第八章 膽堿受體激動(dòng)藥及阻斷藥

1、第八章 膽堿受體激動(dòng)藥及阻斷藥基本要求重點(diǎn)難點(diǎn)講授學(xué)時(shí)內(nèi)容提要M膽堿受體阻斷藥包括天然形成的生物堿及其半合成、合成衍生物。代表藥物為阿托品。阿托品對(duì)M膽堿受體有較高選擇性，但對(duì)各種M受體亞型的選擇性較低；大劑量時(shí)也有阻斷神經(jīng)節(jié)N受體的作用。阿托品的作用非常廣泛，隨劑量增加可依次出現(xiàn)腺體分泌減少、瞳孔擴(kuò)大和調(diào)節(jié)麻痹、心率加快、胃腸道和膀胱平滑肌抑制，大劑量可出現(xiàn)中樞作用。臨床上用于各種內(nèi)臟絞痛、全身麻醉前給藥、虹膜睫狀體炎、緩慢型心律失常、感染性休克、解救有機(jī)磷酸酯類中毒等。不良反應(yīng)與其M受體阻斷有關(guān)，禁用于青光眼及前列腺肥大者。由于阿托品副作用較多，已被一些合成的藥物取代。目前臨床主要用于擴(kuò)瞳

2、的藥物有后馬托品（homatropine）、托吡卡胺（tropicamide）、環(huán)噴托酯（cyclopentolate）和尤卡托品（eucatropine）等，這些藥物與阿托品比較，其擴(kuò)瞳作用維持時(shí)間明顯縮短，故適合于一般的眼科檢查。合成解痙藥包括異丙托溴銨（ipratropium bromide）、溴甲東莨菪堿（scopolamine methylbromide）、溴丙胺太林（普魯本辛，propantheline bromide）、格隆溴銨（glycopyrronium bromide）、鹽酸雙環(huán)維林（dicyclomine hydrochloride）、鹽酸黃酮哌酯（flavoxate h

3、ydrochloride）和貝那替秦（胃復(fù)康，benactyzine）等，均可用于緩解內(nèi)臟平滑肌痙攣。選擇性M受體阻斷藥對(duì)M受體亞型的特異性較高，從而使副作用明顯減少，有廣泛的臨床應(yīng)用前景，包括哌侖西平（M1受體阻斷藥）、Tripitamine（M2受體阻斷藥）和達(dá)非那新（darifenacin，M3受體阻斷藥）等。山莨菪堿的藥理作用、不良反應(yīng)和禁忌證與阿托品相似，但其中樞興奮作用很弱，主要用于感染性休克和內(nèi)臟平滑肌絞痛。東莨菪堿的作用特點(diǎn)為具有較強(qiáng)的抑制中樞和抑制腺體分泌作用，有防暈、止吐和抗帕金森病作用，主要用于麻醉前給藥、防治暈動(dòng)病等。一、神經(jīng)節(jié)阻斷藥（ganglionic blocki

4、ng drugs）又稱為 NN受體阻斷藥，能競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷ACh與NN受體的結(jié)合，從而阻斷了神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞。這類藥物對(duì)交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)都有阻斷作用，因此其具體效應(yīng)常視兩類神經(jīng)對(duì)該器官支配以何者占優(yōu)勢(shì)而定。這類藥物曾用于抗高血壓，但現(xiàn)在已被其他降壓藥取代。還可用于麻醉時(shí)控制血壓和主動(dòng)脈瘤手術(shù)。常用美卡拉明和樟磺咪芬。二、骨骼肌松弛藥骨骼肌松弛藥又稱為NM受體阻斷藥，是一類作用于神經(jīng)肌肉接頭后膜的膽堿受體，產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯的藥物，故亦稱為神經(jīng)肌肉阻滯藥。按其作用機(jī)制不同，可將其分除極化型肌松藥和非除極化型肌松藥。1除極化型肌松藥 又稱為非競(jìng)爭(zhēng)型肌松藥，分子結(jié)構(gòu)與ACh相似，能產(chǎn)生與

5、ACh相似但較持久的除極化作用，使神經(jīng)肌肉接頭后膜的NM膽堿受體不能對(duì)ACh起反應(yīng)，從而使骨骼肌松弛。代表藥物為琥珀膽堿，特點(diǎn)為肌松作用快，維持時(shí)間短，肌松前有肌束攣縮現(xiàn)象，在血液中為假性膽堿酯酶迅速水解。常用于氣管內(nèi)插管等短時(shí)操作，不良反應(yīng)為升高眼壓，升高血鉀，嚴(yán)重時(shí)可致呼吸肌麻痹。2非除極化型肌松藥 又稱競(jìng)爭(zhēng)型肌松藥，能與ACh競(jìng)爭(zhēng)神經(jīng)肌肉接頭的NM膽堿受體，使骨骼肌松弛，其本身不引起突觸后膜的去極化，抗膽堿酯酶藥可拮抗其肌松作用。代表藥物為筒箭毒堿，靜脈注射后快速起效，快速運(yùn)動(dòng)肌首先松弛，爾后可見(jiàn)四肢、頸部和軀干肌肉松弛，繼之肋間肌松弛，出現(xiàn)腹式呼吸，如劑量加大，最終可致膈肌麻痹，病人呼

6、吸停止。肌肉松弛恢復(fù)時(shí)，其次序與肌松時(shí)相反。其他同類藥物的作用特點(diǎn)。乙酰膽堿酯酶（AChE）通過(guò)下列三個(gè)步驟水解ACh：ACh與AChE結(jié)合，形成復(fù)合物；ACh的酯鍵斷裂，乙酰基轉(zhuǎn)移到AChE的絲氨酸羥基上（acetyl-group transferred to serine-OH），生成乙?；疉ChE；乙?；疉ChE迅速水解，分離出乙酸，并使AChE游離，使酶的活性恢復(fù)?？鼓憠A酯酶藥(anticholinesterase agents)能與AChE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑。從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用?？笰ChE藥可分為易逆性抗AChE藥和難

7、逆性抗AChE藥。（一）易逆性抗膽堿酯酶藥該類藥物對(duì)眼、胃腸道平滑肌、骨骼肌、腺體、心血管系統(tǒng)、中樞等有不同程度的作用。主要用于重癥肌無(wú)力、腹氣脹和尿潴留、青光眼、一些藥物中毒后的解毒、阿爾茨海默病的治療。常用藥物有新斯的明(neostigmine)、吡斯的明(pyridostigmine)、依酚氯胺(edrophonium chloride)、安貝氯銨(ambenonium chloride)、 毒扁豆堿(physostigmine)、地美溴銨(demecarium bromide)。 （二）難逆性抗膽堿酯酶藥主要為有機(jī)磷酸酯類，可與AChE牢固結(jié)合，形成難以水解的磷酰化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內(nèi)ACh大量積聚而引起一系列中毒癥狀，主要表現(xiàn)為毒蕈堿樣癥狀、煙堿樣癥狀和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。中毒的解救藥物有阿托品和AChE復(fù)活藥（如氯解磷定）。阿托品能迅速對(duì)抗體內(nèi)ACh的毒蕈堿樣作用和部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；AChE復(fù)活