敗血癥(2014)

1、敗血癥敗血癥 SEPTICEMIA李娟李娟鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科Murphy SL. National Vital Statistics Reports.敗血癥敗血癥 人類面臨的重大挑戰(zhàn)人類面臨的重大挑戰(zhàn)l全球發(fā)病率和病死率的主要原因美國非心臟病ICU最主要死亡原因*美國所有死亡原因中排第11位 l美國每年至少有750,000 例發(fā)生嚴(yán)重?cái)⊙Yl其中，每天至少有500位患者死于該病定義定義l敗血癥(septicemia): 病原菌侵入血流并迅速繁殖后，產(chǎn)生大量毒素和其他代謝產(chǎn)物所引起的急性全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory respon

2、se syndrome, SIRS) 。臨床上主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱，心動(dòng)過速，呼吸急促，皮疹，關(guān)節(jié)腫痛和肝脾腫大等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性器官功能障礙，稱之為重型敗血癥。病情進(jìn)一步加重后可發(fā)展為感染性休克、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)和多器官衰竭l菌血癥(bacteremia): 細(xì)菌在血流中短暫出現(xiàn)的現(xiàn)象，一般無明顯毒血癥表現(xiàn)定義定義l全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS): 人體對(duì)各種損害因素所引起的全身性炎癥反應(yīng)，臨床上符合以下兩條或兩條以上：1）體溫38C 或36C ；2）心率90次/分；3）呼吸20次/分或CO2分壓1

3、2X109/L或10等lSepsis(膿毒癥)：由病原微生物感染所引起的SIRSSIRSlSIRS: 反應(yīng)臨床非特異性表現(xiàn),符合以下條件2條以上者:體溫 38C 或 36C心率 90 次/分呼吸 20/min白細(xì)胞計(jì)數(shù) 12,000/mL,或 4,000/mL, 或不成熟中性粒細(xì)胞10% l近年有依據(jù)表明凝血功能障礙也應(yīng)作為條件之一Adapted from: Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.病原菌病原菌 二、病原學(xué)二、病原學(xué)l革蘭氏陽性球菌革蘭氏陽性球菌(40%

4、)(40%)：葡萄球菌、腸球菌和：葡萄球菌、腸球菌和 鏈球菌鏈球菌l革蘭氏陰性細(xì)菌革蘭氏陰性細(xì)菌(35(3540%)40%)：大腸埃希菌、肺：大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、假單孢菌屬等。炎克雷伯桿菌、假單孢菌屬等。l厭氧菌厭氧菌(5(57%) 7%) ：脆弱類桿菌、梭狀芽孢桿菌：脆弱類桿菌、梭狀芽孢桿菌l真菌真菌(7(710%) 10%) ：以白念珠菌多見：以白念珠菌多見l其它其它(5%): (750,000 例嚴(yán)重?cái)±龂?yán)重?cái)?血癥血癥/年年*200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,0001,800,0002001

5、20252050Year100,000200,000300,000400,000500,000600,000Severe Sepsis CasesUS PopulationSepsis CasesTotal US Population/1,000治療治療（一）局部感染灶的處理（一）局部感染灶的處理l膿腫者應(yīng)予以切開排膿l醫(yī)用裝置的更換或去除l化膿性病灶無論為原發(fā)性或遷徙性，均應(yīng)盡早給予切開引流，去除傷口內(nèi)壞死組織和異物l化膿性心包炎、膿胸、關(guān)節(jié)炎及肝膿腫等可在穿刺引流后，局部注入抗菌藥物l膽道或泌尿道感染具有梗阻者應(yīng)給予手術(shù)治療（一）局部感染灶的處理（一）局部感染灶的處理l如果病人的免疫抑制狀

6、態(tài)是由于藥物或疾病所致，則須停用或減量免疫抑制藥或有效治療這些基礎(chǔ)疾病 (如白血病等)l如考慮敗血癥由靜脈留置導(dǎo)管而致，則應(yīng)及早去除或更換，將除去的導(dǎo)管剪一段(約5cm)進(jìn)行培養(yǎng)以明確病原菌。如敗血癥由人工關(guān)節(jié)等留置假體所致，抗生素的療程需6周以上，且常需除去此裝置（二）基礎(chǔ)疾病的治療（二）基礎(chǔ)疾病的治療l常發(fā)生在某些基礎(chǔ)疾病患者：糖尿病、肝硬化、慢性腎炎、嚴(yán)重貧血、營養(yǎng)不良、結(jié)締組織疾病、白血病、惡性腫瘤等（三）對(duì)癥治療（三）對(duì)癥治療l臥床休息，加強(qiáng)營養(yǎng)，補(bǔ)充足量維生素；加強(qiáng)護(hù)理，注意口腔衛(wèi)生，以免發(fā)生念珠菌口腔炎；病情重者應(yīng)定時(shí)翻身，防治繼發(fā)性肺炎和褥瘡等l高熱者給予物理降溫l維護(hù)生理功能

7、：輸液、維護(hù)重要器官功能l并發(fā)癥的防治（四）抗菌治療（四）抗菌治療A. 抗菌藥物應(yīng)用原則抗菌藥物應(yīng)用原則l敗血癥診斷一旦成立，在未獲得病原學(xué)結(jié)果之前即應(yīng)根據(jù)情況及時(shí)給予抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療，以后再根據(jù)病原菌種類和藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整給藥方案l敗血癥的抗菌治療宜采用兩種有協(xié)同作用的抗菌藥物聯(lián)合治療，為了保證適當(dāng)?shù)难獫{和組織的藥物濃度，應(yīng)選用殺菌劑，靜脈給藥，劑量要足，療程要長，一般治療3周以上；或在體溫降至正常、臨床癥狀消失后繼續(xù)用藥710日l如有遷徙性病灶或膿腫，則除穿刺、切開引流外，療程須適當(dāng)延長B. 敗血癥的經(jīng)驗(yàn)治療敗血癥的經(jīng)驗(yàn)治療l在敗血癥的臨床診斷初步確定、留取血培養(yǎng)等標(biāo)本后，即應(yīng)根據(jù)病人的基

8、礎(chǔ)疾病、原發(fā)感染灶、細(xì)菌入侵途徑和臨床特點(diǎn)，判斷菌種，合理應(yīng)用抗菌藥物l通常給予抗菌譜較廣的一種或兩種藥物聯(lián)合治療，可選擇一種合適的廣譜青霉素(如哌拉西林、替卡西林，或哌拉西林/三唑巴坦、替卡西林/克拉維酸)或第24代頭孢菌素，也可以再聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物l若為嚴(yán)重免疫功能低下患者的醫(yī)院感染，尤其是考慮到銅綠假單胞菌或腸球菌感染可能時(shí)，更應(yīng)聯(lián)合用藥l對(duì)于持續(xù)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱病人，疑有金葡菌感染時(shí)，還應(yīng)加用萬古霉素或去甲萬古霉素治療，治療47天無效者，尚需考慮真菌敗血癥可能，而選用伊曲康唑注射液、兩性霉素B脂質(zhì)體、卡泊芬凈、米卡芬凈等抗真菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療C. 葡萄球菌敗血癥治療

9、葡萄球菌敗血癥治療l一般對(duì)于甲氧西林敏感株，應(yīng)首選半合成青霉素如苯唑西林或氯唑西一般對(duì)于甲氧西林敏感株，應(yīng)首選半合成青霉素如苯唑西林或氯唑西林；若青霉素過敏或不能耐受半合成青霉素，可選用萬古霉素或第林；若青霉素過敏或不能耐受半合成青霉素，可選用萬古霉素或第1 1代代頭孢菌素；若有嚴(yán)重青霉素類過敏史者，可選用萬古霉素頭孢菌素；若有嚴(yán)重青霉素類過敏史者，可選用萬古霉素( (或去甲萬古或去甲萬古霉素霉素) )、替考拉寧、夫西地酸鈉、克林霉素、磷霉素等藥物治療、替考拉寧、夫西地酸鈉、克林霉素、磷霉素等藥物治療l對(duì)于對(duì)于MRSAMRSA及及MRSEMRSE敗血癥首選萬古霉素?cái)⊙Y首選萬古霉素( (或去甲

10、萬古霉素或去甲萬古霉素) )與磷霉素或利與磷霉素或利福平聯(lián)合治療。當(dāng)抗菌治療效果不佳時(shí)，應(yīng)明確有無感染性心內(nèi)膜炎福平聯(lián)合治療。當(dāng)抗菌治療效果不佳時(shí)，應(yīng)明確有無感染性心內(nèi)膜炎和和/ /或其他部位遷徙性病灶，如果有遷徙性病灶宜延長治療或其他部位遷徙性病灶，如果有遷徙性病灶宜延長治療4 4周以上，周以上，或考慮外科手術(shù)治療（心臟瓣膜置換術(shù)、膿腫引流術(shù)等）。如果持續(xù)或考慮外科手術(shù)治療（心臟瓣膜置換術(shù)、膿腫引流術(shù)等）。如果持續(xù)血培養(yǎng)陽性，且血培養(yǎng)陽性，且MIC4g/mLMIC4g/mL，提示對(duì)萬古霉素的抗菌活性降低，應(yīng)換，提示對(duì)萬古霉素的抗菌活性降低，應(yīng)換用其他抗菌藥物治療用其他抗菌藥物治療l目前一些新

11、藥如脂肽類的達(dá)托霉素目前一些新藥如脂肽類的達(dá)托霉素(daptomycin)(daptomycin)、噁唑烷酮類的利奈、噁唑烷酮類的利奈唑胺唑胺(linezolid)(linezolid)，以及鏈陽菌素類新藥奎奴普丁，以及鏈陽菌素類新藥奎奴普丁- -達(dá)福普汀達(dá)福普汀(quinupristin/dalfopristin)(quinupristin/dalfopristin)有較好的療效，尤其適用于萬古霉素治有較好的療效，尤其適用于萬古霉素治療失敗、糖肽類不能耐受、或腎功能不全患者療失敗、糖肽類不能耐受、或腎功能不全患者 D. 革蘭陰性桿菌敗血癥革蘭陰性桿菌敗血癥l應(yīng)參照體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇合適抗菌

12、藥物l臨床常選用青霉素類（哌拉西林、替卡西林、美洛西林、羧芐西林）、第3代頭孢菌素（頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他啶等）、第4代頭孢菌素（頭孢吡肟）、氨曲南、碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、帕尼培南）或內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑復(fù)合制劑（氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦），聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物l銅綠假單胞菌等假單胞菌屬及不動(dòng)桿菌屬多數(shù)為醫(yī)院感染，對(duì)哌拉西林及羧芐西林大多耐藥D. 革蘭陰性桿菌敗血癥革蘭陰性桿菌敗血癥l產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESBLs革蘭陰性桿菌，可選用碳青霉烯類，部分患者還可革蘭陰性桿菌，可選用碳青霉烯類，部分患者還可根據(jù)藥敏選用頭霉素類（頭

13、孢美唑、頭孢西?。┲委煾鶕?jù)藥敏選用頭霉素類（頭孢美唑、頭孢西?。┲委焞內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素/ /酶抑制劑復(fù)合制劑對(duì)產(chǎn)酶抑制劑復(fù)合制劑對(duì)產(chǎn)ESBLsESBLs細(xì)菌的抗細(xì)菌的抗菌活性因藥物種類不同有一定差異，在我國應(yīng)用較早的氨菌活性因藥物種類不同有一定差異，在我國應(yīng)用較早的氨芐西林芐西林/ /舒巴坦、阿莫西林舒巴坦、阿莫西林/ /克拉維酸、替卡西林克拉維酸、替卡西林/ /克拉維酸克拉維酸等耐藥率較高，而近年開始應(yīng)用的哌拉西林等耐藥率較高，而近年開始應(yīng)用的哌拉西林/ /三唑巴坦、頭三唑巴坦、頭孢哌酮孢哌酮/ /舒巴坦等體外活性尚好舒巴坦等體外活性尚好l產(chǎn)產(chǎn)AmpCAmpC酶革蘭陰性桿菌在酶革

14、蘭陰性桿菌在內(nèi)酰胺類抗生素中只有第內(nèi)酰胺類抗生素中只有第4 4代頭代頭孢菌素與碳青霉烯類敏感，對(duì)氨基糖苷類、喹諾酮類的敏孢菌素與碳青霉烯類敏感，對(duì)氨基糖苷類、喹諾酮類的敏感率也在感率也在7070以上，而現(xiàn)有以上，而現(xiàn)有內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素/ /酶抑制劑復(fù)酶抑制劑復(fù)合制劑對(duì)產(chǎn)合制劑對(duì)產(chǎn)AmpCAmpC酶細(xì)菌感染無效酶細(xì)菌感染無效 E. 其他敗血癥其他敗血癥l溶血性鏈球菌敗血癥：A群可單用青霉素或第1代頭孢菌素、紅霉素、林可霉素；B群宜加用氨基糖苷類抗生素l腸球菌敗血癥：首選青霉素或氨芐西林與氨基糖苷類聯(lián)合，也可選用（去甲）萬古霉素單用或聯(lián)合氨基糖苷類抗生素l厭氧菌敗血癥：甲硝唑、哌拉西林

15、、克林霉素或亞胺培南等l真菌性敗血癥：兩性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶等（五）嚴(yán)重?cái)⊙Y治療（五）嚴(yán)重?cái)⊙Y治療l原發(fā)病灶處理l抗菌藥物應(yīng)用l補(bǔ)充血容量l機(jī)械通氣l腎臟透析l鎮(zhèn)靜/止痛l營養(yǎng)l血制品應(yīng)用l其他支持治療（六）嚴(yán)重?cái)⊙Y治療進(jìn)展（六）嚴(yán)重?cái)⊙Y治療進(jìn)展l中和細(xì)菌作用抗內(nèi)毒素抗體, BPIl細(xì)胞因子拮抗劑IL-1ra, anti-TNF, sTNF-rl抗炎癥介質(zhì)制劑糖皮質(zhì)激素, 白細(xì)胞粘附分子抑制劑l抗凝劑人重組活化蛋白C, ATIII, TFPI, 肝素l其他iNOS 抑制劑, 抗氧化劑, 抗栓劑, 緩激肽受體拮抗劑Wheeler AP et al. N Engl J Me

16、d. 1999;340:207-14.制藥業(yè)對(duì)敗血癥的付出制藥業(yè)對(duì)敗血癥的付出l16家制藥公司在開發(fā)敗血癥的治療藥物方面進(jìn)行了嘗試，都以失敗而告終，而每一次失敗都意味著數(shù)百萬美元付之東流，甚至是整個(gè)公司的不復(fù)存在l其中8家公司被大公司收購l1家公司停止了有關(guān)敗血癥藥物的開發(fā)計(jì)劃，解散了所有的員工l20世紀(jì)90年代，有4家公司的3期臨床試驗(yàn)都以失敗而告終l1家公司損失了1億多美元，關(guān)閉了2間生產(chǎn)工廠重組人活化蛋白重組人活化蛋白Cl2001年11月FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Xigris，適應(yīng)證為治療有高度死亡危險(xiǎn)的成年重型敗血癥患者l蛋白C是人體自身存在的一種蛋白，活化后成為內(nèi)源性活化蛋白Cl維持器官正常血流所必須的成分，能加速纖溶并抑制血栓形成和炎癥l由無活性前體蛋白C通過凝血酶結(jié)合到凝血調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)化而來l增強(qiáng)纖溶活性 通過滅活凝血因子a和a，抑制凝血酶產(chǎn)生 抑制凝血酶介導(dǎo)的炎癥 抑制PAI-1 和TAFI的活化l抗炎、抗凝作用 限制TNFa和IL-1的產(chǎn)生 干擾LPS與CD14的結(jié)合 抑制選擇蛋白介導(dǎo)的炎癥重組人活化蛋白重組人活化蛋白CPAI-1:1型纖溶酶原激活物抑制因子；型纖溶酶原激活物抑制因子； TAFI：纖溶抑制物纖溶抑制物預(yù)防預(yù)防l控制傳染源 l切斷傳播途徑 l保護(hù)易感人群 l病原菌及其耐藥性監(jiān)測 預(yù)防預(yù)防l盡量減少血管內(nèi)裝置和監(jiān)護(hù)裝