乙型肝炎的治療概況

1、乙型肝炎的治療一、乙肝概況一、乙肝概況我國(guó)乙肝病毒感染率概況我國(guó)乙肝病毒感染率概況60%60%2%2%26%26%2%2%10%10%抗H Bc及 / 或抗 H B s 陽性抗H Bc及 / 或抗 H B s 陽性非感染人群非感染人群慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎HBsAg陽性慢性無癥狀H B V 攜帶者HBsAg陽性慢性無癥狀H B V 攜帶者HBsAg陰性慢性無癥狀H B V 攜帶者HBsAg陰性慢性無癥狀H B V 攜帶者資料來源：駱抗先，乙型肝炎基礎(chǔ)和臨床第二版資料來源：駱抗先，乙型肝炎基礎(chǔ)和臨床第二版乙肝病毒的結(jié)構(gòu)乙肝病毒的結(jié)構(gòu)乙肝病毒在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制乙肝病毒在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制A(n)mRNAc

2、ccDNAHBsAg 包膜包膜負(fù)負(fù)鏈鏈DNA包包裹裹后后的的前前基基因因 mRNA傳染性傳染性HBV病毒顆粒病毒顆粒傳染性傳染性HBV病毒顆粒病毒顆粒部分雙鏈部分雙鏈DNA逆轉(zhuǎn)錄酶逆轉(zhuǎn)錄酶DNA聚合酶聚合酶肝肝 細(xì)細(xì) 胞胞乙肝的發(fā)病機(jī)理乙肝的發(fā)病機(jī)理v 乙肝病毒感染人體后，病毒本身并不直接引起肝細(xì)胞乙肝病毒感染人體后，病毒本身并不直接引起肝細(xì)胞的病變，只是在肝細(xì)胞內(nèi)生存、復(fù)制，其所復(fù)制的抗的病變，只是在肝細(xì)胞內(nèi)生存、復(fù)制，其所復(fù)制的抗原表達(dá)在肝細(xì)胞膜上，激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)來辨認(rèn)，原表達(dá)在肝細(xì)胞膜上，激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)來辨認(rèn)，從而對(duì)已感染發(fā)生攻擊和清除反應(yīng)。從而對(duì)已感染發(fā)生攻擊和清除反應(yīng)。HBV

3、通過激發(fā)宿主的通過激發(fā)宿主的免疫系統(tǒng)攻擊感染肝細(xì)免疫系統(tǒng)攻擊感染肝細(xì)胞而間接引起肝損害！胞而間接引起肝損害！急性乙肝的發(fā)病原因急性乙肝的發(fā)病原因v如果機(jī)體的免疫功能健全，免疫系統(tǒng)被激如果機(jī)體的免疫功能健全，免疫系統(tǒng)被激活后識(shí)別乙肝病毒，攻擊已感染病毒的肝活后識(shí)別乙肝病毒，攻擊已感染病毒的肝細(xì)胞并清除之細(xì)胞并清除之 急性乙肝急性乙肝慢性乙肝的發(fā)病原因慢性乙肝的發(fā)病原因n乙肝病毒入侵后，機(jī)體的免疫功能被激活，乙肝病毒入侵后，機(jī)體的免疫功能被激活，但處于低下或者耐受狀態(tài)，機(jī)體對(duì)已感染但處于低下或者耐受狀態(tài)，機(jī)體對(duì)已感染病毒的肝細(xì)胞反復(fù)攻擊，但是又不能完全病毒的肝細(xì)胞反復(fù)攻擊，但是又不能完全清除之，導(dǎo)

4、致肝組織慢性炎癥反復(fù)發(fā)作清除之，導(dǎo)致肝組織慢性炎癥反復(fù)發(fā)作 慢性乙肝慢性乙肝二、藥物介紹二、藥物介紹乙肝的綜合治療乙肝的綜合治療n抗病毒治療抗病毒治療n免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)治療n“保肝保肝”治療治療n中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥治療n基礎(chǔ)治療及心理治療基礎(chǔ)治療及心理治療n基因治療基因治療基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)治療 基礎(chǔ)治療是最基本的治療，許多急性肝炎基礎(chǔ)治療是最基本的治療，許多急性肝炎和輕型的慢性肝炎病人，可經(jīng)休息、營(yíng)養(yǎng)和輕型的慢性肝炎病人，可經(jīng)休息、營(yíng)養(yǎng)而病情緩解。而病情緩解。n合理飲食，營(yíng)養(yǎng)支持合理飲食，營(yíng)養(yǎng)支持n禁忌煙酒禁忌煙酒n休息休息n心理治療心理治療一般藥物一般藥物n護(hù)肝藥物：護(hù)肝藥物：肌苷、益肝靈（水

5、飛薊草）、肝得健肌苷、益肝靈（水飛薊草）、肝得健, ,VitBVitB、C Cn緩解炎癥藥物：緩解炎癥藥物：甘草甜素、強(qiáng)力新（強(qiáng)力寧）等甘草甜素、強(qiáng)力新（強(qiáng)力寧）等n降酶藥物：降酶藥物：聯(lián)苯雙脂、五味子、垂盆草等聯(lián)苯雙脂、五味子、垂盆草等n退黃藥物：退黃藥物：門冬氨酸鉀鎂門冬氨酸鉀鎂, ,苯巴比妥苯巴比妥, ,腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸, ,熊去氧膽熊去氧膽酸酸, ,茵陳制劑茵陳制劑, ,等等n中醫(yī)藥：中醫(yī)藥：山豆根（肝炎靈）山豆根（肝炎靈）, ,豬苓多糖豬苓多糖, ,苦參素苦參素, ,小柴胡湯等小柴胡湯等n抗肝纖維化藥物：抗肝纖維化藥物：干擾素、秋水仙堿干擾素、秋水仙堿n改善肝微循環(huán)改善肝微循環(huán):

6、 還原型谷胱苷肽還原型谷胱苷肽免疫調(diào)節(jié)藥物免疫調(diào)節(jié)藥物n免疫增強(qiáng)劑：免疫增強(qiáng)劑：左旋米唑、胸腺肽左旋米唑、胸腺肽n免疫抑制劑免疫抑制劑: 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素, ,秋水仙堿秋水仙堿n重組細(xì)胞因子：重組細(xì)胞因子：白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素-2,-2,白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素- 12- 12、粒粒- -巨噬細(xì)胞集落刺激因子巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF), r-干擾素等干擾素等n其他其他: 特異性免疫核糖核酸特異性免疫核糖核酸, ,轉(zhuǎn)移因子轉(zhuǎn)移因子, ,乙肝免疫球蛋乙肝免疫球蛋白等白等抗病毒治療抗病毒治療n目前認(rèn)為，乙肝病毒的持續(xù)感染是造成乙目前認(rèn)為，乙肝病毒的持續(xù)感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可導(dǎo)

7、致病情發(fā)展肝慢性化的主要原因，且可導(dǎo)致病情發(fā)展,突變突變, 惡化（肝硬化、肝細(xì)胞癌）惡化（肝硬化、肝細(xì)胞癌）。n因此，抗病毒治療是慢性乙肝治療的因此，抗病毒治療是慢性乙肝治療的關(guān)鍵。關(guān)鍵。抗病毒藥物種類抗病毒藥物種類n目前尚無一種能迅速、直接殺死清除乙肝病毒的藥物，目前尚無一種能迅速、直接殺死清除乙肝病毒的藥物，最好的抗病毒藥物療效也僅能達(dá)到最好的抗病毒藥物療效也僅能達(dá)到50左右。左右。n目前國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的治療慢性乙肝有確切療效的抗目前國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大類：病毒藥物主要有兩大類：= 干擾素：如賽若金（重組人干擾素：如賽若金（重組人-1b-1b干擾素）

8、、干擾素）、 進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)- 2a- 2a，-2b-2b干擾素等。干擾素等。=核苷類似物：拉米夫定、泛昔洛韋等。核苷類似物：拉米夫定、泛昔洛韋等?？共《舅幬锏寞熜卸共《舅幬锏寞熜卸╪治療結(jié)束時(shí)治療結(jié)束時(shí)完全應(yīng)答完全應(yīng)答：即完成療程時(shí)，血清即完成療程時(shí)，血清ALT復(fù)常，復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn)陰/抗抗 HBe轉(zhuǎn)陽（血清轉(zhuǎn)換），轉(zhuǎn)陽（血清轉(zhuǎn)換），HBV-DNA轉(zhuǎn)陰或伴轉(zhuǎn)陰或伴HBsAg轉(zhuǎn)陰。轉(zhuǎn)陰。n隨訪隨訪1年年持續(xù)應(yīng)答持續(xù)應(yīng)答：即治療結(jié)束，停藥隨訪即治療結(jié)束，停藥隨訪1年年仍達(dá)到完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)仍達(dá)到完全應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn),無復(fù)發(fā)。無復(fù)發(fā)。n無應(yīng)答無應(yīng)答：末達(dá)上述完全應(yīng)答及持續(xù)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)者。末達(dá)上述

9、完全應(yīng)答及持續(xù)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)者。干擾素干擾素 (- IFN)n干擾素是被美國(guó)干擾素是被美國(guó)FDA最早批準(zhǔn)的用于乙型肝最早批準(zhǔn)的用于乙型肝炎治療的抗病毒藥物。炎治療的抗病毒藥物。n干擾素是國(guó)際公認(rèn)的干擾素是國(guó)際公認(rèn)的治療慢性乙肝的主要抗治療慢性乙肝的主要抗病毒藥物。病毒藥物。n干擾素目前仍是干擾素目前仍是被認(rèn)可為對(duì)慢性乙肝有長(zhǎng)期被認(rèn)可為對(duì)慢性乙肝有長(zhǎng)期療效療效的抗病毒藥物。的抗病毒藥物。 （中國(guó)、美國(guó)、歐洲、亞太地區(qū)共識(shí)）（中國(guó)、美國(guó)、歐洲、亞太地區(qū)共識(shí)） 干擾素干擾素的種類的種類IFN-1b IFN-2bIFN-2aIFN-n-1 CIFNPEG-IFN -2b PEG-IFN -2a干擾素的生物學(xué)

10、作用干擾素的生物學(xué)作用n抗病毒作用抗病毒作用n免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用n抗細(xì)胞增殖作用抗細(xì)胞增殖作用n 抗肝纖維化作用抗肝纖維化作用a 干擾素干擾素 的抗病毒機(jī)理的抗病毒機(jī)理IFN-a2 5OAS2 5OA激活激活Rnase-L降解病毒降解病毒mRNAPK多肽合成起始因子多肽合成起始因子 失活失活 （eIF-2）阻斷蛋白翻譯阻斷蛋白翻譯直接抗病毒作用直接抗病毒作用免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用促進(jìn)肝細(xì)胞表達(dá)促進(jìn)肝細(xì)胞表達(dá)HLA-I增加增加NK活性活性增加增加CD4/CD8比值比值 促進(jìn)肝細(xì)胞毒作用促進(jìn)肝細(xì)胞毒作用 tRNA的的pCpCpA 末端降解末端降解磷酸二酯酶磷酸二酯酶病毒蛋白轉(zhuǎn)譯抑制病毒蛋白

11、轉(zhuǎn)譯抑制 干擾素抗病毒機(jī)制示意圖干擾素抗病毒機(jī)制示意圖HBV顆粒顆粒前基因mRNA負(fù)鏈DNA細(xì)胞膜細(xì)胞膜IFNNKMHC I+_+cccDNAmRNA細(xì)胞核T TH HTc干擾素的治療作用干擾素的治療作用n抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)病毒清除抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)病毒清除n減輕肝臟炎癥及壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)減輕肝臟炎癥及壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)n阻止或延緩發(fā)展為肝硬化阻止或延緩發(fā)展為肝硬化n減少減少HBV相關(guān)性肝癌的發(fā)生率相關(guān)性肝癌的發(fā)生率n改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期a干擾素干擾素治療慢乙肝的療效治療慢乙肝的療效32.632.655.355.358.158.127.927.95

12、05051.651.6020406080(%)(%)完全應(yīng)答率完全應(yīng)答率持續(xù)應(yīng)答率持續(xù)應(yīng)答率不同劑量賽若金（干擾素不同劑量賽若金（干擾素1b)，療程6 個(gè)月，療程6 個(gè)月3MIU3MIU5MIU5MIU10MIU10MIU資料來源：陸堅(jiān)、馬為民，中華傳染病雜志資料來源：陸堅(jiān)、馬為民，中華傳染病雜志 2000年第年第5期期干擾素的長(zhǎng)期療效干擾素的長(zhǎng)期療效v血清纖維化指標(biāo)改善血清纖維化指標(biāo)改善v肝臟組織學(xué)改善（肝臟組織學(xué)改善（G/S)v肝癌發(fā)生減少肝癌發(fā)生減少v存活率提高存活率提高Ann Intern Med 1995;122:1863-73核苷類似物核苷類似物n核苷類似物中，核苷類似物中，Lam

13、ivudine被被FDA（1998.12）批準(zhǔn)用于治療批準(zhǔn)用于治療HBV感染。感染。經(jīng)歷經(jīng)歷-多中心臨床證實(shí)為有效的抗多中心臨床證實(shí)為有效的抗病毒藥物。病毒藥物。拉米夫定抗病毒作用機(jī)制拉米夫定抗病毒作用機(jī)制拉米夫定拉米夫定拉米夫定三磷酸鹽拉米夫定三磷酸鹽抑制病毒抑制病毒DNA聚合酶聚合酶抑制病毒復(fù)制抑制病毒復(fù)制拉米夫定的作用機(jī)制示意圖拉米夫定的作用機(jī)制示意圖A(n)mRNAcccDNAHBsAg 包膜包膜負(fù)負(fù)鏈鏈DNA包包裹裹后后的的前前基基因因 mRNA傳染性傳染性HBV病毒顆粒病毒顆粒傳染性傳染性HBV病毒顆粒病毒顆粒部分雙鏈部分雙鏈DNA逆轉(zhuǎn)錄酶逆轉(zhuǎn)錄酶DNA聚合酶聚合酶拉米夫定肝肝 細(xì)

14、細(xì) 胞胞拉米夫定治療慢性乙肝拉米夫定治療慢性乙肝2 2年療效總結(jié)年療效總結(jié)72.772.7 72.772.78.38.311.511.514.614.649.749.7020406080100（）（）HBV-DNA陰轉(zhuǎn)HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率率完全應(yīng)答率完全應(yīng)答率病毒變異率病毒變異率1年1年2年2年資料來源：姚光弼等，資料來源：姚光弼等，“拉米夫定治療慢性乙型肝炎拉米夫定治療慢性乙型肝炎2年臨床試驗(yàn)總結(jié)年臨床試驗(yàn)總結(jié)”, 肝臟，肝臟，2000年第年第3期期使用拉米夫定應(yīng)重視的問題使用拉米夫定應(yīng)重視的問題n必須長(zhǎng)期治療必須長(zhǎng)期治療ne抗原轉(zhuǎn)陰和抗原轉(zhuǎn)陰和e抗體轉(zhuǎn)陽率（即抗體轉(zhuǎn)陽率（即“血清轉(zhuǎn)換率血清

15、轉(zhuǎn)換率”）低）低n乙肝病毒變異乙肝病毒變異(YMDD等等)n耐藥耐藥n停藥后復(fù)發(fā)停藥后復(fù)發(fā)三、慢性乙肝的治療策略三、慢性乙肝的治療策略何謂慢性乙肝？何謂慢性乙肝？v臨床診斷臨床診斷l(xiāng) 急性乙型肝炎病程超過半年，或原有乙型肝炎或急性乙型肝炎病程超過半年，或原有乙型肝炎或HBsAg攜帶史，本次又?jǐn)y帶史，本次又 因同一病原再次出現(xiàn)肝炎癥狀、體征及肝功能異常者，可以診斷為慢性乙因同一病原再次出現(xiàn)肝炎癥狀、體征及肝功能異常者，可以診斷為慢性乙型肝炎。型肝炎。l 發(fā)病日期不明或雖無肝炎病史，但肝組織病理學(xué)檢查符合慢性乙型肝炎，發(fā)病日期不明或雖無肝炎病史，但肝組織病理學(xué)檢查符合慢性乙型肝炎，或根據(jù)癥狀、體征

16、、化驗(yàn)及或根據(jù)癥狀、體征、化驗(yàn)及B超檢查綜合分析，亦可做出相應(yīng)診斷。超檢查綜合分析，亦可做出相應(yīng)診斷。v病原學(xué)診斷：病原學(xué)診斷：l臨床符合慢性肝炎，并有以下任何一項(xiàng)陽性（現(xiàn)癥臨床符合慢性肝炎，并有以下任何一項(xiàng)陽性（現(xiàn)癥HBV感染標(biāo)志）感染標(biāo)志）1)血清血清HBsAg陽性和或陽性和或HBeAg陽性陽性 2)血清血清HBV DNA陽性陽性 3)血清抗血清抗HBc IgM陽性陽性 4)肝內(nèi)肝內(nèi)HBcAg和或和或HBsAg陽性，或陽性，或HBV-DNA陽性陽性注：注：HBsAg持續(xù)陽性持續(xù)陽性6個(gè)月以上，但無任何臨床癥狀和體征，肝功能正常者，診斷個(gè)月以上，但無任何臨床癥狀和體征，肝功能正常者，診斷為慢

17、性為慢性HBsAg攜帶者，而不是慢性乙型肝炎。攜帶者，而不是慢性乙型肝炎。慢性乙肝的治療目的慢性乙肝的治療目的n抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)病毒清除抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)病毒清除n減輕肝臟炎癥及壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)減輕肝臟炎癥及壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)n阻止或延緩發(fā)展為肝硬化阻止或延緩發(fā)展為肝硬化n減少減少HBV相關(guān)性肝癌的發(fā)生率相關(guān)性肝癌的發(fā)生率n改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期n緩解、減輕臨床癥狀緩解、減輕臨床癥狀慢性乙肝應(yīng)怎么治療？慢性乙肝應(yīng)怎么治療？n抗病毒治療：抑制病毒復(fù)制抗病毒治療：抑制病毒復(fù)制, 減輕肝臟損害減輕肝臟損害n提高機(jī)體免疫功能提高機(jī)體免疫功能, 促進(jìn)機(jī)體清除

18、病毒促進(jìn)機(jī)體清除病毒n休息、營(yíng)養(yǎng)及對(duì)癥治療休息、營(yíng)養(yǎng)及對(duì)癥治療抗病毒治療抗病毒治療是關(guān)鍵！是關(guān)鍵！n同時(shí)符合以下條件者適合同時(shí)符合以下條件者適合干擾素治療：干擾素治療： 1）HBV復(fù)制復(fù)制 ：HBeAg陽性及陽性及HBV-DNA陽性。陽性。 2）血清）血清ALT異常或肝組織炎癥分級(jí)異?；蚋谓M織炎癥分級(jí) G2級(jí)。級(jí)。n干擾素治療方案干擾素治療方案 500萬單位，隔日一次，療程萬單位，隔日一次，療程6個(gè)月，可視病情延長(zhǎng)至個(gè)月，可視病情延長(zhǎng)至1年。年。干擾素治療慢性乙肝干擾素治療慢性乙肝干擾素是慢性乙肝干擾素是慢性乙肝抗病毒治療的首選！抗病毒治療的首選！干擾素治療慢性乙肝的干擾素治療慢性乙肝的成本效果分析（數(shù)據(jù)）成本效果分析（數(shù)據(jù)）n-干擾素治療組干擾素治療組HBeAg轉(zhuǎn)陰率轉(zhuǎn)陰率45.6%，(對(duì)照組對(duì)照組9.1%)；HBsAg轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)陰率陰率7.7%，(對(duì)照組對(duì)照組1.7%)；治療組將減少肝硬化的絕對(duì)累積發(fā)??；治療組將減少肝硬化的絕對(duì)累積發(fā)病率率13%；減少失代償性肝硬化；減少失代償性肝硬化9%；減少肝癌；減少肝癌4%。n治療組可增加病人估計(jì)壽命治療組可增加病人估計(jì)壽命3.1年，質(zhì)量生命調(diào)整年（年，質(zhì)量生命調(diào)整年（