樹突細胞在胃癌免疫治療中的研究進展

1、樹突細胞在胃癌免疫治療中的研究進展摘要：胃癌是影響人類健康和死亡主要的惡性腫瘤之一，尤其是晚 期胃癌，生存質(zhì)量低，預(yù)后差，化療仍是治療晚期胃癌的主耍途徑。隨著 腫瘤分子生物學(xué)技術(shù)的興起，大量基于樹突細胞(dendritic cells , dcs) 的研究給惡性腫瘤患者帶來一線希望，本文將對樹突細胞為主的免疫治療 在有關(guān)胃癌研究進展做一簡要綜述。關(guān)鍵詞：樹突細胞；胃癌；免疫治療胃癌是第4大常見腫瘤，第2大死亡率的腫瘤，占世界范圍中所有腫 瘤的10. 4%10胃癌在某些特定的地區(qū)發(fā)病率很高，尤其是中國，東歐， 日本2。盡管醫(yī)學(xué)水平不斷提高，但胃癌的5年生存率依然很低，約20% 25%3-6 o手

2、術(shù)不可切除的晚期胃癌預(yù)后更差，即使應(yīng)用最有效的化療方 案，生存率依然很低。因此很多研究者希望通過腫瘤分子生物學(xué)找到一種 新的治療途徑。如應(yīng)用表皮生長因子受體抑制劑，血管內(nèi)皮因子抑制劑 7,細胞凋亡促進劑8,特殊的免疫療法9等?，F(xiàn)主要介紹樹突細胞 為基礎(chǔ)的免疫治療。1樹突細胞的功能樹突細胞最開始是在1973年被steinman和他的同伴發(fā)現(xiàn)，他因此獲 得了 2011的諾貝爾獎。他通過一系列t細胞對細胞表面物質(zhì)的反應(yīng)的實 驗證實樹突細胞的存在。在腫瘤免疫過程中樹突細胞的提呈作用在細胞免 疫應(yīng)答中起了核心作用。樹突細胞是最有效的專職性抗原提呈細胞，起著刺激細胞毒性t細胞(cytotoxic t ce

3、ll, tc)和輔助性 t 細胞(helper t cell, th)的增 殖。目前腫瘤抗原多以多肽形式與mhc分子結(jié)合形成復(fù)合物存在于細胞表 面，而t細胞識別的是mhc分子提呈的抗原多肽，樹突細胞具有極強的抗 原攝取、加工和處理能力，高表達mhci和mhcii類分子，是能直接激活 初始t細胞的apc (抗原提呈細胞)。跟據(jù)de的來源，可將其分為骨髓來 源dc和類漿細胞dc兩類。未成熟dc常位于抗原易于入侵部位，如腸黏 膜，它們能夠特異性捕獲抗原，但缺乏激活t細胞的能力等。隨著dc逐 漸分化成熟，它們伸出許多樹突樣或偽足樣突起，漸漸移至外周淋巴器官, 發(fā)揮抗原呈遞作用，并與抗原特異性t細胞相互

4、作用而啟動免疫反應(yīng)。樹 突細胞在抗腫瘤防御作用已得到公認。2樹突細胞與胃癌的關(guān)系一般來說，人體腫瘤微壞境屮的dc及腫瘤浸潤dc (tidc)的數(shù)量、 功能與腫瘤的預(yù)后呈正相關(guān)otshigami等檢測了胃癌患者腫瘤組織中tidc 的表達，結(jié)果顯示：dc浸潤程度與患者遠處淋巴結(jié)和腹腔轉(zhuǎn)移以及病情惡 化程度呈負相關(guān)。對某些實休瘤內(nèi)的dc浸潤程度研究亦證明tidc數(shù)量愈 多，則患者預(yù)后愈好。所以，tidc在腫瘤的免疫激活與免疫耐受中均有一 定作用。一些研究表明樹突細胞含量高的腫瘤患者較那些樹突細胞含量低 的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)侵犯兒率更小，5年生存率(78%)更高。 此類現(xiàn)象也在其他文獻中得到證

5、實。還有研究表明少量樹突細胞通過psk 和免疫療法能提高那些可切除的晚期腫瘤的五年生存率。大多數(shù)腫瘤組織中dc的含量有限，且多數(shù)處于未激活狀態(tài)，這與腫 瘤產(chǎn)生的細胞因子對dc的影響有關(guān)。例如：tnf?a抑制dc對特異性ctl 細胞的激活；血管內(nèi)皮生長因子(vegf)抑制dc前體分化發(fā)育為成熟的 dc； il-10抑制dc表達刺激分子b-7?？傊谀[瘤組織內(nèi)，腫瘤細胞 可以通過釋放免疫抑制因子造成dc的功能缺陷，使其無法有效的呈遞抗 原，這也對t細胞的活化及其功能均有一定抑制作用。3有關(guān)樹突細胞相關(guān)胃癌的研究h前大量研究通過延長樹突細胞的壽命或者增加樹突細胞的數(shù)量抑 制胃癌細胞生長，達到治療胃

6、癌的目的。很多體外實驗證實樹突細胞冇效 抗腫瘤作用。song等人將載有4-1bbl基因的胃癌細胞rna轉(zhuǎn)染到dc細 胞疫苗內(nèi)注入老鼠的胃癌細胞內(nèi)，結(jié)果表明將載有4-1bbl基因的胃癌細 胞rna轉(zhuǎn)染到dc細胞疫苗比單純的dc疫苗有更高的腫瘤細胞殺死率，結(jié) 果表明通過促進t細胞增殖，及分泌il-12和ifn- y ,能更好的殺死腫 瘤細胞。sun等人把fg-cc基因的小干擾rna (small interfering rna, sirna)轉(zhuǎn)染到由胃癌溶解產(chǎn)物(溶解fg-cc-sirna組)刺激的dcs, fg-cc-sirna將阻塞fg-cc循環(huán)，并可在tim-1和tim-4 z間的交互中起

7、到重要的作用。結(jié)果顯示：已經(jīng)證實lysate-fg-cc-sirna在調(diào)節(jié)t1/t2 細胞平衡中起了很重要作用。通過小鼠皮下注射fg-cc-sirna及腫瘤抗原 轉(zhuǎn)染的dc細胞,結(jié)果表明這些修飾的dc細胞能明顯抑制腫瘤細胞的牛長。 ananiev j,等人研究為了證明cdla和cd83陽性的腫瘤浸潤樹突細胞 (tidcs)與胃癌組織tgf-b1表達z間的關(guān)系，及對判斷胃癌患者的預(yù) 后，共研究55例cdla和cd83陽性患者腫瘤細胞內(nèi)tgf- p 1的表達，結(jié)果表明55例中tgf- b 1的表達為76. 4%,研究表明對于可切除的胃癌患者, 腫瘤浸潤樹突細胞的級別及tgf- 3 1的表達成為反映

8、胃癌預(yù)后的重要指 標(biāo)。kashimuras,等人證實cd83 ( + )樹突細胞 及foxp3 ( + )調(diào)節(jié)細 胞的密度對胃癌的預(yù)后冇很重要的意義，原發(fā)病灶屮cd83 ( + )樹突細胞 密度越低或foxp3 ( + )調(diào)節(jié)細胞密度越高，則患者預(yù)后越差。tanaka h, 等人表明tgfb (轉(zhuǎn)化生長因子)信號抑制劑，sb-431542能夠促進樹突 細胞的成熟，產(chǎn)生抗腫瘤作用。sun iiw (27)等在體外實驗證實載有ced-3 和ced-4-sirna的疫苗能夠延長樹突細胞的生存時間，從而成為一種治療 胃癌的冇效途徑。4胃癌相關(guān)樹突細胞疫苗臨床研究樹突細胞疫苗治療惡性腫瘤是一種有效，無毒

9、，方便的治療手段，在 治療黑色素瘤臨床研究中取得不錯的效果，但是針對胃癌的臨床研究很 少osadanaga n等通過患者hla(人類白細胞抗原)單體型(hla-a2 or a24) 產(chǎn)生了一種被age-3的抗原肽脈沖負載的離體的樹突細胞。給予12例胃 腸道腫瘤患者(6例胃癌，3例食管癌，3例結(jié)腸癌)age-3的抗原肽脈沖 dc治療，1次/3w,共治療4次。所有的人均未出現(xiàn)毒性副反應(yīng)。4例患者 體力狀態(tài)得到恢復(fù)，7例患者的腫瘤標(biāo)志物數(shù)量減少，3例患者的影像學(xué) 腫瘤體積縮小。kone等人發(fā)現(xiàn)，9例復(fù)發(fā)的或者不可切除的且her-2/neu陽性的胃癌患者，接受her-2/neu肽負載dc細胞的疫苗治療

10、 的，4例每隔2w接受her-2 (p369)負載dc細胞疫苗，在鎖骨上區(qū)皮 內(nèi)注射，結(jié)果表明，1例患者的腫瘤標(biāo)志物(cea or ca19-9)下降。2 例患者的腫瘤體積縮小超過50%,2例均有上述兩個改變。這些疫苗被證實很安全，沒有明顯的毒副反應(yīng)。我們還需要做大量的臨床研究來證明樹 突細胞疫苗治療胃癌的療效。5展望隨著對dc細胞研究的進一步深入，以dc細胞為基礎(chǔ)的免疫療法已經(jīng) 取得了長足的進步，dc疫苗的基礎(chǔ)研究也越來越成熟。但是隨著樹突細胞 分子免疫治療的興起，dc的某些負面影響尚不明確（例如：山于dc具有 潛在的分化缺陷，所以在機體的某些腫瘤刺激因子作用下容易造成機體dc 的免疫耐受）

11、。但是，有理由相信在不久的將來，腫瘤的免疫治療一定會 實現(xiàn)多方法和多層面的相互結(jié)合，并且以dc為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療方法 也一定會成為胃癌治療領(lǐng)域的一個新的發(fā)展方向。參考文獻：1 d. m. parkin, international variation, " oncogene, vol.23, no. 38, pp. 6329-6340,2004.2 h. w. bruckner, d. w. kufe, r. e. pollock, and r. r. weichselbaum, cancer medicine, ontario, canda, 2003.3 d cunningha

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