乙型肝炎的治療概況

1、乙型肝炎的治療一、乙肝概況一、乙肝概況我國乙肝病毒感染率概況我國乙肝病毒感染率概況60%60%2%2%26%26%2%2%10%10%抗H Bc及 / 或抗 H B s 陽性抗H Bc及 / 或抗 H B s 陽性非感染人群非感染人群慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎HBsAg陽性慢性無癥狀H B V 攜帶者HBsAg陽性慢性無癥狀H B V 攜帶者HBsAg陰性慢性無癥狀H B V 攜帶者HBsAg陰性慢性無癥狀H B V 攜帶者資料來源：駱抗先，乙型肝炎基礎和臨床第二版資料來源：駱抗先，乙型肝炎基礎和臨床第二版乙肝病毒的結構乙肝病毒的結構乙肝病毒在肝細胞內復制乙肝病毒在肝細胞內復制A(n)mRNAc

2、ccDNAHBsAg 包膜包膜負負鏈鏈DNA包包裹裹后后的的前前基基因因 mRNA傳染性傳染性HBV病毒顆粒病毒顆粒傳染性傳染性HBV病毒顆粒病毒顆粒部分雙鏈部分雙鏈DNA逆轉錄酶逆轉錄酶DNA聚合酶聚合酶肝肝 細細 胞胞乙肝的發(fā)病機理乙肝的發(fā)病機理v 乙肝病毒感染人體后，病毒本身并不直接引起肝細胞乙肝病毒感染人體后，病毒本身并不直接引起肝細胞的病變，只是在肝細胞內生存、復制，其所復制的抗的病變，只是在肝細胞內生存、復制，其所復制的抗原表達在肝細胞膜上，激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)來辨認，原表達在肝細胞膜上，激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)來辨認，從而對已感染發(fā)生攻擊和清除反應。從而對已感染發(fā)生攻擊和清除反應。HBV

3、通過激發(fā)宿主的通過激發(fā)宿主的免疫系統(tǒng)攻擊感染肝細免疫系統(tǒng)攻擊感染肝細胞而間接引起肝損害！胞而間接引起肝損害！急性乙肝的發(fā)病原因急性乙肝的發(fā)病原因v如果機體的免疫功能健全，免疫系統(tǒng)被激如果機體的免疫功能健全，免疫系統(tǒng)被激活后識別乙肝病毒，攻擊已感染病毒的肝活后識別乙肝病毒，攻擊已感染病毒的肝細胞并清除之細胞并清除之 急性乙肝急性乙肝慢性乙肝的發(fā)病原因慢性乙肝的發(fā)病原因n乙肝病毒入侵后，機體的免疫功能被激活，乙肝病毒入侵后，機體的免疫功能被激活，但處于低下或者耐受狀態(tài)，機體對已感染但處于低下或者耐受狀態(tài)，機體對已感染病毒的肝細胞反復攻擊，但是又不能完全病毒的肝細胞反復攻擊，但是又不能完全清除之，導

4、致肝組織慢性炎癥反復發(fā)作清除之，導致肝組織慢性炎癥反復發(fā)作 慢性乙肝慢性乙肝二、藥物介紹二、藥物介紹乙肝的綜合治療乙肝的綜合治療n抗病毒治療抗病毒治療n免疫調節(jié)治療免疫調節(jié)治療n“保肝保肝”治療治療n中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥治療n基礎治療及心理治療基礎治療及心理治療n基因治療基因治療基礎治療基礎治療 基礎治療是最基本的治療，許多急性肝炎基礎治療是最基本的治療，許多急性肝炎和輕型的慢性肝炎病人，可經休息、營養(yǎng)和輕型的慢性肝炎病人，可經休息、營養(yǎng)而病情緩解。而病情緩解。n合理飲食，營養(yǎng)支持合理飲食，營養(yǎng)支持n禁忌煙酒禁忌煙酒n休息休息n心理治療心理治療一般藥物一般藥物n護肝藥物：護肝藥物：肌苷、益肝靈（水

5、飛薊草）、肝得健肌苷、益肝靈（水飛薊草）、肝得健, ,VitBVitB、C Cn緩解炎癥藥物：緩解炎癥藥物：甘草甜素、強力新（強力寧）等甘草甜素、強力新（強力寧）等n降酶藥物：降酶藥物：聯苯雙脂、五味子、垂盆草等聯苯雙脂、五味子、垂盆草等n退黃藥物：退黃藥物：門冬氨酸鉀鎂門冬氨酸鉀鎂, ,苯巴比妥苯巴比妥, ,腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸, ,熊去氧膽熊去氧膽酸酸, ,茵陳制劑茵陳制劑, ,等等n中醫(yī)藥：中醫(yī)藥：山豆根（肝炎靈）山豆根（肝炎靈）, ,豬苓多糖豬苓多糖, ,苦參素苦參素, ,小柴胡湯等小柴胡湯等n抗肝纖維化藥物：抗肝纖維化藥物：干擾素、秋水仙堿干擾素、秋水仙堿n改善肝微循環(huán)改善肝微循環(huán):

6、 還原型谷胱苷肽還原型谷胱苷肽免疫調節(jié)藥物免疫調節(jié)藥物n免疫增強劑：免疫增強劑：左旋米唑、胸腺肽左旋米唑、胸腺肽n免疫抑制劑免疫抑制劑: 糖皮質激素糖皮質激素, ,秋水仙堿秋水仙堿n重組細胞因子：重組細胞因子：白細胞介素白細胞介素-2,-2,白細胞介素白細胞介素- 12- 12、粒粒- -巨噬細胞集落刺激因子巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF), r-干擾素等干擾素等n其他其他: 特異性免疫核糖核酸特異性免疫核糖核酸, ,轉移因子轉移因子, ,乙肝免疫球蛋乙肝免疫球蛋白等白等抗病毒治療抗病毒治療n目前認為，乙肝病毒的持續(xù)感染是造成乙目前認為，乙肝病毒的持續(xù)感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可導

7、致病情發(fā)展肝慢性化的主要原因，且可導致病情發(fā)展,突變突變, 惡化（肝硬化、肝細胞癌）惡化（肝硬化、肝細胞癌）。n因此，抗病毒治療是慢性乙肝治療的因此，抗病毒治療是慢性乙肝治療的關鍵。關鍵。抗病毒藥物種類抗病毒藥物種類n目前尚無一種能迅速、直接殺死清除乙肝病毒的藥物，目前尚無一種能迅速、直接殺死清除乙肝病毒的藥物，最好的抗病毒藥物療效也僅能達到最好的抗病毒藥物療效也僅能達到50左右。左右。n目前國際醫(yī)學界公認的治療慢性乙肝有確切療效的抗目前國際醫(yī)學界公認的治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大類：病毒藥物主要有兩大類：= 干擾素：如賽若金（重組人干擾素：如賽若金（重組人-1b-1b干擾素）

8、、干擾素）、 進口及國產進口及國產- 2a- 2a，-2b-2b干擾素等。干擾素等。=核苷類似物：拉米夫定、泛昔洛韋等。核苷類似物：拉米夫定、泛昔洛韋等。抗病毒藥物的療效判定抗病毒藥物的療效判定n治療結束時治療結束時完全應答完全應答：即完成療程時，血清即完成療程時，血清ALT復常，復常，HBeAg轉陰轉陰/抗抗 HBe轉陽（血清轉換），轉陽（血清轉換），HBV-DNA轉陰或伴轉陰或伴HBsAg轉陰。轉陰。n隨訪隨訪1年年持續(xù)應答持續(xù)應答：即治療結束，停藥隨訪即治療結束，停藥隨訪1年年仍達到完全應答標準仍達到完全應答標準,無復發(fā)。無復發(fā)。n無應答無應答：末達上述完全應答及持續(xù)應答標準者。末達上述

9、完全應答及持續(xù)應答標準者。干擾素干擾素 (- IFN)n干擾素是被美國干擾素是被美國FDA最早批準的用于乙型肝最早批準的用于乙型肝炎治療的抗病毒藥物。炎治療的抗病毒藥物。n干擾素是國際公認的干擾素是國際公認的治療慢性乙肝的主要抗治療慢性乙肝的主要抗病毒藥物。病毒藥物。n干擾素目前仍是干擾素目前仍是被認可為對慢性乙肝有長期被認可為對慢性乙肝有長期療效療效的抗病毒藥物。的抗病毒藥物。 （中國、美國、歐洲、亞太地區(qū)共識）（中國、美國、歐洲、亞太地區(qū)共識） 干擾素干擾素的種類的種類IFN-1b IFN-2bIFN-2aIFN-n-1 CIFNPEG-IFN -2b PEG-IFN -2a干擾素的生物學

10、作用干擾素的生物學作用n抗病毒作用抗病毒作用n免疫調節(jié)作用免疫調節(jié)作用n抗細胞增殖作用抗細胞增殖作用n 抗肝纖維化作用抗肝纖維化作用a 干擾素干擾素 的抗病毒機理的抗病毒機理IFN-a2 5OAS2 5OA激活激活Rnase-L降解病毒降解病毒mRNAPK多肽合成起始因子多肽合成起始因子 失活失活 （eIF-2）阻斷蛋白翻譯阻斷蛋白翻譯直接抗病毒作用直接抗病毒作用免疫調節(jié)作用免疫調節(jié)作用促進肝細胞表達促進肝細胞表達HLA-I增加增加NK活性活性增加增加CD4/CD8比值比值 促進肝細胞毒作用促進肝細胞毒作用 tRNA的的pCpCpA 末端降解末端降解磷酸二酯酶磷酸二酯酶病毒蛋白轉譯抑制病毒蛋白

11、轉譯抑制 干擾素抗病毒機制示意圖干擾素抗病毒機制示意圖HBV顆粒顆粒前基因mRNA負鏈DNA細胞膜細胞膜IFNNKMHC I+_+cccDNAmRNA細胞核T TH HTc干擾素的治療作用干擾素的治療作用n抑制病毒復制，促進病毒清除抑制病毒復制，促進病毒清除n減輕肝臟炎癥及壞死，促進肝細胞修復減輕肝臟炎癥及壞死，促進肝細胞修復n阻止或延緩發(fā)展為肝硬化阻止或延緩發(fā)展為肝硬化n減少減少HBV相關性肝癌的發(fā)生率相關性肝癌的發(fā)生率n改善患者的生活質量，延長生存期改善患者的生活質量，延長生存期a干擾素干擾素治療慢乙肝的療效治療慢乙肝的療效32.632.655.355.358.158.127.927.95

12、05051.651.6020406080(%)(%)完全應答率完全應答率持續(xù)應答率持續(xù)應答率不同劑量賽若金（干擾素不同劑量賽若金（干擾素1b)，療程6 個月，療程6 個月3MIU3MIU5MIU5MIU10MIU10MIU資料來源：陸堅、馬為民，中華傳染病雜志資料來源：陸堅、馬為民，中華傳染病雜志 2000年第年第5期期干擾素的長期療效干擾素的長期療效v血清纖維化指標改善血清纖維化指標改善v肝臟組織學改善（肝臟組織學改善（G/S)v肝癌發(fā)生減少肝癌發(fā)生減少v存活率提高存活率提高Ann Intern Med 1995;122:1863-73核苷類似物核苷類似物n核苷類似物中，核苷類似物中，Lam

13、ivudine被被FDA（1998.12）批準用于治療批準用于治療HBV感染。感染。經歷經歷-多中心臨床證實為有效的抗多中心臨床證實為有效的抗病毒藥物。病毒藥物。拉米夫定抗病毒作用機制拉米夫定抗病毒作用機制拉米夫定拉米夫定拉米夫定三磷酸鹽拉米夫定三磷酸鹽抑制病毒抑制病毒DNA聚合酶聚合酶抑制病毒復制抑制病毒復制拉米夫定的作用機制示意圖拉米夫定的作用機制示意圖A(n)mRNAcccDNAHBsAg 包膜包膜負負鏈鏈DNA包包裹裹后后的的前前基基因因 mRNA傳染性傳染性HBV病毒顆粒病毒顆粒傳染性傳染性HBV病毒顆粒病毒顆粒部分雙鏈部分雙鏈DNA逆轉錄酶逆轉錄酶DNA聚合酶聚合酶拉米夫定肝肝 細

14、細 胞胞拉米夫定治療慢性乙肝拉米夫定治療慢性乙肝2 2年療效總結年療效總結72.772.7 72.772.78.38.311.511.514.614.649.749.7020406080100（）（）HBV-DNA陰轉HBV-DNA陰轉率率完全應答率完全應答率病毒變異率病毒變異率1年1年2年2年資料來源：姚光弼等，資料來源：姚光弼等，“拉米夫定治療慢性乙型肝炎拉米夫定治療慢性乙型肝炎2年臨床試驗總結年臨床試驗總結”, 肝臟，肝臟，2000年第年第3期期使用拉米夫定應重視的問題使用拉米夫定應重視的問題n必須長期治療必須長期治療ne抗原轉陰和抗原轉陰和e抗體轉陽率（即抗體轉陽率（即“血清轉換率血清

15、轉換率”）低）低n乙肝病毒變異乙肝病毒變異(YMDD等等)n耐藥耐藥n停藥后復發(fā)停藥后復發(fā)三、慢性乙肝的治療策略三、慢性乙肝的治療策略何謂慢性乙肝？何謂慢性乙肝？v臨床診斷臨床診斷l(xiāng) 急性乙型肝炎病程超過半年，或原有乙型肝炎或急性乙型肝炎病程超過半年，或原有乙型肝炎或HBsAg攜帶史，本次又攜帶史，本次又 因同一病原再次出現肝炎癥狀、體征及肝功能異常者，可以診斷為慢性乙因同一病原再次出現肝炎癥狀、體征及肝功能異常者，可以診斷為慢性乙型肝炎。型肝炎。l 發(fā)病日期不明或雖無肝炎病史，但肝組織病理學檢查符合慢性乙型肝炎，發(fā)病日期不明或雖無肝炎病史，但肝組織病理學檢查符合慢性乙型肝炎，或根據癥狀、體征

16、、化驗及或根據癥狀、體征、化驗及B超檢查綜合分析，亦可做出相應診斷。超檢查綜合分析，亦可做出相應診斷。v病原學診斷：病原學診斷：l臨床符合慢性肝炎，并有以下任何一項陽性（現癥臨床符合慢性肝炎，并有以下任何一項陽性（現癥HBV感染標志）感染標志）1)血清血清HBsAg陽性和或陽性和或HBeAg陽性陽性 2)血清血清HBV DNA陽性陽性 3)血清抗血清抗HBc IgM陽性陽性 4)肝內肝內HBcAg和或和或HBsAg陽性，或陽性，或HBV-DNA陽性陽性注：注：HBsAg持續(xù)陽性持續(xù)陽性6個月以上，但無任何臨床癥狀和體征，肝功能正常者，診斷個月以上，但無任何臨床癥狀和體征，肝功能正常者，診斷為慢

17、性為慢性HBsAg攜帶者，而不是慢性乙型肝炎。攜帶者，而不是慢性乙型肝炎。慢性乙肝的治療目的慢性乙肝的治療目的n抑制病毒復制，促進病毒清除抑制病毒復制，促進病毒清除n減輕肝臟炎癥及壞死，促進肝細胞修復減輕肝臟炎癥及壞死，促進肝細胞修復n阻止或延緩發(fā)展為肝硬化阻止或延緩發(fā)展為肝硬化n減少減少HBV相關性肝癌的發(fā)生率相關性肝癌的發(fā)生率n改善患者的生活質量，延長生存期改善患者的生活質量，延長生存期n緩解、減輕臨床癥狀緩解、減輕臨床癥狀慢性乙肝應怎么治療？慢性乙肝應怎么治療？n抗病毒治療：抑制病毒復制抗病毒治療：抑制病毒復制, 減輕肝臟損害減輕肝臟損害n提高機體免疫功能提高機體免疫功能, 促進機體清除

18、病毒促進機體清除病毒n休息、營養(yǎng)及對癥治療休息、營養(yǎng)及對癥治療抗病毒治療抗病毒治療是關鍵！是關鍵！n同時符合以下條件者適合同時符合以下條件者適合干擾素治療：干擾素治療： 1）HBV復制復制 ：HBeAg陽性及陽性及HBV-DNA陽性。陽性。 2）血清）血清ALT異常或肝組織炎癥分級異?；蚋谓M織炎癥分級 G2級。級。n干擾素治療方案干擾素治療方案 500萬單位，隔日一次，療程萬單位，隔日一次，療程6個月，可視病情延長至個月，可視病情延長至1年。年。干擾素治療慢性乙肝干擾素治療慢性乙肝干擾素是慢性乙肝干擾素是慢性乙肝抗病毒治療的首選！抗病毒治療的首選！干擾素治療慢性乙肝的干擾素治療慢性乙肝的成本效果分析（數據）成本效果分析（數據）n-干擾素治療組干擾素治療組HBeAg轉陰率轉陰率45.6%，(對照組對照組9.1%)；HBsAg轉轉陰率陰率7.7%，(對照組對照組1.7%)；治療組將減少肝硬化的絕對累積發(fā)?。恢委熃M將減少肝硬化的絕對累積發(fā)病率率13%；減少失代償性肝硬化；減少失代償性肝硬化9%；減少肝癌；減少肝癌4%。n治療組可增加病人估計壽命治療組可增加病人估計壽命3.1年，質量生命調整年（年，質量生命調整年（