醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)思考題

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（第三版）思考題答案（部分名解是按照課堂老師整理的）§緒論1、什么是醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)？醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（ Medical genetics）即應(yīng)用人類(lèi)遺傳學(xué)的理論方法研究遺傳病從親代傳遞到子 代的特點(diǎn)規(guī)律、起源發(fā)生、病理機(jī)制、病變過(guò)程及臨床關(guān)系（診斷、治療、預(yù)防）的一門(mén)綜 合性學(xué)科。2、什么是遺傳病？包括哪些類(lèi)型？有何特點(diǎn)？ 遺傳病（ genetic disorder）：遺傳物質(zhì)改變而引起的疾病。 類(lèi)型：?jiǎn)位虿。河蓡位蛲蛔兯隆?（包括 AD、AR、X-D、X-R、Y 連鎖） 多基因病：有一定家族史，多對(duì)等位基因及環(huán)境因素共同作用 染色體?。喝旧w結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常所引起的一類(lèi)疾病。體

2、細(xì)胞的基因突變是此類(lèi)疾可歸入單基因遺傳?。?體細(xì)胞遺傳?。?體細(xì)胞遺傳病只在特定的細(xì)胞中發(fā)生，病發(fā)病的基礎(chǔ)。 線粒體遺傳?。河删€粒體 DNA 缺陷所引起的疾病。遺傳病特點(diǎn)：傳播方式：垂直傳播，一般不延伸至無(wú)親緣關(guān)系的個(gè)體。 數(shù)量分布：患者在親祖代和子代中以一定數(shù)量比例出現(xiàn)。 先天性 * 家族性 * 傳染性：一般認(rèn)為遺傳病是沒(méi)有傳染性的。3、如何理解遺傳病與先天性疾病及家族性疾病的關(guān)系？ 遺傳病往往具有先天性的特點(diǎn)， 但并不是所有的遺傳病都表現(xiàn)先天性， 如 Huntington 舞蹈病是 AD 遺傳病但后天發(fā)??；而且先天性的疾病也不全是遺傳病，如孕婦風(fēng)疹病毒 感染導(dǎo)致胎兒先天性心臟病。遺傳病往往

3、有家族性的特點(diǎn)，但有家族性特點(diǎn)的疾病并不全是遺傳病，如同一家族 飲食缺乏維生素 A 而出現(xiàn)夜盲家族性聚集；有些遺傳病也不表現(xiàn)家族性，如 AR 遺傳病 （白化病等） 。§人類(lèi)基因和基因組1、名解：基因（ gene）：是具有遺傳效應(yīng)的 DNA 片段，決定細(xì)胞內(nèi) RNA 和蛋白質(zhì)等的合成，從而 決定生物的遺傳性狀。它是細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能單位，以脫氧核苷酸（ DNA ）形 式存在于染色體上。基因組（ genome）：細(xì)胞或生物體內(nèi)一套完整的單倍體遺傳物質(zhì)的總和稱(chēng)為基因組，包括 核基因組和線粒體基因組?；蚣易?（gene family）：來(lái)源于同一個(gè)祖先， 由一個(gè)基因通過(guò)基因重復(fù)多拷

4、貝而成的基因 簇，在結(jié)構(gòu)和功能上具有明顯相似性，編碼相似的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。假基因（ pseudogene）：是一種畸變基因，核苷酸序列與有功能的正?；蛴泻艽蟮耐?性，但由于突變、缺失或插入等使這一基因失去活性，成為無(wú)功能基因。斷裂基因（ split gene）：也稱(chēng)割裂基因，是真核生物的結(jié)構(gòu)基因，由編碼序列（外顯子） 和非編碼序列（內(nèi)含子）相間排列而成。密碼子（ coden）：在 DNA 脫氧核苷酸長(zhǎng)鏈上三個(gè)相鄰的堿基序列構(gòu)成一個(gè)三聯(lián)體，每個(gè) 三聯(lián)體密碼能編碼某種氨基酸，故三聯(lián)體是遺傳信息具體表現(xiàn)形式，又稱(chēng)三聯(lián)體密碼 / 遺傳 密碼 / 密碼子。RNA 編輯（ RNA editing）：是導(dǎo)致

5、形成的 mRNA 分子在編碼區(qū)的核苷酸序列不同于它的 模板 DNA 的過(guò)程，與真核生物 mRNA 前體的修飾（加帽 /加尾 /剪接）不同，后者不改變 DNA 編碼序列。2、人類(lèi)基因組中的功能序列分哪幾類(lèi)？ 人類(lèi)基因組中的功能序列可分為四類(lèi)： 單一基因、 基因家族、 假基因、 串聯(lián)重復(fù)基因 （序列）3、什么是斷裂基因？有何特點(diǎn)？真核生物的結(jié)構(gòu)基因是斷裂基因，由編碼序列（外顯子）和非編碼序列（內(nèi)含子）相間 排列而成。特點(diǎn)：（ 1）斷裂基因中內(nèi)含子和外顯子的關(guān)系不是固定不變的，由于mRNA 剪接加工方式不同導(dǎo)致同一個(gè)基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生不同的 mRNA 鏈。 （ 2）每個(gè)斷裂基因中第一個(gè)外顯子 的上游和最末

6、一個(gè)外顯子的下游都有一段不被轉(zhuǎn)錄的序列， 稱(chēng)為側(cè)翼序列 （包含啟動(dòng)子、 增 強(qiáng)子、終止子） 。 （3）斷裂基因結(jié)構(gòu)中外顯子 -內(nèi)含子的接頭區(qū)是高度保守的一致序列， 稱(chēng)為外顯子 -內(nèi)含子接頭，遵循 GTAG 法則，即內(nèi)含子以 GT 起始以 AG 結(jié)尾。4、遺傳密碼的特點(diǎn)是什么？ 遺傳密碼的通用性 遺傳密碼的簡(jiǎn)并性 起始密碼（ AUG 甲硫氨酸） 終止密碼（ UAA,UAG,UGA ）不編碼氨基酸【附】生化課本上遺傳密碼特點(diǎn)： a.方向性 b.連續(xù)性 c.簡(jiǎn)并性 d.通用性 e.擺動(dòng)性5、DNA 復(fù)制的特點(diǎn)是什么？ 互補(bǔ)性（按照堿基互補(bǔ)配對(duì)原則） 半保留性 反向平行性（子鏈與親鏈反向平行） 不對(duì)稱(chēng)

7、性（一條鏈連續(xù)復(fù)制，一條鏈不連續(xù)復(fù)制） 不連續(xù)性 （多起點(diǎn)復(fù)制） 【附】生化課本上 DNA 復(fù)制特點(diǎn)： a.半保留復(fù)制 b.半不連續(xù)復(fù)制 c.雙向復(fù)制6、人類(lèi)基因組計(jì)劃任務(wù)是什么？或者說(shuō)結(jié)構(gòu)基因組學(xué)主要包括哪四張圖？ 人類(lèi)基因組計(jì)劃 （HGP ）的基本任務(wù)是建立人類(lèi)基因組的結(jié)構(gòu)圖譜，即遺傳圖、 物理圖、轉(zhuǎn)錄圖與序列圖，并在“制圖 -測(cè)序”的基礎(chǔ)上鑒定人類(lèi)基因，繪出人類(lèi)的基因圖。7、DNA 的三代遺傳標(biāo)記是什么？第一代 RFLP 限制性 -片段 -長(zhǎng)度 -多態(tài)性 （ restriction fragment length polymorphism ） 第二代 STR 短-串聯(lián) -重復(fù)第三代 SN

8、P 單 -核苷酸 -多態(tài)性 兩個(gè)標(biāo)志之間的平均距離為 0.7cm8、談?wù)勀銓?duì)人類(lèi)基因組計(jì)劃的理解。HGP 是美國(guó)科學(xué)家 1985年率先提出、 1990年實(shí)施的、旨在闡明人類(lèi)基因組 DNA 3.2x10 9 bp 序列，發(fā)現(xiàn)所有人類(lèi)基因并闡明其在染色體上的位置，破譯人類(lèi)全部遺傳信息，使得人 類(lèi)第一次在分子水平上全面的認(rèn)識(shí)自我的一項(xiàng)宏偉的科學(xué)工程。Objective and task in HGP ：測(cè)定組成人類(lèi)基因組的全部 DNA 序列，從而為闡明人類(lèi)所轉(zhuǎn)錄圖和有基因的結(jié)構(gòu)與功能，解碼人類(lèi)生命奧秘奠基；構(gòu)建人類(lèi)基因組遺傳圖，物理圖，序列圖，并在“制圖 -測(cè)序”的基礎(chǔ)上鑒定人類(lèi)基因，繪出人類(lèi)的基因

9、圖。§基因突變1、名解：基因突變（ gene mutation）： DNA 分子中核苷酸序列發(fā)生改變，使遺傳密碼編碼發(fā)生相應(yīng) 改變，導(dǎo)致組成蛋白質(zhì)的氨基酸發(fā)生改變，以致引起表型改變。復(fù)等位基因（ multiple alleles）：指一個(gè)基因座位上在群體中有三個(gè)或三個(gè)以上不同形式的 等位基因， 而每個(gè)個(gè)體只有其中任何兩個(gè)。 它們決定一類(lèi)相對(duì)性狀， 來(lái)源于一個(gè)基因位點(diǎn)所 發(fā)生的多次獨(dú)立的突變，是基因突變多向性的表現(xiàn)。堿基替換（ base ssubstitution）：是 DNA 分子多核苷酸鏈中原有的某一特定堿基或堿基對(duì) 被其他堿基或堿基對(duì)置換、替代的突變形式，具體包括轉(zhuǎn)換和顛換兩種形

10、式。移碼突變（ frame-shift mutation ）：是一種由于基因組 DNA 多核苷酸鏈中堿基對(duì)的插入或 缺失，以致插入或缺失點(diǎn)之后部分的或所有的三聯(lián)體遺傳密碼子組合發(fā)生改變的基因突變形 式。動(dòng)態(tài)突變（ dynamic mutation ）：串聯(lián)重復(fù)的三核苷酸序列隨世代傳遞而拷貝數(shù)逐代累加的 突變方式，引起三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增病（TREDS）2、基因突變的誘發(fā)因素有哪些？（1）物理因素：紫外線；電離和電磁輻射（2）化學(xué)因素：羥胺類(lèi)；亞硝酸類(lèi)化合物；堿基類(lèi)似物；芳香族化合物；烷化劑類(lèi)物質(zhì)（3）生物因素：病毒；細(xì)菌和真菌3、基因突變有哪些特性？ 多向性（產(chǎn)生復(fù)等位基因） 重復(fù)性 隨機(jī)性 稀有

11、性 可逆性（正向突變；回復(fù)突變） 有害性（生殖細(xì)胞受精卵突變?nèi)祟?lèi)遺傳?。惑w細(xì)胞突變腫瘤）4、基因突變的類(lèi)型有哪些？5、堿基替換的效應(yīng)是什么？（1）若堿基替換發(fā)生在編碼區(qū)： 同義突變 無(wú)義突變（突變?yōu)榻K止密碼，肽鏈合成提前終止） 錯(cuò)義突變終止密碼突變（終止密碼突變?yōu)橛泄δ艿陌被崦艽a子，肽鏈非正常延長(zhǎng)） （2）若堿基替換發(fā)生在非編碼區(qū)：會(huì)發(fā)生調(diào)控序列改變或。 。6、舉例說(shuō)明什么是動(dòng)態(tài)突變？ 動(dòng)態(tài)突變是串聯(lián)重復(fù)的三核苷酸序列隨著世代傳遞而拷貝數(shù)逐代累加的突變方式。例如，在表現(xiàn)為性連鎖隱性遺傳特征的脆性 X 染色體綜合征患者中， 其 X 染色體 q27.3 處存 在有不穩(wěn)定的易斷裂脆性部位，利用限制

12、性?xún)?nèi)切酶Pst進(jìn)行 X 染色體切割，可得到包括該脆性部位在內(nèi)的限制性酶切片段。經(jīng)序列分析表明，患者這一限制性酶切片段中存在的 （CGG）n 重復(fù)拷貝數(shù)可達(dá) 60 200個(gè)，而在正常人僅 6 60個(gè)，但（ CGG）n 兩側(cè)的側(cè)翼 序列與正常人幾乎無(wú)差異。§單基因病的遺傳1. 名解：?jiǎn)位蜻z傳?。?monogenic disease;single-gene disorde）r：簡(jiǎn)稱(chēng)單基因病，由一對(duì)等位基因控 制而發(fā)生的遺傳性疾病，遵循孟德?tīng)栠z傳定律，也稱(chēng)孟德?tīng)栠z傳病。等位基因（ alleles）：是指在一對(duì)同源染色體某一座位上所具有的不同形式的基因，它們影 響著一對(duì)相對(duì)性狀的形成。系譜（

13、 pedigree）：是從先證者或索引病例開(kāi)始，追溯調(diào)查其家族各個(gè)成員的親緣關(guān)系和某 種遺傳病的發(fā)病 （或某種性狀的分布） 情況等資料， 用特定的系譜符號(hào)按照一定方式繪制而 成的圖解。系譜分析 （ pedigree analysi）s：研究人類(lèi)性狀的遺傳規(guī)律不能采用雜交試驗(yàn)的方法，只能對(duì)具有某種性狀的家系成員進(jìn)行觀察， 并分析該性狀在家系后代中的分離或傳遞方式，這種方法稱(chēng)為系譜分析。先證者( proband )：是指該家族中第一個(gè)就診或被發(fā)現(xiàn)的患病成員。親緣系數(shù)( coefficient of relationship )：有共同祖先的兩個(gè)個(gè)體在某一基因座位上具有相同 基因的概率。近親結(jié)婚(

14、consanguineous mating)：近親是指在 34 代以?xún)?nèi)有共同祖先的個(gè)體間的婚配。 攜帶者( carrier)：狹義而言，攜帶者指表型正常而帶有致病基因的雜合子；廣義而言，攜 帶者指表型正常而帶有致病基因或異常染色體的個(gè)體。半合子( hemizygote)：男性只有一條 X 染色體，其 X 染色體上的基因不是成對(duì)存在的， 在 Y 染色體上缺少相對(duì)應(yīng)的等位基因，故稱(chēng)半合子。交叉遺傳( criss-cross inheritance)：男性的 X 染色體及其連鎖的基因只能從母親傳來(lái)，又 只能傳遞給女兒，不存在男性男性的傳遞，這種傳遞方式稱(chēng)為交叉遺傳。不完全顯性( incomplete

15、 dominance)：也稱(chēng)半顯性遺傳，是指雜合子( Aa)的表型介于顯 性純合子( AA )和隱性純合子( aa)表型之間的一種遺傳方式。共顯性( codominance)：是指一對(duì)等位基因之間，沒(méi)有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合子個(gè)體 中兩種基因的作用都能表現(xiàn)出來(lái)。不規(guī)則顯性( irregular dominance)：是指雜合子( Aa)的顯性基因在一些個(gè)體中表現(xiàn)出來(lái)， 即表達(dá)出相應(yīng)的顯性性狀，在另一些個(gè)體中卻表現(xiàn)為隱性，即不表達(dá)出相應(yīng)的性狀。外顯率( peneteance)：在一定環(huán)境條件下，群體中某一基因型(通常在雜合狀態(tài)下)個(gè)體 表現(xiàn)出相應(yīng)表型的百分率。表現(xiàn)度 ( expressivit

16、y)：在不同遺傳背景和環(huán)境因素的影響下， 相同基因型的個(gè)體在性狀或 疾病的表現(xiàn)程度上產(chǎn)生的差異?！咀ⅰ?外顯率闡明了基因表達(dá)與否，是“質(zhì)”的問(wèn)題，為群體概念；表現(xiàn)度 說(shuō)明的是在基因表達(dá)前提下表現(xiàn)程度如何，是個(gè)“量”的問(wèn)題，為個(gè)體概念。基因的多效性( pleiotropy )：是指一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀。 遺傳異質(zhì)性( genetic heterogeneity)：指一種遺傳性狀可以由多個(gè)不同的遺傳改變所引起， 分為基因座異質(zhì)性 (同一病由不同基因座基因突變引起) 和等位基因異質(zhì)性 (同一病由同一 基因座的不同突變引起)遺傳印記( genetic imprinting )：是指一個(gè)個(gè)體來(lái)

17、自雙親的某些同源染色體或等位基因存在 著功能上的差異， 即不同性別的親代傳給子代的同一染色體或等位基因發(fā)生改變時(shí)， 可以引 起不同的表型形成，這種現(xiàn)象也稱(chēng)為基因組印記( genomic imprinting )或親代印記( parental imprinting )。2、會(huì)根據(jù)描述繪制系譜圖。3、掌握各種單基因遺傳病的系譜特點(diǎn)。(一) AD常顯 遺傳病系譜特點(diǎn) 由于致病基因位于常染色體上， 因而致病基因的遺傳與性別無(wú)關(guān)， 男女患病機(jī)會(huì)均等。 患者雙親中必有一個(gè)為患者，致病基因由患者的親代傳來(lái)，此時(shí)患者的同胞有 1/2 患病可能；雙親無(wú)病時(shí)，子代一般不會(huì)患病。 患者的子代有 1/2 的發(fā)病可能

18、系譜中通常連續(xù)幾代都可以看到患者，即存在連續(xù)傳遞的現(xiàn)象。(二) AR常隱 遺傳病系譜特點(diǎn)由于致病基因位于常染色體上， 因而致病基因的遺傳與性別無(wú)關(guān)， 男女患病機(jī)會(huì)均等。 患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者?；颊叩耐?1/4 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)， 患者表型正常的同胞有 2/3 的可能為攜帶者； 患者的 子女一般不發(fā)病，但都是攜帶者。 系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，通?？床坏竭B續(xù)傳遞的現(xiàn)象，有時(shí)在整個(gè)系譜中甚至只有先證者一個(gè)患者。三）X-D 遺傳病系譜特點(diǎn)人群中女性患者數(shù)目多于男性患者， 在罕見(jiàn)的 XD 遺傳病中， 女性患者為男性患者的 兩倍，但病情較輕。 患者雙親中一方患?。蝗绻p親無(wú)病

19、，則來(lái)源于新生突變。 由于交叉遺傳，男性患者的女兒全為患者，兒子全正常；女性雜合子患者各有 50% 的可能性發(fā)病。 系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點(diǎn)與 AD 一致。四）X-R 遺傳病系譜特點(diǎn)人群中男性患者遠(yuǎn)多于女性患者，在一些罕見(jiàn) XR 中，往往只看到男性患者。 雙親無(wú)病時(shí)， 兒子有 1/2 的患病可能， 女兒則不會(huì)發(fā)病， 表明致病基因是從母親傳來(lái) 的；若母親不是攜帶者，則為新生突變。 由于交叉遺傳，男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫也可能為患者；患者 外祖父也可能患病。 系譜中常看到幾代經(jīng)過(guò)女性攜帶者傳遞， 男性發(fā)病的現(xiàn)象； 如果存在女性患者， 其父 一定為患者，其母為攜帶者。五）Y

20、 連鎖遺傳病系譜特點(diǎn)患者均為男性。4、 會(huì)計(jì)算各種單基因病的各種婚配類(lèi)型的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。5、 根據(jù)雜合子不同的表現(xiàn)形式 AD 可分為哪幾類(lèi)？不完全顯性雜合子表現(xiàn)型位于顯性純合子和隱性純合子之間。eg:PTC嘗味共顯性一對(duì)等位基因之間無(wú)顯性隱性區(qū)別， 在雜合狀態(tài)下， 兩種基因的作 用同時(shí)完全表現(xiàn)。eg:ABO，MN 血型系統(tǒng)； MHC延遲顯性帶有顯性致病基因的個(gè)體， 出生后不立即表現(xiàn)顯性性狀， 發(fā)育到一 定年齡才顯示。eg:Huntington 舞蹈病 3040 歲發(fā)病遺傳早現(xiàn)動(dòng)態(tài)突變導(dǎo)致顯性遺傳病連續(xù)幾代遺傳中發(fā)病年齡逐漸提前， 嚴(yán)重 程度逐漸增加。不規(guī)則顯性雜合子 Aa 在一些個(gè)體表現(xiàn)為顯性，在

21、另一些表現(xiàn)為隱性，與外顯 率有關(guān)。eg:多指癥外顯率 75%，有 25%個(gè)體表型正常但可把致病基因遺傳給 子代，導(dǎo)致隔代遺傳現(xiàn)象。6、 一對(duì)夫婦都不聾啞，婚后生出一個(gè)先天聾啞的女兒，這是什么原因？如果再次生育，還 能生出先天聾啞兒來(lái)嗎？風(fēng)險(xiǎn)有多大？如這個(gè)聾啞女兒長(zhǎng)大成人后與另一個(gè)先天聾 啞男性結(jié)婚，生出一個(gè)孩子卻不聾啞，這又是什么原因？如果再次生育，還能生出先 天性聾啞兒來(lái)嗎？風(fēng)險(xiǎn)有多大？說(shuō)明這對(duì)夫婦都為雜合子Aa× Aa能 概率為 1/4 說(shuō)明該病不是 AR。由于父母的聾啞基因不在同一基因座位所致，即一個(gè)親代的基因型為 AAbb ，另一個(gè)親代為 aaBB，兩個(gè)親代都是某一基因座的純

22、合子患者，但子女基因型為 AaBb，兩個(gè)基因座均為雜合子，故正常。 AAbb ×aaBB AaBb 兩個(gè)基因座均為雜合子，故不能生出先天性聾啞兒，風(fēng)險(xiǎn)為 07、苯丙酮尿癥( PKU )在我國(guó)人群中發(fā)病率為 1/16900，一個(gè)人的弟弟患苯丙酮尿癥，這 個(gè)人如果和他姨表妹結(jié)婚，所生子女患苯丙酮尿癥風(fēng)險(xiǎn)如何？如果他進(jìn)行非近親婚配， 所生子女中患苯丙酮尿癥的風(fēng)險(xiǎn)又如何？ 此人弟弟患病，說(shuō)明弟弟基因型為aa，雙親為 Aa× Aa，而此人表型正常，則為 Aa的概率為 2/3 。而母親與親姐妹的女兒為二級(jí)親屬，故此人姨表妹為 Aa 的可能為 1/4 ，故患病風(fēng)險(xiǎn)為 2/3Aa 

23、5; 1/4Aa × 1/=41/24 非近親結(jié)婚( p+q ) 2=1,即( A+a )2=1 。群體發(fā)病率為 1/16900，即 a2=16900，則 a= 16900=1/130 A=129/130 群體中 Aa=2pq=2 × 129/130× 1/130=129/8450故子代患病風(fēng)險(xiǎn)為 2/3Aa ×129/8450Aa×1/4=129/50700 【注】若題目中同時(shí)給出了人群發(fā)病率和群體中攜帶者概率則首選使用攜帶者概率。例如此題，若題目為“人群發(fā)病率 1/16900，人群中攜帶者概率為 1/65 ，” 則計(jì)算非近親結(jié)婚后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

24、： 2/3Aa × 1/65Aa ×1/4=1/390繪制出系譜圖§多基因病的遺傳1、名解：多基因遺傳病 ( polygenic disorders)：由兩對(duì)及兩對(duì)以上等位基因和環(huán)境因素共同作用所致 的疾病，不符合孟德?tīng)栠z傳定律，患病率高，微效基因共顯且有累加效應(yīng)。質(zhì)量性狀( qualitative trait )：?jiǎn)位蜻z傳性狀的變異在群體中不連續(xù)分布，基因型和表型 之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系明確，可以分為具有和不具有該表型(性狀)的 23 群，故單基因遺傳的 性狀也稱(chēng)質(zhì)量性狀。數(shù)量性狀( quantitative trait )：多基因遺傳性狀的變異在群體中連續(xù)分布，只有

25、一個(gè)峰值， 不同個(gè)體之間只有量的差異，鄰近的兩個(gè)個(gè)體間差異很小，因此這類(lèi)性狀稱(chēng)為數(shù)量性狀。易患性( liability )：在多基因遺傳病中，遺傳因素和環(huán)境因素共同作用并決定一個(gè)個(gè)體是 否易患某種遺傳病的可能性稱(chēng)為易患性。易感性+ 環(huán)境因素 =易患性閾值( threshold)：由易患性導(dǎo)致的多基因遺傳病發(fā)病的最低限度稱(chēng)為發(fā)病閾值。遺傳率( heritability )：在多基因遺傳病中，易患性受遺傳因素和環(huán)境因素雙重影響，其中 遺傳基礎(chǔ)所起的作用程度稱(chēng)為遺傳率。也即在多基因疾病形成過(guò)程中遺傳因素的貢獻(xiàn)大小。2、多基因遺傳病有何特點(diǎn)？在估計(jì)多基因遺傳病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)考慮哪些情況？ 特點(diǎn)：常見(jiàn)

26、病和常見(jiàn)先天畸形發(fā)病率高 有家族聚集傾向 有種族、民族差異 近親結(jié)婚使后代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高，但不如AR 明顯 發(fā)病率與親屬級(jí)別有關(guān)， 一級(jí)親屬有相同的患病風(fēng)險(xiǎn)， 其他親屬隨親緣關(guān)系疏遠(yuǎn)發(fā) 病風(fēng)險(xiǎn)迅速降低?？紤]情況：患病率與親屬級(jí)別有關(guān)患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與親屬中受累人數(shù)有關(guān)患者親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與患者畸形或疾病嚴(yán)重程度有關(guān)群體患病率存在性別差異時(shí)，親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與性別有關(guān) *§線粒體疾病的遺傳1、名解：母系遺傳( maternal inheritance)：人體受精卵中的線粒體絕大部分來(lái)自卵母細(xì)胞，母親把 mtDNA 傳遞給所有的子女，但是只有她的女兒們將其線粒體 DNA 傳給下一代，這種傳遞 方式

27、被稱(chēng)為母系遺傳。遺傳瓶頸( genetic bottleneck )：卵母細(xì)胞中的線粒體數(shù)量從 105個(gè)銳減到少于 100 個(gè)的過(guò) 程稱(chēng)為遺傳瓶頸。純質(zhì)( homoplasmy)：一個(gè)細(xì)胞或組織中所有的線粒體具有相同的基因組，都是野生型序 列或者都是突變型序列。雜質(zhì)( heteroplasmy)：一個(gè)細(xì)胞或組織內(nèi)同時(shí)存在野生型mtDNA 和突變型 mtDNA 。閾值效應(yīng)( threshold effect)：某組織器官中，當(dāng)突變 mtDNA 達(dá)到一定比例是才會(huì)有受損 表型出現(xiàn)，把能破壞能量代謝、引起特定組織障礙的最低 mtDNA 分子量稱(chēng)為閾值。2、mtDNA 的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)3、mtDNA 的遺傳

28、學(xué)特征4、mtDNA 的常見(jiàn)突變類(lèi)型§人類(lèi)染色體、染色體畸變、染色體病1、名解： Barr 小體：正常女性間期細(xì)胞核中緊貼核膜內(nèi)緣有一個(gè)染色較深、大小約為1m 的橢圓形小體，為兩條 X 染色體中一條 X 染色體失活后呈異固縮狀態(tài)形成的，即 X 染色質(zhì)，屬兼 性異染色質(zhì)，也稱(chēng) X小體/Barr 小體。男性沒(méi)有 X 染色質(zhì)。染色體病( chromosomal disorder)：染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常引起的一類(lèi)疾病。核型( karyotype)：一個(gè)體細(xì)胞中全部染色體，按照大小、形態(tài)特征順序排列構(gòu)成的圖像。核型分析( karyotype analysis)：將待測(cè)細(xì)胞的染色體按相應(yīng)生物固有

29、的染色體形態(tài)、特征和 規(guī)定，進(jìn)行配對(duì)、編號(hào)和分組的分析過(guò)程。同源染色體( homologous chromosome)：形態(tài)結(jié)構(gòu)、大小和著絲粒位置基本相同，遺傳信 息相似的兩條染色體， 其中一條來(lái)自父方的精子， 一條來(lái)自母方的卵子， 在減數(shù)分裂時(shí)可聯(lián) 會(huì)配對(duì)，稱(chēng)為同源染色體。染色體畸變( chromosome aberation)：是體細(xì)胞或生殖細(xì)胞內(nèi)染色體發(fā)生的異常改變，包 括數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變。整倍體( euploid)：染色體數(shù)目是單倍體的整數(shù)倍。 非整倍體：一個(gè)體細(xì)胞中染色體數(shù)目增加或減少了一條或數(shù)條。超二倍體( hyperdiploid )：當(dāng)體細(xì)胞中染色體數(shù)目多了一條或數(shù)條時(shí)，稱(chēng)為

30、超二倍體。 亞二倍體( hypodiploid )：當(dāng)體細(xì)胞中染色體數(shù)目少了一條或數(shù)條時(shí)，稱(chēng)為亞二倍體。 單體型( monosomy)：在亞二倍體中，缺少某序號(hào)的一條染色體，稱(chēng)該號(hào)的單體型。三體型( trisomy)：在超二倍體中，增加一條某序號(hào)的染色體，稱(chēng)該號(hào)的三體型。嵌合體( mosaic)：同時(shí)存在兩種或兩種以上核型的細(xì)胞系的個(gè)體。平衡易位( balanced translocation)：兩條染色體同時(shí)發(fā)生斷裂，斷片交換位置后重接，當(dāng) 相互易位僅涉及位置的改變而不造成染色體片段的增減時(shí)，稱(chēng)平衡易位。羅伯遜易位( Robertsonian translocation)：又稱(chēng)著絲粒融合(

31、centric fusion)，是發(fā)生于近端 著絲粒染色體的一種易位形式， 包括同源羅伯遜易位和異源羅伯遜易位。 兩個(gè)近端著絲粒染 色體在著絲粒部位發(fā)生斷裂， 二者的長(zhǎng)臂在著絲粒處接合在一起， 形成一條由長(zhǎng)臂構(gòu)成的衍 生染色體， 兩個(gè)短臂構(gòu)成的小染色體在第二次分裂時(shí)丟失， 由于丟失的小染色體幾乎都是異 染色質(zhì)， 長(zhǎng)臂構(gòu)成的衍生染色體上幾乎包含兩條染色體上全部基因， 所以羅伯遜易位攜帶者 雖然只有 45 條染色體，但表型一般正常，但在形成配子時(shí)出現(xiàn)異常造成流產(chǎn)或先天畸形。2、試述整倍體異常產(chǎn)生的機(jī)制。3、試述非整倍體異常產(chǎn)生機(jī)制。染色體不分離受精卵卵裂早期有絲分裂： 形成有兩個(gè)或三個(gè)細(xì)胞系的嵌合

32、體。 發(fā)生越晚， 癥狀越輕。減數(shù)分裂：減不分離配子全部不正常，減不分離配子一半不正常。染色體丟失染色體分裂后期延滯有絲分裂過(guò)程中 某一染色體未與紡錘絲相連，不能移向兩極參與新細(xì)胞形成。 移向兩極時(shí)行動(dòng)遲緩，滯留在胞質(zhì)中，造成該條染色體丟失而形成亞二倍體4、染色體結(jié)構(gòu)畸變的基礎(chǔ)是什么？有哪些常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)畸變類(lèi)型？ 基礎(chǔ)：染色體的斷裂及斷裂片段的重接。 類(lèi)型：缺失：染色體片段丟失該片段基因也丟失。包括末端缺失和中間缺失。重復(fù)：一條染色體上某片段增加。 原因： a.同源染色體間不等交換b.姐妹染色單體間不等交換 c.染色體片段插入 倒位：一條染色體兩次斷裂后，兩斷點(diǎn)間片段旋轉(zhuǎn)180°后重接。

33、包括臂內(nèi)倒位和臂間倒位。易位：一條染色體斷片移接到另一條非同源染色體臂上。包括相互易位平衡易 位、羅伯遜易位、插入易位。5、為什么說(shuō)倒位攜帶者、平衡易位攜帶者是習(xí)慣性流產(chǎn)的根源？倒位攜帶者： 減數(shù)分裂時(shí)， 有的基因重復(fù)有的缺失， 只有帶有兩條完整基因的染色體的配 子才可產(chǎn)生存活的后代。易位攜帶者： 在形成生殖細(xì)胞的減數(shù)分裂過(guò)程中， 易位染色體配對(duì)形成四射體， 因?yàn)槿鄙?了未易位前正常的染色體，在與正常配子受精后所形成的合子中大部分為單體或部分單體， 三體或部分三體，導(dǎo)致流產(chǎn)。7、 各種遺傳病主要核型1）先天愚型（ Dawn 綜合征 /21 三體綜合征）游離型( 90%)： 47， XX(XY)

34、 ，+21易位型( 5%)： D/G 易位： 46，XX(XY) ，-14， +t(14q21q) G/G 易位： 46， XX(XY) ， -21，+i(21q)嵌合型( 2%)： 46，XX(XY)/ 47 ，XX(XY) ，+212）Edwards 綜合征 （18 三體綜合征）47，XX ( XY)， +183）Patau綜合征 （13 三體綜合征）47，XX ( XY)， +134）貓叫綜合征（5p-綜合征）46，XX （XY），del（ 5）（p15）5）Turner 綜合征（先天性卵巢發(fā)育不全）45，X6）Klinefelter 綜合征（先天性睪丸發(fā)育不全）47，XXY8、21三體

35、型、嵌合型、易位型先天愚型的發(fā)生原因各是什么？（1）21三體型（游離型）核型： 47， XX（XY） ， +2121 三體產(chǎn)生的最主要原因是卵子在減數(shù)分裂時(shí) 21 號(hào)染色體不分離，形成異常卵子受精 所致。 21三體形成與母親年齡增高（ 35歲以上）和年齡過(guò)?。?20 歲以下）有關(guān)。目前報(bào)道 與父親年長(zhǎng)也有關(guān)。 （2）嵌合型核型： 46， XX（XY）/47 ，XX （ XY），+2121 號(hào)染色體發(fā)生不該型產(chǎn)生的原因?yàn)檎５氖芫言谂咛グl(fā)育早期的卵裂過(guò)程中，第 分離所致。（3）易位型由于第 21 號(hào)染色體與 D 組或 G 組染色體發(fā)生羅伯遜易位。易位型 21 三體發(fā)生原因，有的是新發(fā)生的結(jié)構(gòu)畸

36、變，有的是親代是平衡易位攜帶者遺 傳所致。9、Turner 綜合征、 Klinefelter 綜合征的發(fā)病原因。Turner 綜合征也稱(chēng)女性先天性性腺發(fā)育不全或先天性卵巢發(fā)育不全綜合征，為性染色 體病，其典型核型為 45，X 。染色體丟失 是此核型產(chǎn)生的原因。丟失主要發(fā)生在父方生殖細(xì) 胞形成過(guò)程中， 其次發(fā)生在合子后卵裂早期。 典型患者以性發(fā)育幼稚、 身材矮小、 肘外翻為 特征。對(duì)于 Klinefelter 綜合征的發(fā)病機(jī)制，許多學(xué)者認(rèn)為主要由于 母體卵子形成過(guò)程中發(fā)生 XX 不分離 ，形成 24，XX 配子，再與 Y精子受精所致。10、如果一個(gè)女性的核型是 45，XX ，-21，-21，+t

37、（21；21）（p11；q11）。試問(wèn)她的表型應(yīng) 該是怎樣的？為什么？如果她與正常男性結(jié)婚， 他們能否生育正常的孩子？為什么？應(yīng)該怎 樣進(jìn)行生育指導(dǎo)？該女性表型正常。因?yàn)樗橇_伯遜易位攜帶者，羅伯遜易位是兩個(gè)近端著絲粒染色體 在著絲粒部位發(fā)生斷裂， 二者的長(zhǎng)臂在著絲粒處接合在一起， 形成一條由長(zhǎng)臂構(gòu)成的衍生染 色體，兩個(gè)短臂構(gòu)成的小染色體在第二次分裂時(shí)丟失， 由于丟失的小染色體幾乎都是異染色 質(zhì)，長(zhǎng)臂構(gòu)成的衍生染色體上幾乎包含兩條染色體上全部基因， 所以羅伯遜易位攜帶者雖然 只有 45 條染色體，但表型一般正常。不能生育正常孩子。因?yàn)楹蟠挥袃煞N核型，一種為 21 單體流產(chǎn)，另一種為 46，

38、XX（XY） ，-21，+t（21q21q），即 21 三體綜合征（先天愚型兒） 。生育指導(dǎo)：不建議生育，可以考慮領(lǐng)養(yǎng)。11、一對(duì)表型正常的夫妻結(jié)婚六年， 妊娠 6次，自然流產(chǎn) 3 胎，生育了三個(gè)孩子， 其中長(zhǎng)女、 長(zhǎng)子表型正常，但長(zhǎng)女是 45條染色體，長(zhǎng)子是 46 條染色體。次女是先天愚型兒，妻子的核 型為 45，XX ，-14，-21，+t（14；21）（p11；q11），丈夫核型是 46，XY 。為什么妻子是 45條染 色體表型還是正常？為什么一對(duì)正常夫妻生育出一個(gè)先天愚型兒？試用遺傳原理解釋這些 現(xiàn)象，并分析一下他們?nèi)齻€(gè)孩子和流產(chǎn)的三胎可能的染色體組成。表型正常原因同上題（羅伯遜易位攜帶者）12、為什么 21-21 平衡易位攜帶者不應(yīng)生育？如果父母之一是 21/21 平衡易位攜帶者時(shí)， 1/2 胎兒將因核型為 21單體而流產(chǎn)， 1/2 核 型為 46，-21， +t（21q21q），因此活嬰將 100為 21/21 易位型先天愚型患兒。所以 21/21 平 衡易位攜帶者不應(yīng)生育。§單基因遺傳病1、名解：分子病（ molecular disease）：是由遺傳性或獲得性基因突變使蛋白質(zhì)（非酶）分子結(jié)構(gòu)或數(shù)