病的最終發(fā)展可能相關(guān)?？沽馨图?xì)胞球蛋白與抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白的比較carlos vallejo,etc.背 景v免疫抑制療法是不適宜干細(xì)胞移植的再障患者的首選療免疫抑制療法是不適宜干細(xì)胞移植的再障患者的首選療法，大多數(shù)免疫抑制療法是以抗胸腺球蛋白和環(huán)孢素法，大多

19、數(shù)免疫抑制療法是以抗胸腺球蛋白和環(huán)孢素a a為基礎(chǔ)的。為基礎(chǔ)的。v與其他國家不同，在西班牙，從與其他國家不同，在西班牙，從0303年到年到0707年有兩種抗胸年有兩種抗胸腺細(xì)胞球蛋白被批準(zhǔn)使用：抗淋巴細(xì)胞球蛋白和抗人胸腺細(xì)胞球蛋白被批準(zhǔn)使用：抗淋巴細(xì)胞球蛋白和抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白。所以，共有兩種方案治療再障，而腺細(xì)胞免疫球蛋白。所以，共有兩種方案治療再障，而醫(yī)生選擇醫(yī)生選擇lglg還是還是tgtg完全是根據(jù)自己的意愿。大多數(shù)情況完全是根據(jù)自己的意愿。大多數(shù)情況下應(yīng)用下應(yīng)用lglg。最近，有限的資料證實(shí)了。最近，有限的資料證實(shí)了tgtg的療效，但是沒的療效，但是沒有全面的研究來比較這兩種療法。

20、有全面的研究來比較這兩種療法。v這篇文章的目的就是比較再障患者應(yīng)用這篇文章的目的就是比較再障患者應(yīng)用lglg和和tgtg的結(jié)果。的結(jié)果。患者和方法v我們研究了我們研究了0303年到年到0808年應(yīng)用免疫抑制療法的年應(yīng)用免疫抑制療法的110110名再障名再障患者?；颊?。3535人應(yīng)用人應(yīng)用lg (15 mg/kg/day/x5 days)lg (15 mg/kg/day/x5 days)，7575人應(yīng)人應(yīng)用用tg(2.5 mg/kg/day/x5 days)tg(2.5 mg/kg/day/x5 days)，所有患者都接受甲強(qiáng)，所有患者都接受甲強(qiáng)龍和環(huán)孢素龍和環(huán)孢素a a治療，在治療，在9090

21、天、天、180180天、天、365365天時(shí)評(píng)價(jià)結(jié)果。天時(shí)評(píng)價(jià)結(jié)果。如果患者沒有達(dá)到完全有效的反應(yīng)（如果患者沒有達(dá)到完全有效的反應(yīng)（crcr），就對(duì)其進(jìn)行），就對(duì)其進(jìn)行第二療程的治療，或者進(jìn)行干細(xì)胞移植，或者放棄治療。第二療程的治療，或者進(jìn)行干細(xì)胞移植，或者放棄治療。v第二療程的治療是第二療程的治療是lg(15 mg/kg/day/x5 days) lg(15 mg/kg/day/x5 days) tg(3.5 mg/kg/day/x5 days)tg(3.5 mg/kg/day/x5 days)。完全有效的反應(yīng)標(biāo)。完全有效的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)為：中性粒細(xì)胞準(zhǔn)為：中性粒細(xì)胞1.5x109/l1.5x10

22、9/l血小板血小板100 x109/l100 x109/l血紅蛋白血紅蛋白120 g/l120 g/l；部分有效的反應(yīng)（；部分有效的反應(yīng)（prpr）標(biāo)準(zhǔn)為：）標(biāo)準(zhǔn)為：中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞0.5x109/l0.5x109/l血小板血小板20 x109/l 20 x109/l 血紅蛋血紅蛋白白80 g/l80 g/l。結(jié) 果v第一療程后，第一療程后，3131名患者達(dá)名患者達(dá)crcr，2020名患者達(dá)名患者達(dá)prpr，總的，總的反應(yīng)率是相似的反應(yīng)率是相似的(lg: 49%, tg: 45%)(lg: 49%, tg: 45%)。第一療程結(jié)。第一療程結(jié)束后束后3535名患者沒有達(dá)名患者沒有達(dá)crcr，

23、接受了第二療程的治療，接受了第二療程的治療(6 (6 with lg and 29 with tg)with lg and 29 with tg)；4444名患者被迫接受了名患者被迫接受了二線治療。第二療程治療結(jié)束后，二線治療。第二療程治療結(jié)束后，1414名患者名患者crcr，1111名患者名患者prpr，總的反應(yīng)率也相似，總的反應(yīng)率也相似lg (67%) and tg lg (67%) and tg (72%)(72%)。結(jié) 論v在治療再障方面，在治療再障方面，tgtg與與lglg的療效相似。的療效相似。 使用 atg和環(huán)孢素治療的重型再障患者使用g-csf治療后可使中性粒細(xì)胞增加并降低感染

24、率和減少住院天數(shù)，但不能改善遠(yuǎn)期療效：它只是ebmt的一項(xiàng)前瞻性，隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果 andre tichelli,etc.v免疫抑制（免疫抑制（isis）、）、atgatg和環(huán)孢素是不適合做造血干和環(huán)孢素是不適合做造血干細(xì)胞移植的重型再生障礙性貧血（細(xì)胞移植的重型再生障礙性貧血（aaaa）患者的首）患者的首選。這種如選。這種如g-csfg-csf額外增長因素的作用，長期仍然額外增長因素的作用，長期仍然是一個(gè)有爭議的問題。是一個(gè)有爭議的問題。v這項(xiàng)研究旨在確定為這項(xiàng)研究旨在確定為1010總生存期（總生存期（osos）和無事）和無事件生存率（件生存率（efsefs）的差距。）的差距。340340受

25、試者被錄取。從受試者被錄取。從20022002年到年到20082008年，年，205205例隨機(jī)，但例隨機(jī)，但1313人被排除（人被排除（1 1不正確診斷不正確診斷; 12; 12沒有后續(xù)數(shù)據(jù)）沒有后續(xù)數(shù)據(jù)）;192;192可評(píng)價(jià)分析可評(píng)價(jià)分析（9595與與g - csfg - csf的，沒有的，沒有g(shù) - csfg - csf的的9797）。這些?。＿@些病人的平均年齡為人的平均年齡為4646歲（歲（2-812-81），），9595（4949）是男）是男性，性，6969（3636）有非常嚴(yán)重的）有非常嚴(yán)重的aaaa。aaaa的兩組之間的兩組之間無年齡，性別，嚴(yán)重程度，治療前輸血人數(shù)的差無年齡

26、，性別，嚴(yán)重程度，治療前輸血人數(shù)的差異。異。v從馬的從馬的atgatg（lymphoglobulinlymphoglobulin）的給予）的給予（15mg/kg/bw/d x515mg/kg/bw/d x5的天），或的天），或csacsa給予給予5mg/kg/d5mg/kg/d劑量口服。隨機(jī)接受糖基化的劑量口服。隨機(jī)接受糖基化的g - csfg - csf的患者在從的患者在從第第8 8天至天至120(150mg/m120(150mg/m/d, sc)/d, sc)。v在在6 6年的總體生存率為年的總體生存率為7575，但，但8282的患者是嚴(yán)重的患者是嚴(yán)重aaaa（p = 0.001p = 0

27、.001），重型再障為），重型再障為6666。生存率隨著。生存率隨著年齡增長日益下降年齡增長日益下降100100（年齡小于（年齡小于2020）和）和9292（20-4020-40歲），歲），7171（40-6040-60歲），歲），5656（大于（大于6060歲）（歲）（p p小于小于0.0010.001）。在）。在osos（p = 0.64p = 0.64）和）和efsefs中無差異，對(duì)于需要移植造成的死亡，惡性和無中無差異，對(duì)于需要移植造成的死亡，惡性和無效事件（效事件（p = 0.358p = 0.358）在）在6 6年中。年中。 v當(dāng)當(dāng)g - csfg - csf的已停止，中性粒細(xì)胞中

28、位數(shù)明顯高于的已停止，中性粒細(xì)胞中位數(shù)明顯高于3030至至240240天治療組，但這種差異并沒有堅(jiān)持到天治療組，但這種差異并沒有堅(jiān)持到360360天。重型天。重型aaaa使用使用g-csfg-csf可減少感染（可減少感染（3636無無g - g - csfcsf的的; 24; 24，與，與g - csfg - csf的的; p = 0.006; p = 0.006），與），與住院時(shí)間在前住院時(shí)間在前9090天的治療中。在研究期間死亡天的治療中。在研究期間死亡4444例。死亡的最常見的原因是感染（例。死亡的最常見的原因是感染（5555）。兩組）。兩組之間沒有死亡人數(shù)和死亡原因差異。之間沒有死亡人

29、數(shù)和死亡原因差異。 v然而，在然而，在g - csfg - csf的組有更多的晚期死亡（大于的組有更多的晚期死亡（大于3 3年）（年）（p = 0.01p = 0.01）。沒有在無效率方面兩組之間）。沒有在無效率方面兩組之間的差異?？傮w用了的差異?？傮w用了7373g-csfg-csf與與6262的患者沒用的患者沒用g g csf csf對(duì)對(duì)isis有反應(yīng)（有反應(yīng)（p = 0.488p = 0.488）。響應(yīng)天數(shù)為）。響應(yīng)天數(shù)為3030，6060，90 12090 120，150150，180180，240240和和360360之間，各治療之間，各治療組相似。組相似。 5757名患者對(duì)于治療沒反

30、應(yīng)，和名患者對(duì)于治療沒反應(yīng)，和3131例復(fù)發(fā)，例復(fù)發(fā)，在第一年的治療中，沒有任何兩組之間的差異。在第一年的治療中，沒有任何兩組之間的差異。v最后，最后，g - csfg - csf的給予與標(biāo)準(zhǔn)是中性粒細(xì)胞數(shù)增加，的給予與標(biāo)準(zhǔn)是中性粒細(xì)胞數(shù)增加，并減少感染和住院天數(shù)率，主要在并減少感染和住院天數(shù)率，主要在aaaa嚴(yán)重患者。嚴(yán)重患者。 g - csfg - csf的使用沒有改善長期的結(jié)果，也沒有提高的使用沒有改善長期的結(jié)果，也沒有提高生存率，生存率，efsefs，死亡和復(fù)發(fā)率。，死亡和復(fù)發(fā)率。 g - csfg - csf輔助輔助isis使使用，可以降低其感染風(fēng)險(xiǎn)。在以前的研究中已經(jīng)用，可以降低其

31、感染風(fēng)險(xiǎn)。在以前的研究中已經(jīng)考慮到可能提高考慮到可能提高mds/amlmds/aml的風(fēng)險(xiǎn)。的風(fēng)險(xiǎn)。免疫性溶血性貧血 自身免疫性溶血性貧血（aiha）難治性難治性aihaaiha的治療的治療v治療治療aihaaiha的標(biāo)準(zhǔn)方法包括激素、脾切除、免疫抑的標(biāo)準(zhǔn)方法包括激素、脾切除、免疫抑制劑。制劑。 v在過去的幾年里，新的方法已經(jīng)出現(xiàn)而且證明有在過去的幾年里，新的方法已經(jīng)出現(xiàn)而且證明有效。這些新的方法用于不接受脾切除及脾切除無效。這些新的方法用于不接受脾切除及脾切除無效，或者復(fù)發(fā)的患者，或者激素不耐受的患者效，或者復(fù)發(fā)的患者，或者激素不耐受的患者 。v靜脈輸注丙種球蛋白靜脈輸注丙種球蛋白vflor

32、esflores等報(bào)道了等報(bào)道了7373例應(yīng)用丙球治療的患者其中例應(yīng)用丙球治療的患者其中2929（40%40%）有反應(yīng)，）有反應(yīng)，4545名兒童效果較好，其中這些患名兒童效果較好，其中這些患者肝大，血細(xì)胞水平較低。者肝大，血細(xì)胞水平較低。v達(dá)那唑達(dá)那唑v達(dá)那唑用于難治性達(dá)那唑用于難治性itpitp也應(yīng)用于也應(yīng)用于aihaaiha治療。治療。ahnahn報(bào)道報(bào)道達(dá)那唑治療溶貧效果顯著。在另一例達(dá)那唑治療溶貧效果顯著。在另一例1717例應(yīng)用強(qiáng)的例應(yīng)用強(qiáng)的松和達(dá)那唑治療中，在應(yīng)用一線治療方案中的患者松和達(dá)那唑治療中，在應(yīng)用一線治療方案中的患者80%80%反應(yīng)較好，在復(fù)發(fā)和反應(yīng)較好，在復(fù)發(fā)和evans

33、evans綜合征的患者治療綜合征的患者治療效果欠佳。效果欠佳。 v新的免疫抑制劑新的免疫抑制劑vhowardhoward等報(bào)道利用等報(bào)道利用mycophenolate mofetilmycophenolate mofetil治療治療4 4例例aihaaiha病例。開始每天病例。開始每天500mg500mg，以后，以后1000mg1000mg。所有。所有4 4例例患者療效較好。另一項(xiàng)法國的研究報(bào)道在難治的免患者療效較好。另一項(xiàng)法國的研究報(bào)道在難治的免疫相關(guān)的血細(xì)胞減少的患者利用此藥治療效果好。疫相關(guān)的血細(xì)胞減少的患者利用此藥治療效果好。v單抗單抗v在治療在治療b b細(xì)胞淋巴瘤方面單抗被認(rèn)可，如利

34、妥昔單抗，細(xì)胞淋巴瘤方面單抗被認(rèn)可，如利妥昔單抗，治療治療aihaaiha方面阿侖單抗（方面阿侖單抗（alemtuzumabalemtuzumab）還是研究較少。）還是研究較少。vzeccazecca首先報(bào)道一例兒童純紅細(xì)胞再障和溶貧利用利妥昔單抗首先報(bào)道一例兒童純紅細(xì)胞再障和溶貧利用利妥昔單抗和丙球成功治療的病例。和丙球成功治療的病例。vshanafeltshanafelt報(bào)道報(bào)道5 5例病人，其中例病人，其中2 2例痊愈。另外例痊愈。另外4 4例患者合并例患者合并evansevans綜合征出現(xiàn)血小板減少或者綜合征出現(xiàn)血小板減少或者aihaaiha的反應(yīng)較好，但是不的反應(yīng)較好，但是不是同時(shí)出

35、現(xiàn)。是同時(shí)出現(xiàn)。vramanathanramanathan報(bào)道報(bào)道2 2例難治患者經(jīng)利妥昔單抗延長了壽命。例難治患者經(jīng)利妥昔單抗延長了壽命。v有兩組報(bào)道對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病后有兩組報(bào)道對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病后aihaaiha患者利患者利用利妥昔單抗治療。用利妥昔單抗治療。vguptagupta報(bào)道了應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合阿糖胞苷、地塞報(bào)道了應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合阿糖胞苷、地塞米松治療米松治療8 8例難治性例難治性aihaaiha；結(jié)果顯著；在復(fù)發(fā)病例；結(jié)果顯著；在復(fù)發(fā)病例中有中有5 5例轉(zhuǎn)換為陰性例轉(zhuǎn)換為陰性datdat。vdarenadarena等報(bào)道等報(bào)道1414例應(yīng)用利妥昔單抗治療患者效例應(yīng)用利妥

36、昔單抗治療患者效果顯著，其中一例是果顯著，其中一例是fludarabinefludarabine合并合并aihaaiha。v有理由作出以下結(jié)論：單抗特別是利妥昔單抗治療有理由作出以下結(jié)論：單抗特別是利妥昔單抗治療aihaaiha是安全有效的方法。依據(jù)我們的用藥經(jīng)驗(yàn)應(yīng)當(dāng)是安全有效的方法。依據(jù)我們的用藥經(jīng)驗(yàn)應(yīng)當(dāng)早治療，在更多的有毒免疫抑制劑之前以及脾切除早治療，在更多的有毒免疫抑制劑之前以及脾切除之前之前。藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血 （diiha） 概 述v藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血（藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血（diihadiiha）是一種罕）是一種罕見的病癥，這種疾病的診斷需要專門的實(shí)驗(yàn)室來提見

37、的病癥，這種疾病的診斷需要專門的實(shí)驗(yàn)室來提供最佳的血清學(xué)檢測(cè)。在過去的幾十年里，與供最佳的血清學(xué)檢測(cè)。在過去的幾十年里，與diihadiiha最相關(guān)的藥物以及最相關(guān)的藥物以及diihadiiha相關(guān)機(jī)制的假說已經(jīng)相關(guān)機(jī)制的假說已經(jīng)發(fā)生了改變。發(fā)生了改變。v目前，與目前，與diihadiiha相關(guān)的最常見的藥物是頭孢替坦，相關(guān)的最常見的藥物是頭孢替坦，頭孢曲松和氧哌嗪青霉素。頭孢曲松和氧哌嗪青霉素。diiha發(fā)病率v通過與自身免疫性溶血性貧血（通過與自身免疫性溶血性貧血（aihaaiha）比較，我們粗略）比較，我們粗略的估計(jì)的估計(jì)diihadiiha的發(fā)生率在的發(fā)生率在1/1001/100萬人口

38、，而后者被報(bào)道的萬人口，而后者被報(bào)道的發(fā)生率在發(fā)生率在1/81/8萬人口。萬人口。v4040多年的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，多年的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，aihaaiha比比diihadiiha常見常見1010倍。但應(yīng)倍。但應(yīng)該是該是diihadiiha被低估了，因?yàn)橹挥蟹浅?yán)重的溶血才會(huì)進(jìn)被低估了，因?yàn)橹挥蟹浅?yán)重的溶血才會(huì)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)查來證實(shí)某一種藥物正在導(dǎo)致行適當(dāng)?shù)恼{(diào)查來證實(shí)某一種藥物正在導(dǎo)致haha。v在過去的在過去的4040年里，誘發(fā)年里，誘發(fā)diihadiiha的藥物數(shù)量以及與的藥物數(shù)量以及與diihadiiha相相關(guān)的機(jī)制已經(jīng)發(fā)生了變化。關(guān)的機(jī)制已經(jīng)發(fā)生了變化。v在在19671967年，只有年，只有1

39、313種藥物受牽涉；種藥物受牽涉；v在在19801980年，年，3232種藥物被報(bào)道；種藥物被報(bào)道；v在在20072007年，我們回顧了關(guān)于年，我們回顧了關(guān)于diihadiiha的報(bào)道并推斷出有的報(bào)道并推斷出有125125種藥物被證實(shí)能夠誘發(fā)種藥物被證實(shí)能夠誘發(fā)diihadiiha。這其中。這其中3 3組藥物占主要位組藥物占主要位置：抗生素占置：抗生素占42%42%，抗炎藥占，抗炎藥占15%15%，抗腫瘤藥占，抗腫瘤藥占11%11%。主。主要涉及的特定藥物發(fā)生了重大變化。要涉及的特定藥物發(fā)生了重大變化。先鋒霉素類抗生素表表2顯示了從顯示了從1971年到年到2008年先鋒類抗生素導(dǎo)致的年先鋒類抗

40、生素導(dǎo)致的diiha個(gè)體事件的數(shù)量。個(gè)體事件的數(shù)量。表2：被報(bào)道的導(dǎo)致免疫性溶血性貧血的先鋒類抗生素*（1971-2008）v頭孢替坦經(jīng)常在一些手術(shù)中應(yīng)用（如剖腹產(chǎn)手術(shù)），頭孢替坦經(jīng)常在一些手術(shù)中應(yīng)用（如剖腹產(chǎn)手術(shù)），我們見過一些年輕健康的女性在手術(shù)頭孢替坦預(yù)防我們見過一些年輕健康的女性在手術(shù)頭孢替坦預(yù)防性用藥后出現(xiàn)血紅蛋白尿、血紅蛋白極低（如性用藥后出現(xiàn)血紅蛋白尿、血紅蛋白極低（如4g/dl4g/dl）。這時(shí)藥物經(jīng)常不被懷疑，我們知道一些）。這時(shí)藥物經(jīng)常不被懷疑，我們知道一些事件，在這些時(shí)間中，病人被懷疑術(shù)后感染，然后事件，在這些時(shí)間中，病人被懷疑術(shù)后感染，然后給予更多的頭孢替坦，結(jié)果導(dǎo)致了

41、致命性的給予更多的頭孢替坦，結(jié)果導(dǎo)致了致命性的haha（這（這些事件經(jīng)常不被發(fā)表）。些事件經(jīng)常不被發(fā)表）。vfdafda報(bào)道了從報(bào)道了從1985-19971985-1997年的年的8585例頭孢替坦導(dǎo)致的例頭孢替坦導(dǎo)致的haha事件，其中事件，其中18%18%（15/8515/85）是致命性的。血紅蛋白平）是致命性的。血紅蛋白平均降低均降低6.7g/dl6.7g/dl，平均降低到，平均降低到5.2g/dl5.2g/dl。大約一半患。大約一半患者進(jìn)行了輸血治療。出現(xiàn)腎功能損害的病人占者進(jìn)行了輸血治療。出現(xiàn)腎功能損害的病人占8%8%。59%59%的病號(hào)接受了頭孢替坦預(yù)防性用藥，的病號(hào)接受了頭孢替坦

42、預(yù)防性用藥，50%50%的的haha與與手術(shù)有關(guān)。只有手術(shù)有關(guān)。只有18%18%患者先前曾有頭孢替坦用藥史?；颊呦惹霸蓄^孢替坦用藥史。v在我們的系列研究里，頭孢曲松是第二通常的引起在我們的系列研究里，頭孢曲松是第二通常的引起diihadiiha的藥物。在用藥后許多兒童發(fā)病了，其中的藥物。在用藥后許多兒童發(fā)病了，其中50%50%是致命性的。通過分析是致命性的。通過分析2121個(gè)個(gè)diihadiiha病人（兒童病人（兒童1515人，人，成人成人6 6），我們發(fā)現(xiàn)），我們發(fā)現(xiàn)40%40%的兒童在用藥后的兒童在用藥后1h1h內(nèi)出現(xiàn)了內(nèi)出現(xiàn)了溶血。溶血。62%62%病人血紅蛋白降到病人血紅蛋白降到5g

43、/dl5g/dl以下，以下，20%20%降到降到了了1g/dl1g/dl以下。這些病人中致命性以下。這些病人中致命性haha的發(fā)生率為的發(fā)生率為38%38%。兒童通常有頭孢曲松的用藥史，兒童通常有頭孢曲松的用藥史，datdat實(shí)驗(yàn)通常是陽實(shí)驗(yàn)通常是陽性的，在病人的血清中會(huì)檢測(cè)出頭孢曲松抗體。性的，在病人的血清中會(huì)檢測(cè)出頭孢曲松抗體。haha在成人通常沒那么嚴(yán)重，血紅蛋白的減少量、致命在成人通常沒那么嚴(yán)重，血紅蛋白的減少量、致命性性haha的發(fā)生率都比較低，并且一般不會(huì)在用藥幾個(gè)的發(fā)生率都比較低，并且一般不會(huì)在用藥幾個(gè)小時(shí)內(nèi)發(fā)生。小時(shí)內(nèi)發(fā)生。vhaha的發(fā)生與頭孢菌素類抗生素有關(guān)，特別是當(dāng)頭孢的

44、發(fā)生與頭孢菌素類抗生素有關(guān)，特別是當(dāng)頭孢類藥物用于輔助手術(shù)治療的時(shí)候，如果術(shù)中合并輸類藥物用于輔助手術(shù)治療的時(shí)候，如果術(shù)中合并輸血，往往會(huì)導(dǎo)致誤診。血，往往會(huì)導(dǎo)致誤診。v我們有幾例這樣的病例，病人最初都被考慮是輸血我們有幾例這樣的病例，病人最初都被考慮是輸血引起的溶血，因?yàn)橐鸬娜苎?，因?yàn)閐atdat檢測(cè)結(jié)果是陽性。很少有醫(yī)檢測(cè)結(jié)果是陽性。很少有醫(yī)生會(huì)考慮到病人在術(shù)中應(yīng)用了與生會(huì)考慮到病人在術(shù)中應(yīng)用了與haha相關(guān)的藥物（如相關(guān)的藥物（如頭孢替安）。頭孢替安）。v一個(gè)病人在應(yīng)用頭孢替坦或頭孢曲松后出現(xiàn)了一個(gè)病人在應(yīng)用頭孢替坦或頭孢曲松后出現(xiàn)了diihadiiha，能否換用其他頭孢菌素類藥呢？我們的答，能否換用其他頭孢菌素類藥呢？我們的答案是盡量避免再用其他所有頭孢菌素類抗生素，因案是盡量避免再用其他所有頭孢菌素類抗生素，因?yàn)橛匈Y料顯示當(dāng)病人在第一次應(yīng)用頭孢菌素的時(shí)候?yàn)橛匈Y料顯示當(dāng)病人在第一次應(yīng)用頭孢菌素的時(shí)候出現(xiàn)出現(xiàn)diihadiiha，第二次應(yīng)用這種藥物會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的，第二次應(yīng)用這種藥物會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。并且也有這樣的例子，不良反應(yīng)。并且也有這樣的例子，diihadiiha的病人在的病人在應(yīng)用了類似