血漿脂蛋白及其代謝PPT課件

1、一、血脂是血漿所有脂質(zhì)的統(tǒng)稱血漿所含脂質(zhì)統(tǒng)稱血脂，包括：甘油三酯、磷脂、膽固醇及其酯以及游離脂肪酸。外源性 從食物中攝取 內(nèi)源性 肝、脂肪細胞及其他組織合成后釋放入血n定義：n來源：第1頁/共37頁血脂含量受膳食、年齡、性別、職業(yè)及代謝等的影響，波動范圍很大。組成血漿含量空腹時主要來源mg/mLmmol/L總脂400700(500)甘油三酯10150(100)0.111.69(1.13)肝總膽固醇100250(200)2.596.47(5.17)肝膽固醇酯70250(200)1.815.17(3.75)游離膽固醇4070(55)1.031.81(1.42)總磷脂150250(200)48.44

2、80.73(64.58)肝磷脂酰膽堿50200(100)16.164.6(32.3)肝神經(jīng)磷脂50130(70)16.142.0(22.6)肝腦磷脂1535(20)4.813.0(6.4)肝游離脂酸520(15)脂肪組織正常成人空腹血脂的組成及含量第2頁/共37頁電泳法血脂與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而運輸。 CM 前 二、血漿脂蛋白是血脂的運輸及代謝形式（一）血漿脂蛋白可用電泳法和超速離心法分類第3頁/共37頁超速離心法：CM、VLDL、LDL、HDL乳糜微粒chylomicron ( CM)極低密度脂蛋白very low density lipoprotei

3、n (VLDL)低密度脂蛋白low density lipoprotein (LDL)高密度脂蛋白high density lipoprotein (HDL)第4頁/共37頁人血漿還有中密度脂蛋白（intermediate desity lipoprotein, IDL）和脂蛋白a lipoprotein (a), Lp (a)。IDL是VLDL在血漿中向LDL轉(zhuǎn)化的中間產(chǎn)物，組成及密度介于VLDL及LDL之間。Lp (a)的脂質(zhì)成分與LDL類似，蛋白質(zhì)成分中，除含一分子載脂蛋白B100外，還含一分子載脂蛋白a ，是一類獨立脂蛋白，由肝產(chǎn)生，不轉(zhuǎn)化成其他脂蛋白。因蛋白質(zhì)及脂質(zhì)含量不同，HDL還

4、可分成亞類，主要有HDL2及HDL3。 第5頁/共37頁CMVLDLLDLHDL密度0.950.951.0061.0061.0631.0631.210組成脂類含TG最多， 8090%含TG 5070%含膽固醇及其酯最多，4050%含脂類50%蛋白質(zhì)最少, 1%510%2025%最多，約50%載脂蛋白組成apoB48、E A、A A、C C、CapoB100、C、C C、 EapoB100apo A、 A合成部位小腸黏膜細胞 肝細胞 血漿 肝、腸、血漿 功能轉(zhuǎn)運外源性甘油三酯及膽固醇 轉(zhuǎn)運內(nèi)源性甘油三酯及膽固醇 轉(zhuǎn)運內(nèi)源性膽固醇 逆向轉(zhuǎn)運膽固醇 血漿脂蛋白的分類、性質(zhì)、組成及功能第6頁/共37頁

5、載脂蛋白(apolipoprotein, apo) 指血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分。apo A: A、A、A 、AVapo B: B100、B48apo C: C、C、C、Capo Dapo E（二）血漿脂蛋白是脂質(zhì)與蛋白質(zhì)的復(fù)合體1. 血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白n種類（20多種）第7頁/共37頁載脂蛋白 分子量 氨基酸數(shù) 分 布 功 能 血漿含量*(mg/dl) AI 28300 243 HDL 激活LCAT，識別HDL受體 123.84.7 AII 17500 772 HDL 穩(wěn)定HDL結(jié)構(gòu)，激活HL 335 AIV 46000 371 HDL, CM 輔助激活LPL 172 B100

6、512723 4536 VLDL, LDL 識別LDL受體 87.314.3 B48 264000 2152 CM 促進CM合成 ？ CI 6500 57 CM, VLDL, HDL 激活LCAT？ 7.82.4 CII 8800 79 CM, VLDL, HDL 激活LPL 5.01.8 CIII 8900 79 CM, VLDL, HDL 抑制LPL，抑制肝apoE受體 11.83.6 D 22000 169 HDL 轉(zhuǎn)運膽固醇酯 104 E 34000 299 CM, VLDL, HDL 識別LDL受體 3.51.2 J 70000 427 HDL 結(jié)合轉(zhuǎn)運脂質(zhì)，補體激活 10 (a)

7、500000 4529 LP (a) 抑制纖溶酶活性 0120 CETP 64000 493 HDL, d1.21 轉(zhuǎn)運膽固醇酯 0.190.05 PTP 69000 ？ HDL, d1.21 轉(zhuǎn)運磷脂 ？ 人血漿載脂蛋白的結(jié)構(gòu)、功能及含量 第8頁/共37頁 載脂蛋白可調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性：A激活LCAT (卵磷酯膽固醇脂轉(zhuǎn)移酶)C激活LPL (脂蛋白脂肪酶)A輔助激活LPLC抑制LPLA激活HL (肝脂肪酶) 載脂蛋白可參與脂蛋白受體的識別：A識別HDL受體B100，E 識別LDL受體 結(jié)合和轉(zhuǎn)運脂質(zhì)，穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu) n功能：第9頁/共37頁關(guān)鍵酶 脂蛋白脂酶(LPL) 肝脂酶(HL)

8、 膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶(LCAT) 底物 CM-TG、VLDL-TG VLDL、LDL及HDL-TG HDL-磷脂酰膽堿、膽固醇 最適pH 7.59.0 7.59.0 7.4 分布 肝外組織：脂肪、心肌、肺、乳腺等 肝實質(zhì)細胞合成，轉(zhuǎn)運到肝竇內(nèi)皮細胞 肝實質(zhì)細胞合成分泌入血 激活劑 apoC 不需apoC激活 apoA 作用部位 毛細血管內(nèi)皮細胞表面 肝竇內(nèi)皮細胞表面 血漿 性質(zhì) 被FFA、魚精蛋白、1mol/L NaCl, apoC抑制 不被1mol/L NaCl、魚精蛋白及apoC 抑制 結(jié)構(gòu) 由448個氨基酸構(gòu)成，分子量61kD 由476個氨基酸構(gòu)成，分子量51kD 由416個氨基酸構(gòu)成，分

9、子量61kD 基因 長30kb，含10個外顯子，11個內(nèi)含子 6個外顯子，5個內(nèi)含子, mRNA長1550b 染色體定位 8號染色體 15號染色體 16q22 功能 催化CM、VLDL內(nèi)核TG水解，生成的FFA供肝外組織利用 催化HDL內(nèi)核TG水解，使HDL2轉(zhuǎn)變?yōu)镠DL3;催化IDL內(nèi)核TG水解，使IDL轉(zhuǎn)變?yōu)長DL 促進新生HDL成熟轉(zhuǎn)變?yōu)镠DL2，HDL2促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運 脂蛋白代謝關(guān)鍵酶的性質(zhì)、分布及功能 第10頁/共37頁疏水性較強的TG及膽固醇酯位于內(nèi)核。具極性及非極性基團的載脂蛋白、磷脂、游離膽固醇，以單分子層借其非極性疏水基團與內(nèi)部疏水鏈相聯(lián)系，極性基團朝外。2. 不同脂蛋白

10、具有相似基本結(jié)構(gòu)第11頁/共37頁n來源：小腸合成的TG和合成及吸收的磷脂、膽固醇+apo B48 、 A、A、 A 三、不同來源血漿脂蛋白具有不同功能和不同代謝途徑（一）乳糜微粒要轉(zhuǎn)運外源性甘油三酯及膽固醇 第12頁/共37頁n代謝：新生CM 成熟CM CM殘粒 LPL 肝細胞攝?。↙DL受體相關(guān)蛋白 ）FFA 外周組織 血液 第13頁/共37頁運輸外源性TG及膽固醇酯。存在于組織毛細血管內(nèi)皮細胞表面使CM中的TG、磷脂逐步水解，產(chǎn)生甘油、FA及溶血磷脂等。LPL（脂蛋白脂肪酶）nCM的生理功能：第14頁/共37頁n來源：+ apo B100、En代謝：VLDL VLDL殘粒LDL LPL

11、LPL、HL LPL脂蛋白脂肪酶 HL 肝脂肪酶 外周組織 肝細胞合成的TG磷脂、膽固醇及其酯以肝臟為主，小腸可合成少量。（二）極低密度脂蛋白主要轉(zhuǎn)運內(nèi)源性甘油三酯第15頁/共37頁nVLDL的生理功能：運輸內(nèi)源性TG。內(nèi)源性VLDL的代謝第16頁/共37頁n來源：由VLDL轉(zhuǎn)變而來。n代謝：1.LDL受體代謝途徑LDL受體廣泛分布于肝動脈壁細胞等全身各組織的細胞膜表面,特異識別、結(jié)合含apo E或apo B100的脂蛋白，故又稱apo B,E受體。（三）低密度脂蛋白主要轉(zhuǎn)運內(nèi)源性膽固醇第17頁/共37頁LDL受體代謝途徑：第18頁/共37頁ACAT脂酰CoA膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶 第19頁/共37

12、頁2. LDL的非受體代謝途徑血漿中的LDL還可被修飾，修飾的LDL如氧化修飾LDL (ox-LDL)可被清除細胞即單核吞噬細胞系統(tǒng)中的巨噬細胞及血管內(nèi)皮細胞清除。這兩類細胞膜表面具有清道夫受體(scavenger receptor, SR)，攝取清除血漿中的修飾LDL。第20頁/共37頁LDL 的 代 謝第21頁/共37頁轉(zhuǎn)運肝合成的內(nèi)源性膽固醇。正常人每天降解45%的LDL，其中2/3經(jīng)LDL受體途徑降解，1/3由清除細胞清除。nLDL的生理功能：第22頁/共37頁 主要在肝合成；小腸亦可合成。 CM、VLDL代謝時，其表面apo A、A、A、apo C及磷脂、膽固醇等離開亦可形成新生HD

13、L。 HDL1HDL2HDL3n來源：（四）高密度脂蛋白主要逆向轉(zhuǎn)運膽固醇n分類（按密度）：第23頁/共37頁HDL 的 代 謝第24頁/共37頁第25頁/共37頁 使HDL表面磷脂酰膽堿2位脂?；D(zhuǎn)移到膽固醇3位羥基生成溶血磷脂酰膽堿及膽固醇酯 使膽固醇酯進入HDL內(nèi)核逐漸增多 使新生HDL成熟LCAT的作用（由apo A激活）：第26頁/共37頁成熟HDL可與肝細胞膜SR-B1受體結(jié)合而被攝取。膽固醇酯 部分由 HDL 轉(zhuǎn)移到 VLDL 少量由 HDL 轉(zhuǎn)移到肝膽固醇在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變成膽汁酸或直接通過膽汁排出體外。第27頁/共37頁 主要是參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(reverse cholester

14、ol transport, RCT)，即將肝外組織細胞內(nèi)的膽固醇，通過血循環(huán)轉(zhuǎn)運到肝，在肝轉(zhuǎn)化為肝汁酸后排出體外。 HDL是apo的儲存庫。nHDL的生理功能：第28頁/共37頁第一步是膽固醇從肝外細胞包括動脈平滑肌細胞及巨噬細胞等的移出，HDL 是不可缺少的接受體(acceptor)。 ABCA1可介導(dǎo)細胞內(nèi)膽固醇及磷脂 轉(zhuǎn)運至胞外，在RCT中發(fā)揮重要作用。 RCT第二步是HDL載運膽固醇的酯化以及CE的轉(zhuǎn)運。 最終步驟在肝進行,合成膽汁酸或直接通過膽汁排出體外。 第29頁/共37頁ABCA1可介導(dǎo)細胞內(nèi)膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運至胞外ABCA1，即ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白AI (ATP-binding

15、cassetle transporter A1)，又稱為膽固醇流出調(diào)節(jié)蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein, CERP)，存在于巨噬細胞、腦、腎、腸及胎盤等的細胞膜 。第30頁/共37頁2261個氨基酸殘基含有由12個疏水的基元(motif)構(gòu)成的疏水區(qū)，膽固醇可能由此流出胞外能為膽固醇的跨膜轉(zhuǎn)運提供能量ABCA1的結(jié)構(gòu)：跨膜域ATP結(jié)合部位第31頁/共37頁血漿脂蛋白代謝總圖第32頁/共37頁血脂高于參考值上限。n診斷標(biāo)準(zhǔn)：四、血漿脂蛋白代謝紊亂導(dǎo)致脂蛋白異常血癥（一）不同脂蛋白的異常改變引起不同類型高脂血癥成人（空腹1416h） TG 2.26mmol/l 或 200mg/dl；膽固醇 6.21mmol/l 或 240mg/dl兒童膽固醇 4.14mmol/l 或 160mg/dl第33頁/共37頁 按脂蛋白異常血癥分六型 按病因分：n分類：原發(fā)性(病因不明) 繼發(fā)性(繼發(fā)于其他疾病)第34頁/共37頁（二）血漿脂蛋白代謝相關(guān)基因遺傳性缺陷引起脂蛋白異常血癥 已發(fā)現(xiàn)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶如LPL及LCAT，載脂蛋白如A、 B、 C 、 C 和E，脂蛋白受體如LDL受體等的遺傳缺陷，都能導(dǎo)致血漿脂蛋白代謝異常，引起脂蛋白異常血癥。第35頁/共37頁知識框架脂質(zhì)代謝脂質(zhì)的構(gòu)成、功