合成α-氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠用于肝臟止血

1、www.CRTER.org張飛，等. 合成-氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠用于肝臟止血合成-氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠用于肝臟止血張 飛1，趙 君2，孟興凱3，李劍鋒2 (1內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院普外科，內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市 010020；2內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)科，內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市 010050；3內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院普外科，內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市 010010)引用本文：張飛，趙君，孟興凱，李劍鋒. 合成-氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠用于肝臟止血J.中國(guó)組織工程研究，2016，20(47):7112-7118.DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.47.017

2、 ORCID: 0000-0002-2065-8147(張飛)文章快速閱讀：改性醫(yī)用膠特性及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證張飛，男，內(nèi)蒙古自治區(qū)烏蘭察布市人，漢族，碩士，主治醫(yī)師，主要從事普通外科方面的研究。通訊作者：李劍鋒，博士，副主任醫(yī)師，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)科，內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市 010050中圖分類號(hào):R318文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:B文章編號(hào):2095-4344(2016)47-07112-07稿件接受：2016-10-22篩選表面活性劑可吸收線+明膠海綿-氰基丙烯酸酯醫(yī)用凝膠合成-氰基丙烯酸正丁酯兔肝切口實(shí)驗(yàn)綜合分析兔肝創(chuàng)面實(shí)驗(yàn)新合成醫(yī)用凝膠結(jié)論文題釋義：表面活性劑：表面活性劑的選取是一種含有多個(gè)

3、醚鍵的聚合物，它對(duì)人體無毒副作用，既有親水基團(tuán)，同時(shí)又能與膠黏劑發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，因此，可以使膠黏劑更好的在濕潤(rùn)的創(chuàng)面黏合止血，避免了目前市場(chǎng)上醫(yī)用膠親水性差，止血效果不理想的缺點(diǎn)。-氰基丙烯酸酯：是眾多化學(xué)合成醫(yī)用黏合劑之一，因其自身突出的優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于臨床。它的主要成分是長(zhǎng)鏈酯單體，之所以能在瞬間發(fā)揮其強(qiáng)黏結(jié)作用，是因?yàn)檠杆侔l(fā)生了陰離子聚合。因該類黏合的a-位碳原子上含有電負(fù)性極強(qiáng)的基團(tuán)如-CN和-COOR，產(chǎn)生誘導(dǎo)效應(yīng)，-位的碳原子有很強(qiáng)的吸電性，在微量陰離子存在下就能產(chǎn)生瞬間聚合反應(yīng)，同時(shí)使聚合體形成多極性中心，為與黏結(jié)對(duì)象產(chǎn)生界面黏結(jié)力提供了條件，因此，-氰基丙烯酸酯類具備了迅速膠接生

4、物組織的特殊結(jié)構(gòu)。摘要背景：目前醫(yī)用膠主要分化學(xué)合成醫(yī)用膠及生物醫(yī)用膠，化學(xué)合成醫(yī)用膠主要成分為-氰基丙烯酸酯，親水性差，易形成膠痂脫落，止血不徹底。目的：合成-氰基丙烯酸正丁酯并改進(jìn)其黏結(jié)效果，通過白兔肝臟止血實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其改性后的止血、黏接效果等相關(guān)性能。 方法：材料改良：制得-氰基丙烯酸酯單體，通過紅外波譜和氣象色譜分析其組成和含量，合成-氰基丙烯酸正丁酯。選用月桂酰肌氨酸鈉作為表面活性劑，改進(jìn)-氰基丙烯酸正丁酯與組織臟器的結(jié)合效果，使其親水性增強(qiáng)；兔肝臟切口止血實(shí)驗(yàn)：分為3組，對(duì)照組在可吸收線縫合止血后覆蓋明膠海綿，-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠組涂抹-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠，-氰基丙烯酸正丁酯組涂抹合

5、成及改性后的醫(yī)用膠，在手術(shù)20 min內(nèi)記錄肝出血量和出血時(shí)間；兔肝臟斷面止血實(shí)驗(yàn)：分成2組，-氰基丙烯酸正丁酯組在肝創(chuàng)面涂抹表面活性劑后，再涂合成的-氰基丙烯酸正丁酯；-氰基丙烯酸酯創(chuàng)面涂抹-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠。術(shù)后1，10和20 d通過肉眼觀察肝創(chuàng)面膠層變化、與大網(wǎng)膜黏連情況等，再通過蘇木精-伊紅染色觀察組織學(xué)變化。結(jié)果與結(jié)論：改性后的-氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠有很好的黏結(jié)性，通過紅外波譜和氣象色譜分析，主要成分為-氰基丙烯酸正丁酯，純度為84.56%，其余含量較多的為反應(yīng)物及生成的副產(chǎn)品，為8.2%和3.3%；通過對(duì)兔肝臟切面出血量和出血時(shí)間比較，改性后的醫(yī)用膠在出血量和出血時(shí)間上明顯少于

6、對(duì)照組(P < 0.01)，與-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠組差異無顯著性意義(P > 0.05)；改性后的醫(yī)用膠膠層與肝創(chuàng)面結(jié)合更緊密，在術(shù)后20 d完全吸收，且未見到不良反應(yīng)；結(jié)果提示，改性后的-氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠黏接效果優(yōu)于常規(guī)針線縫合，膠膜不易脫落，止血較徹底，無不良反應(yīng)。3 P.O.Box 1200,Shenyang 110004 kf23385083Zhang Fei, Master, Attending physician, Department of General Surgery, Inner Mongolia Peoples Hospital, Hohhot 0100

7、20, Inner Mongolia Autonomous Region, ChinaCorresponding author:Li Jian-feng, M.D., Associate chief physician, Rehabilitation Department, the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, Inner Mongolia Autonomous Region, China關(guān)鍵詞：生物材料；材料相容性；改良；-氰基丙烯酸正丁酯；-氰基丙烯酸酯；肝臟止

8、血；內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金 主題詞：生物相容性材料；止血；明膠海綿，吸收性；組織工程基金資助：內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(2015MS0898)A chemosynthetic medical adhesive containing alpha-N butyl cyanoacrylate for liver hemostasisZhang Fei1, Zhao Jun2, Meng Xing-kai3, Li Jian-feng2 (1Department of General Surgery, Inner Mongolia Peoples Hospital, Hohhot 01002

9、0, Inner Mongolia Autonomous Region, China; 2Rehabilitation Department, the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, Inner Mongolia Autonomous Region, China; 3Department of General Surgery, Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010010

10、, Inner Mongolia Autonomous Region, China)AbstractBACKGROUND: There are chemosynthetic and biological medical adhesives, and the former mainly composed by cyanoacrylate, holds poor hydrophilicity and is easy to break off, thereby achieving unsatisfactory hemostatic effect.OBJECTIVE: To evaluate the

11、hemostatic and adhesion effect of the modified -N butyl cyanoacrylate (NBCA) by the hemostatic test in white rabbit livers.METHODS: Material imprvement: cyanoacrylate monomer was prepared and its components and contents were analyzed by infrared spectrum and gas chromatograph. Sodium lauroyl sarcosi

12、nate was used as surfactant to improve the cohesive force between NBCA and tissues and increase the hydrophility. Hemostatic test in the liver incision: the liver incision of rabbits in three groups were sewn with absorbable suture and then covered with gelatin sponge (control group), cyanoacrylate

13、and NBCA medical adhesives, respectively. Blood loss and bleeding time were recorded within 20 minutes. Hemostatic test in the liver section: the liver sections in two groups were smeared with surfactant plus NBCA and cyanoacrylate, respectively. The gross appearance of wound and its adherence to th

14、e omentum majus, as well as the histological changes by hematoxylin-eosin staining were observed at 1, 10 and 20 days postoperatively.RSULTS AND CONCLUSIPON: The adhesiveness of NBCA medical adhesive was excellent. Infrared spectrum and gas chromatograph found that the main component was NBCA up to

15、84.56%, with 8.2% reactants and 3.3% byproducts. The modified NBCA medical adhesive significantly decreased the blood loss and bleeding time compared with the control group (P < 0.01), and did not significantly differ from the cyanoacrylate (P > 0.05). In addition, the modificed NBCA adhered m

16、ore firmly to the wound, and was absorbed completely at 20 days postoperatively, showing no adverse reaction. These results suggest that NBCA is better and more stable than gelatin sponge, and exerts overt hemostatic effect causing no adverse reaction.Subject headings: Biocompatible Materials; Hemos

17、tasis; Gelatin Sponge, Absorbable; Tissue EngineeringFunding: the Natural Science Foundation of Inner Mongolia Autonomous Region, No. 2015MS0898Cite this article: Zhang F, Zhao J, Meng XK, Li JF. A chemosynthetic medical adhesive containing alpha-N butyl cyanoacrylate for liver hemostasis. Zhongguo

18、Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(47):7112-7118.7115ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH0 引言 Introduction目前每年有超過7 000 000的外傷破口和 26 000 000-90 000 000的切割傷需要外科醫(yī)生處理1-2，而且隨著交通及建筑事業(yè)飛速發(fā)展，車禍及各種損傷發(fā)病的數(shù)量呈大幅度地上升趨勢(shì)。對(duì)于傷口的處理一直以來多以針線縫合，但隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，有調(diào)查顯示，越來越多的臨床外科醫(yī)生更傾向于利用一種無毒副作用的醫(yī)用膠替代這種針線縫合3-5。它能縮短手術(shù)操作時(shí)間，尤其是傷口或創(chuàng)面

19、較大者6?？梢赃_(dá)到快速、無痛效果，有替代局麻藥的作用7。在5-10 d內(nèi)可以吸收，無需針線縫合的拆線過程，減輕了患者的痛苦8，亦避免了針線縫合瘢痕的形成9。1949年一位德國(guó)化學(xué)家首次合成-氰基丙烯酸酯黏著劑10，但10年后才有將其用于表面?zhèn)陴ず系膱?bào)道11。起初，短鏈的-氰基丙烯酸酯合成相對(duì)比較粗糙并且動(dòng)物藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明其具有毒性12。后來經(jīng)過技術(shù)改進(jìn)采用更先進(jìn)的方法合成了長(zhǎng)鏈無毒的-氰基丙烯酸酯，并由于其黏接速度快，黏接強(qiáng)度髙，而且毒性相對(duì)較小，組織反應(yīng)相對(duì)較弱等優(yōu)點(diǎn)13。使其單體得到進(jìn)一步發(fā)展和臨床應(yīng)用。大量的研究已經(jīng)表明，恰當(dāng)使用-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠，可以顯著減低傷口的裂開和感染率14

20、。近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者關(guān)于-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠的研究仍在不斷深入，并著眼于黏合效率高、毒性低、組織相容性好等方面的研究15。目前日本多用-氰基丙烯酸乙酯；美國(guó)、德國(guó)等歐美國(guó)家多采用氰基丙烯酸正丁酯16。國(guó)內(nèi)曾國(guó)蓉等17合成了-氰基丙烯酸 1，2-異丙叉油酯，又稱復(fù)方505i，并經(jīng)臨床證實(shí)在止血方面效果優(yōu)于常用的止血?jiǎng)?。田霞?8從1978年起研制了從第1代到第3代-氰基丙烯酸酯，也就是現(xiàn)在的-氰基丙烯酸正辛酯和-氰基丙烯酸正丁酯。并且取得了較明顯的成果，研制出508系列的醫(yī)用黏合劑19。國(guó)內(nèi)臨床上現(xiàn)多采用-氰基丙烯酸正辛酯、正丁酯以及其改良劑20。-氰基丙烯酸酯系黏結(jié)劑是用于軟組織的較為廣泛的醫(yī)

21、用膠，而且臨床研究證實(shí)此黏結(jié)劑相對(duì)效果較為理想。由于外科創(chuàng)口的復(fù)雜性以及患者及醫(yī)務(wù)工作者對(duì)傷口處理的要求不斷提高，對(duì)于-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠的性能指標(biāo)的要求也更加全面。理想的-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠應(yīng)在有血液及組織液的條件下使用，即親水性要好21。但現(xiàn)有的-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠未到達(dá)該標(biāo)準(zhǔn)。課題針對(duì)-氰基丙烯酸酯對(duì)人體組織臟器黏結(jié)時(shí)易形成膠痂，親水性差，止血不徹底的缺點(diǎn)，在-氰基丙烯酸酯合成的終產(chǎn)物中加入親水性物質(zhì)，對(duì)人體組織黏結(jié)效果進(jìn)行改進(jìn)，并通過兔子肝臟切面實(shí)驗(yàn)等驗(yàn)證其效果，以期對(duì)外科創(chuàng)口處理的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，并進(jìn)一步改進(jìn)現(xiàn)有傷口處理的-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠的黏結(jié)性能。1 材料和方法 Mate

22、rials and methods 1.1 設(shè)計(jì) 生物材料改進(jìn)及動(dòng)物驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。1.2 時(shí)間及地點(diǎn) 于2013年1月至2016年1月在內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院普通外科完成。1.3 材料動(dòng)物：42只日本大耳白兔，體質(zhì)量4.0-5.0 kg，健康，一級(jí)，由內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物中心提供。實(shí)驗(yàn)試劑及儀器：氰乙酸丁酯(國(guó)要集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；甲醛(天津市北職精細(xì)化學(xué)品開發(fā)有限公司)；鄰苯二甲酸二酯(北京化學(xué)試劑公司)；對(duì)甲苯磺酸(北京化學(xué)試劑公司)；對(duì)苯二酚(北京化學(xué)試劑公司)；二氯乙烷(呼和浩特市化學(xué)試劑廠)；六氫吡啶(北京化學(xué)試劑公司)；表面活性劑(內(nèi)蒙古大學(xué)化工學(xué)院提供)；-氰基丙烯酸酯(北京福愛樂公

23、司)；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物手術(shù)臺(tái)(北京創(chuàng)博環(huán)球生物科技有限公司)；BEEG-J803型電刀(北京嘉華信和電子技術(shù)有限責(zé)任公司)；SHZ-C型循環(huán)水型多用真空泵(鞏義市英裕予華儀器廠)；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市英峪予華儀器廠)；NEXUS670FT-IR(美國(guó) Nicolet 公司)；津島氣象色譜(北京譜朋科技有限公司)等。1.4 方法1.4.1 -氰基丙烯酸正丁酯合成 按照文獻(xiàn)報(bào)道-氰基丙烯酸正丁酯的合成路線14，經(jīng)過預(yù)聚、分水、裂解等步驟制得-氰基丙烯酸酯反應(yīng)物，并密封送紅外波譜測(cè)量，余量室溫密封保存?zhèn)溆谩?.4.2 兔肝臟切口止血實(shí)驗(yàn) 24只實(shí)驗(yàn)用兔按隨機(jī)數(shù)字表法分成3組，每組8只。對(duì)照組在可

24、吸收線縫合止血后覆蓋明膠海綿；-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠組涂抹-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠；-氰基丙烯酸正丁酯組涂抹合成及改性后的醫(yī)用膠。25%烏拉坦以1 g/kg腹腔注射麻醉，常規(guī)備皮消毒鋪單，無菌操作下經(jīng)上腹部正中切口約3 cm進(jìn)入腹腔，肝最前葉做長(zhǎng)1 cm、深3 mm切口，各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分別采用相應(yīng)的止血方式，并注意切面盡量平整并避免損傷膽囊，涂膠量約2 cm3，確定無活動(dòng)性出血及膽汁漏后將肝臟置回腹內(nèi)。觀察術(shù)后20 min內(nèi)創(chuàng)面滲血情況，記錄止血時(shí)間，并用棉球吸取滲出血液，稱量棉球并計(jì)算滲血量，滲血量=(吸血棉球總質(zhì)量-棉球凈質(zhì)量/血液密度)。1.4.3 兔肝臟斷面止血實(shí)驗(yàn) 18只實(shí)驗(yàn)用兔隨機(jī)分成-氰

25、基丙烯酸正丁酯組和-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠組，每組9只，麻醉及手術(shù)入路同上。然后輕輕拖出肝左外葉，沿其最大橫徑切除約1/2肝外葉，其斷面呈扁平狀，長(zhǎng)3.0-4.0 cm，寬0.8-1.3 cm，用鑷子輕夾肝斷面邊緣，暫時(shí)壓迫止血，并用棉球吸取滲出的血液。-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠組兔創(chuàng)面周圍用沾溫鹽水的濕紗布保護(hù)后涂-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠；-氰基丙烯酸正丁酯組兔創(chuàng)面先涂表面活性劑，再涂合成的-氰基丙烯酸正丁酯，面積稍大于肝斷面，厚度同前。1.4.4 術(shù)后處理 術(shù)后甲硝唑0.2 g和溫鹽水200 mL腹腔注入，禁食1 d。1.5 主要觀察指標(biāo) 于術(shù)中及術(shù)后1，10，20 d觀察出血量、肝切面膠層變化，切面周

26、圍有無網(wǎng)膜粘連、血腫及膽汁漏、肉芽組織、炎細(xì)胞、纖維組織等增生情況。1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)用±s表示，采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，采用t 檢驗(yàn)，P < 0.05為差異有顯著性意義。2 結(jié)果 Results 2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量分析 兔肝臟切口止血實(shí)驗(yàn)24只兔隨機(jī)分成3組，每組8只。兔肝臟斷面止血實(shí)驗(yàn)18只兔隨機(jī)分成2組，每組9只。全部進(jìn)入結(jié)果分析，無脫失。2.2 實(shí)驗(yàn)所得改良-氰基丙烯酸正丁酯及-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠紅外波譜分析比較 實(shí)驗(yàn)所得-氰基丙烯酸正丁酯具有明顯的黏性，與-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠分別經(jīng)紅外波譜分析所得結(jié)果見圖1，2。經(jīng)比較圖1，2各特征基團(tuán)吸收峰位置和

27、強(qiáng)度基本一致，可以證明實(shí)驗(yàn)終產(chǎn)物與-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠的主體成分一致，均為氰基丙烯酸丁酯。2.3 實(shí)驗(yàn)所得-氰基丙烯酸酯高壓氣象色譜分析 經(jīng)氣象色譜分析結(jié)果顯示，根據(jù)吸收峰所在位置和強(qiáng)度，證明裂解物為-氰基丙烯酸正丁酯。由上述2項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果可知，實(shí)驗(yàn)終產(chǎn)物為-氰基丙烯酸正丁酯。其純度為84.56%，其余含量較多的為反應(yīng)物及生成的副產(chǎn)品，約為8.2%和3.3%，共53種物質(zhì)，見圖3，4。2.4 兔肝臟切口止血實(shí)驗(yàn)結(jié)果 用不同方法處理兔肝切面出血量和止血時(shí)間比較見表1。由表1可知，對(duì)照組與-氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠組差異有顯著性意義(P < 0.01)，而-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠組和-氰基丙烯酸正丁

28、酯醫(yī)用膠組差異無顯著性意義(P > 0.05)。表1 不同方法處理兔肝切面滲血量、止血時(shí)間比較 (±s，n=8)Table 1 Comparison of the blood loss and bleeding time of the rabbit liver incisions treated with different methods組別滲血量(mL)止血時(shí)間(min)對(duì)照組3.59±0.423.93±0.56-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠組 2.38±0.59a1.96±0.27a-氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠組2.31±0.47a2.

29、06±0.26a表注：與對(duì)照組比較，aP < 0.01。2.5 兔肝臟創(chuàng)面實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果2.5.1 大體觀察 創(chuàng)面封閉膠在不同時(shí)間存留情況涂膠完畢時(shí)-氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠組與肝創(chuàng)面結(jié)合更緊密，不易形成膠痂脫落。術(shù)后-氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠組和-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠組肝切除創(chuàng)面均與大網(wǎng)膜和周圍腸管黏連，分離黏連，可見白色質(zhì)硬薄膜狀物殘留。-氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠組術(shù)后10 d肝創(chuàng)面可見極少量白色質(zhì)硬薄膜狀物覆蓋，術(shù)后20 d無質(zhì)硬薄膜狀物存留，-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠組也可見相似變化。2.5.2 病理組織學(xué)檢查 術(shù)后-氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠組肝創(chuàng)面處可見白色凝膠團(tuán)塊、充血、水腫、新生肉

30、芽組織增生及異物巨噬細(xì)胞。白色凝膠團(tuán)塊與肝組織結(jié)合緊密，切口周圍肝竇明顯充血；術(shù)后10 d肝切口處可見微量白色凝膠團(tuán)塊，肝組織輕度充血水腫；術(shù)后 20 d肝切口處無白色凝膠團(tuán)塊，肝組織未見充血水腫等異常變化，切口已纖維性愈合，切口周圍肝組織無異常變化；-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠組也可見到與-氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠組相似的變化，但白色凝膠團(tuán)塊與肝組織結(jié)合性欠佳(見圖5)。3 討論 Discussion-氰基丙烯酸酯的合成主要是由氰乙酸酯在堿性催化劑條件下與35%-37%的甲醛水溶液聚合后生成低分子量聚-氰基丙烯酸酯，繼而在減壓的條件下加熱裂解該縮聚產(chǎn)物而得到-氰基丙烯酸酯粗產(chǎn)品，再經(jīng)過精餾得到精制產(chǎn)品

31、22，最后在其中添加增稠劑、增塑劑及穩(wěn)定劑等制得成品23。-氰基丙烯酸酯在弱鹽基性物質(zhì)如水、醇等存在下，之所以能在瞬間發(fā)揮其強(qiáng)黏結(jié)作用，是因?yàn)檠杆侔l(fā)生了陰離子聚合反應(yīng)24。因該類黏合劑的-位碳原子上含有電負(fù)性極強(qiáng)的基團(tuán)如-CN和-COOR，產(chǎn)生誘導(dǎo)效應(yīng)，使-位的碳原子有很強(qiáng)的吸電性，在微量陰離子存在下就能產(chǎn)生瞬間聚合反應(yīng)，同時(shí)使聚合體形成多極性中心，為與黏結(jié)對(duì)象產(chǎn)生界面黏結(jié)力提供了條件25。因?yàn)榈鞍踪|(zhì)是生物體中各種細(xì)胞的基礎(chǔ)物質(zhì)，是氨基酸的線型聚合物，這類有機(jī)胺是-氰基丙烯酸酯單體聚合的催化劑，在常溫下即可快速固化，而且體內(nèi)的水分可加速這種固化反應(yīng)。因此，-氰基丙烯酸酯具備了迅速膠接生物組織的

32、特殊結(jié)構(gòu)26。自從1949年德國(guó)化學(xué)家首次合成了-氰基丙烯酸酯后，國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者對(duì)之進(jìn)行了不同方式的改進(jìn)27。如在抗沖擊力、剝離強(qiáng)度、耐溫度、黏度、氣味、儲(chǔ)存等方面的改進(jìn)28-30。以及在反應(yīng)過程中通過添加不同的增塑劑、增稠劑、阻聚劑、溶劑、脫水劑和催化劑等來影響反應(yīng)結(jié)果31。-氰基丙烯酸乙酯單體的合成國(guó)內(nèi)有許多報(bào)道，但氰基丙烯酸正丁酯單體的合成報(bào)道尚少32。作者采用傳統(tǒng)的-氰基丙烯酸酯單體的合成方法，即氰乙酸酯與甲醛在堿性條件下發(fā)生縮聚反應(yīng)獲得預(yù)聚體，再經(jīng)脫水、解聚、圖1 實(shí)驗(yàn)所得改良-氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠紅外波譜Figure 1 Infrared spectrum of the modi

33、fied -N butyl cyanoacrylate圖2 -氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠紅外波譜Figure 2 Infrared spectrum of cyanoacrylate medical adhesive15 00010 0005 0000圖3 實(shí)驗(yàn)所得-氰基丙烯酸正丁酯高壓氣象色譜分析Figure 3 Gas chromatograph of the modified -N butyl cyanoacrylate圖4 實(shí)驗(yàn)所得產(chǎn)物-氰基丙烯酸正丁酯含量Figure 4 Content of the modified -N butyl cyanoacrylate-氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠組-

34、氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠組圖5 各組兔肝組織蘇木精-伊紅染色結(jié)果(×40) Figure 5 Hematoxylin-eosin staining of the rabbit live tissue in each group (×40)圖注：圖A、B為術(shù)后1 d，C、D為術(shù)后10 d，E、F為術(shù)后20 d。FEDCB A精制獲得-氰基丙烯酸酯單體33，選用1，2-二氯乙烷作為反應(yīng)催化劑，六氫吡啶提供堿性環(huán)境，對(duì)苯二酚作為阻聚劑，五氧化二磷作為脫水劑，鄰苯二甲酸二酯作為增塑劑，反應(yīng)溫度控制在90 ，pH值為7.2。通過添加親水性物質(zhì)，使醫(yī)用膠與組織結(jié)更加緊密，達(dá)到更佳的止血效果。

35、實(shí)驗(yàn)過程中試探性選擇了3種表面活性物質(zhì)：聚乙二醇、硬酯酸鈉和月桂酰肌氨酸鈉，前2種涂于肝創(chuàng)面時(shí)形成膠層較脆，容易起痂，且膠凝固時(shí)間慢，出血時(shí)間長(zhǎng)，止血不理想。月桂酰肌氨酸鈉與前二者比較，止血時(shí)間稍長(zhǎng)于-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠組，且膠層與肝組織結(jié)合更緊密，止血徹底，效果較好。月桂酰肌氨酸鈉是一種含有多個(gè)醚鍵的聚合物，它既有親水基團(tuán)，同時(shí)又能與膠黏劑發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，因此，可以使膠黏劑更好地在濕潤(rùn)的創(chuàng)面黏合止血。這種通過添加表面活性劑來改性醫(yī)用膠的黏結(jié)效果尚未見報(bào)道，其缺點(diǎn)是表面活性劑法需要分別涂活性劑與膠黏劑，且需待表面活性劑稍干燥之后才能涂膠，用時(shí)較長(zhǎng)，有些表面活性劑需要現(xiàn)配現(xiàn)用，使用較為繁瑣。由于肝

36、臟具有豐富的血液供應(yīng)，術(shù)后出血及腹腔感染是肝切除的常見并發(fā)癥34。因此，手術(shù)中必須妥善處理肝斷面，以確保徹底止血和避免膽汁漏發(fā)生35。目前常用的方法是在結(jié)扎肝斷面管道的基礎(chǔ)上加上褥式縫合、電凝或氬氣刀等止血方法處理36-37。但是，肝斷面褥式縫合容易導(dǎo)致縫線間大塊肝組織的缺血壞死，尤其對(duì)剩余肝臟量較少者術(shù)后肝功能的恢復(fù)不利，單純電凝或氬氣刀止血所形成的焦痂往往不夠牢固，容易脫落導(dǎo)致肝斷面滲血，且氬氣刀價(jià)格昂貴38。因此肝葉切除術(shù)后肝創(chuàng)面出血的預(yù)防是外科急需解決的課題，除了提高外科操作技術(shù)外，還需增加一些新的輔助手段，醫(yī)用膠的問世解決了上述臨床遇到的一些問題39-41。在本文動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過程中，合成

37、改性的醫(yī)用膠成功地黏固了兔子肝切除斷面，收到了肝斷面徹底止血的效果，膠層與肝臟組織黏合緊密，無局部出血、感染和囊腫形成等并發(fā)癥，組織對(duì)此膠質(zhì)反應(yīng)較輕，膠質(zhì)逐漸被纖維組織替代，未見異形細(xì)胞。但使用此膠時(shí)值得注意肝斷面須新鮮、清潔，否則達(dá)不到黏固斷面肝血竇和血管的作用，易形成膠膜下血腫。操作時(shí)膠棒必須干燥，謹(jǐn)防膠液遇水聚合。涂抹膠量以覆蓋肝創(chuàng)面為度，一般1 cm2創(chuàng)面用2滴膠液(0.08 mL)，膠量不宜太多，以免過量膠液形成結(jié)晶延緩其吸收。除此之外，此膠液在肝斷面微量水分作用下形成固態(tài)聚合體，外膜仍有未聚合的膠液，應(yīng)避免手術(shù)器械接觸，謹(jǐn)防接觸器械撕裂肝斷面膠膜。綜上所述，本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)改良-氰基丙烯

38、酸正丁酯醫(yī)用膠與現(xiàn)有-氰基丙烯酸酯醫(yī)用膠在出血量及出血時(shí)間差異無顯著性意義，改性后-氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠的黏接效果優(yōu)于常規(guī)針線縫合，膠膜不易脫落，止血較徹底，無明顯不良反應(yīng)。今后將更側(cè)重于增加親水性、提高止血效果、簡(jiǎn)化操作步驟以及減少醫(yī)用膠不良作用等方面的研究。致謝：感謝內(nèi)蒙古大學(xué)化學(xué)院的李保國(guó)院長(zhǎng)及雷艷秋副教授對(duì)實(shí)驗(yàn)的支持。作者貢獻(xiàn)：張飛、李劍鋒主要負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、收集分析資料及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；孟興凱主要負(fù)責(zé)校審工作；其他作者主要負(fù)責(zé)收集分析資料、文章撰寫等。利益沖突：所有作者共同認(rèn)可文章內(nèi)容不涉及相關(guān)利益沖突。倫理問題：實(shí)驗(yàn)過程中對(duì)動(dòng)物的處置符合2009年Ethical issues in an

39、imal experimentation相關(guān)動(dòng)物倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的條例。文章查重：文章出版前已經(jīng)過CNKI反剽竊文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行3次查重。文章外審：文章經(jīng)國(guó)內(nèi)小同行外審專家雙盲審核，符合本刊發(fā)稿宗旨。作者聲明：第一作者對(duì)研究和撰寫的論文中出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)責(zé)任。論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)(包括計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫)記錄及樣本已按照有關(guān)規(guī)定保存、分享和銷毀，可接受核查。文章版權(quán)：文章出版前雜志已與全體作者授權(quán)人簽署了版權(quán)相關(guān)協(xié)議。4 參考文獻(xiàn) References1 Singer AJ, Thode Jr HC, Hoilder JE. National trends in emergency departm

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