兒童反復(fù)呼吸道感染和免疫治療胡儀吉

1、 青霉素問(wèn)世以來(lái)，抗生素為感染性疾病的治療做出了突出的貢獻(xiàn) 對(duì)抗生素的過(guò)分依賴，導(dǎo)致耐藥問(wèn)題的嚴(yán)重性，使人們開(kāi)始研究和尋找抗生素以外新的治療方法 免疫治療即應(yīng)用免疫制劑或免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，達(dá)到治療和控制感染性疾病的目的正常正常低下低下痊愈痊愈常規(guī)抗感常規(guī)抗感染治療染治療機(jī)體抗感染機(jī)體抗感染免疫功能免疫功能小兒正處在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，呼吸系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，抵御病原體侵入、抗病能力弱注：1.上呼吸道是第1次距第2次至少7天以上。2.若上呼吸道感染次數(shù)不夠，可加上下呼吸道感染的次數(shù)；不足者需觀察一年。年齡（歲）上呼吸道感染（次/年）下呼吸道感染（次/年）0273356261452病

2、病 原原 體體急性上呼吸道感染90以上由病毒引起，下呼吸道炎癥50以上為病毒感染。. .機(jī)體因素機(jī)體因素小兒呼吸道解剖生理特點(diǎn)及尤以嬰幼兒、T細(xì)胞數(shù)量少，功能差，吞噬能力低下，嬰幼兒呼吸道分泌物中的溶菌酶、乳鐵蛋白、補(bǔ)體、干擾素等，可抵抗病原體的物質(zhì)含量均較低。疾病因素疾病因素體弱兒、營(yíng)養(yǎng)不良、佝僂病、先天性疾病等，更易患RRI且遷延難愈。. .環(huán)境因素環(huán)境因素氣候變化，環(huán)境污染，被動(dòng)吸煙等都易促發(fā)RRI。年齡年齡6月2歲多見(jiàn)胎次胎次以第2胎以上發(fā)病率高喂養(yǎng)喂養(yǎng)人工喂養(yǎng)混合喂養(yǎng)母乳喂養(yǎng)適應(yīng)力適應(yīng)力缺乏適應(yīng)外界環(huán)境的能力者接觸史接觸史42患兒有呼吸道感染接觸史營(yíng)養(yǎng)狀況營(yíng)養(yǎng)狀況營(yíng)養(yǎng)不良是RRI的重

3、要危險(xiǎn)因素摘自 劉志勤：“對(duì)50例RRI患兒病因調(diào)查”1. 張 驥（1995）報(bào)道30例RRI患兒血清IgA、 IgG均降低。2. 魏宇則（1996）報(bào)道75例RRI患兒唾液SIgA其均低于健康兒童。3. 馮學(xué)斌（1996）報(bào)道92例RRI患兒外周血T細(xì)胞亞群CD3、CD4百分率、CD4/CD8比值及增殖功能低于正常對(duì)照組。4. 于貴杰（1994）報(bào)道20例 RRI 患兒NK細(xì)胞活性25.02 2.99，與正常對(duì)照小兒NK活性40.6 14.2比（P0.01）。1. 50患兒T細(xì)胞功能缺陷；2. 30的患兒NK細(xì)胞活性缺陷和巨噬細(xì)胞趨化及吞噬活性障礙；3. 66100的患兒中性粒細(xì)胞趨化功能障

4、礙；4. 40的患兒T細(xì)胞對(duì)PHA刺激反應(yīng)沒(méi)有改變；1. 1. 加強(qiáng)鍛煉，增強(qiáng)體質(zhì)加強(qiáng)鍛煉，增強(qiáng)體質(zhì)2. 2. 合理膳食，蛋白質(zhì)，維生素合理膳食，蛋白質(zhì)，維生素A A3. 3. 預(yù)防交叉感染預(yù)防交叉感染4. 4. 通風(fēng)及個(gè)人衛(wèi)生通風(fēng)及個(gè)人衛(wèi)生5. 5. 免疫治療免疫治療 （1 1）預(yù)防接種）預(yù)防接種（2 2）抗體補(bǔ)充，初乳）抗體補(bǔ)充，初乳（3 3）免疫調(diào)節(jié)劑）免疫調(diào)節(jié)劑tonsilsthymusspleenPeyers patchesBone marrowlymph nodes分化抗原其它受體分子血小板紅細(xì)胞分子（MHC分子）肥大細(xì)胞系細(xì)胞因子（CKs）主要組織相容性粒細(xì)胞系皮膚免疫系統(tǒng)識(shí)別受

5、體（BCR）其它免疫細(xì)胞系補(bǔ)體分子（C分子）B細(xì)胞抗原單核細(xì)胞系粘膜免疫系統(tǒng)法囊（禽類）識(shí)別受體（TCR）淋巴細(xì)胞系淋巴結(jié)骨髓Ig分子(Ig)T細(xì)胞抗原干細(xì)胞系脾臟胸腺分泌型分子膜型分子周圍中樞免疫分子免疫細(xì)胞免疫器官q巨噬細(xì)胞最多（占8090）q淋巴細(xì)胞占（10）q中性粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞1可存在于大小氣道內(nèi)，是一種單核細(xì)胞，也可能是肺泡巨噬細(xì)胞移行于支氣管腔內(nèi)，或經(jīng)血行運(yùn)送到支氣管內(nèi)存在肺間質(zhì)內(nèi)，其分泌的介質(zhì)可能與肺間質(zhì)性疫病有關(guān)在免疫作用方面較少q 吞噬作用q 加工、傳遞抗原給TC和BC，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，參與特異性免疫。q 重要效應(yīng)細(xì)胞，致敏細(xì)胞，釋放淋巴因子，進(jìn)一步增強(qiáng)巨噬細(xì)胞

6、的殺傷力。q 與淋巴細(xì)胞相互作用，參與型變態(tài)反應(yīng)。q 產(chǎn)生和利用多種因子，如水解酶、DNA酶、蛋白酶q 中性粒細(xì)胞對(duì)病原微生物的作用，與巨噬細(xì)胞相同；也是通過(guò)趨化、調(diào)理、吞噬、殺滅等過(guò)程起作用。q 中性粒細(xì)胞對(duì)G-菌及真菌的吞噬作用尤為突出。摘自陳文彬“免疫缺陷狀態(tài)和反復(fù)呼吸道感染”生物學(xué)活性IgG1IgG2IgG3IgG4IgA/SIgAIgMIgDIgE存在粘膜分泌物中OOOOOO胎盤(pán)轉(zhuǎn)移OO？O補(bǔ)體結(jié)合OO？O巨噬細(xì)胞連結(jié)O肥大細(xì)胞致敏OOOOOOOq 呼吸道免疫器官包括支氣管樹(shù)周圍的淋巴結(jié)、淋巴管等、分布在支氣管粘膜下層的淋巴組織，以及肺實(shí)質(zhì)的淋巴樣組織及支氣管肺泡細(xì)胞。q 粘膜免疫系

7、統(tǒng)是相對(duì)獨(dú)立于全身免疫系統(tǒng)，又與全身免疫系統(tǒng)密不可分。q 粘膜免疫關(guān)系到呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)粘膜屏障作用，在疾病的發(fā)生發(fā)展中有十分重要意義。1. ：使病原體發(fā)生凝集與微生物結(jié)合，阻斷微生物表面特異性結(jié)合點(diǎn)，喪失侵入能力；此復(fù)合物可刺激粘膜中杯狀細(xì)胞分泌大量粘液，起到?jīng)_洗作用。2. SIgA本身無(wú)直接殺菌作用，但能激活補(bǔ)體旁路引起細(xì)菌溶介。3 通過(guò)包裹微生物，能促進(jìn)細(xì)胞的吞噬作用。4. 中和病毒和毒素 SIgA不需補(bǔ)體參與即能中和呼吸道病毒，并覆蓋在病毒表面，使其不能吸附于易感上皮細(xì)胞表面。5. 主要通過(guò)抑制與乳鐵蛋白競(jìng)爭(zhēng)游離鐵的細(xì)菌鐵整合劑的產(chǎn)生而起作用。6. 能與吸入空氣中某些抗原物質(zhì)粘附，便

8、于粘液排除。7. 主要限于抗原刺激部位 用霧化吸入的疫苗可表現(xiàn)更有效的刺激SIgA產(chǎn)生。C1C4.2C3（趨化作用）C3a（調(diào)理素）C3bC3C3b（調(diào)理素）BD（備解素系統(tǒng)）備解素摘自陳文彬“免疫缺陷狀態(tài)和反復(fù)呼吸道感染”C1-C4.2C3b、B種類種類亞類亞類經(jīng)典途徑經(jīng)典途徑替代途徑替代途徑IgGIgG1+IgG2+IgG3+ + +IgG4IgM?+ + + +IgAIgA1+IgA2+IgD?IgE?+亞亞Fab途途F(ab)2+徑徑Fc+摘自：陳紅等“免疫學(xué)問(wèn)答”白細(xì)胞分化抗原（CD）定義-是指存在于白細(xì)胞不同譜系、不同分化階段以及活化過(guò)程中出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面抗原分子，可作為不同細(xì)

9、胞譜系的表面標(biāo)志。 大都是穿膜糖蛋白分子，由胞膜外區(qū)、穿膜和胞漿區(qū)組成。參予免疫系統(tǒng)的重要生理和病理過(guò)程。自1982年到1993年先后舉行五次有關(guān)CD的國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議，對(duì)不同實(shí)驗(yàn)室命名的不同單抗對(duì)靶細(xì)胞分化抗原的反應(yīng)歸為一個(gè)分化抗體群（Cluster of differentiation-CD），并以序號(hào)表示之，即CD國(guó)際命名法。 There are two types : 70% are T-lymphocytes 30% are B-lymphocytes淋巴細(xì)胞分類T細(xì)胞亞類最常見(jiàn)的分類是T3、T4、T8（亦即CD3、CD4、CD8）CD3指胸腺細(xì)胞，即成熟T細(xì)胞（反映總T淋巴細(xì)胞受體抗原

10、）CD4指輔助/誘導(dǎo)T細(xì)胞（TH）CD8指細(xì)胞毒/抑制T細(xì)胞（Ts）T-lymphocytesThere are 4 sub-populations: Helper T cells or CD4+ Suppressor T-cells or CD8+ Cytotoxic T-cells Memory T-cells 免疫應(yīng)答過(guò)程 免疫應(yīng)答過(guò)程的效應(yīng)表現(xiàn)，主要是以B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫和以T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，但其過(guò)程包括： 免疫細(xì)胞對(duì)抗原分子的識(shí)別過(guò)程，即抗原免疫細(xì)胞對(duì)抗原分子的識(shí)別過(guò)程，即抗原分子與免疫細(xì)胞間的相互作用；分子與免疫細(xì)胞間的相互作用； 免疫細(xì)胞的活化和分化過(guò)程，即免疫細(xì)胞免疫細(xì)胞

11、的活化和分化過(guò)程，即免疫細(xì)胞間的相互使用間的相互使用； 效應(yīng)細(xì)胞和效應(yīng)分子的使用效應(yīng)細(xì)胞和效應(yīng)分子的使用。免疫功能低下定義指宿主正常防御機(jī)制和防止對(duì)感染的免疫功能（包括細(xì)胞免疫和體液免疫）缺陷。從程度上分受損(Immunocompromise） 識(shí)別？缺乏（Immunodificiencg) 激活？缺陷（Immuodefect)效應(yīng)？原原 因因原發(fā)性&繼發(fā)性抗體（抗體（B細(xì)胞）不足細(xì)胞）不足 獲得性低丙球血癥，先天性性聯(lián)低丙球血癥，暫時(shí)性嬰兒低丙球血癥，選擇性IgA、IgM及IgG亞類不足；補(bǔ)體缺陷補(bǔ)體缺陷 如C3不足，C5功能不全吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞 如粒細(xì)胞減少，慢性肉芽腫病，色素缺乏

12、易感性增高綜合征（chediak Higashi syn），遲鈍白細(xì)胞綜合征；細(xì)胞免疫（細(xì)胞免疫（T細(xì)胞）缺陷細(xì)胞）缺陷 如先天性胸腺不發(fā)育（DiGeorge syn) ，慢性皮膚粘膜念珠菌??；抗體和細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷抗體和細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷 如嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷，共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，血小板減少、濕疹、多發(fā)性感染綜合征（Wiskoff-Aldrich syn)應(yīng)用免疫抑制劑應(yīng)用免疫抑制劑某些感染某些感染 如麻疹、流感和麻風(fēng)。嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良惡性疾病惡性疾病 如胸腺瘤和多發(fā)性骨髓瘤，何杰金氏病。抗體和免疫成份細(xì)胞的過(guò)量丟失抗體和免疫成份細(xì)胞的過(guò)量丟失 如腎病綜合征，胸導(dǎo)管引流。意義意義

13、指標(biāo)指標(biāo)主要檢測(cè)方法主要檢測(cè)方法感染情況下的改變感染情況下的改變天天然然免免疫疫吞噬功能吞噬率白念菌/金葡菌法，化學(xué)發(fā)光法急性感染升高，慢性感染降低殺菌功能NBT陽(yáng)性率硝基四氮唑藍(lán)法細(xì)菌感染升高，病毒感染不升高NK活性自然殺傷率乳酸脫氫酶釋放/51Cr釋放法病毒感染早期升高，慢性期降低補(bǔ)體水平CH50, C3, C4血清免疫擴(kuò)散法急性感染升高，慢性肝炎降低獲獲得得性性免免疫疫增殖能力刺激指數(shù)(SI)3H-TdR法, MTT法重癥感染下降T細(xì)胞亞群CD4+/CD8+值流式細(xì)胞術(shù)感染降低，病毒感染更明顯體液免疫IgG,IgA, IgM, IgE免疫比濁法, ELISA法反復(fù)感染IgA降低，IgG亞

14、類改變，急慢性肝炎IgE升高病原體鑒定陽(yáng)性率ELISA/PCR法特定抗體滴度或表達(dá)升高抗原遞呈MHC, TCR, BCR, B7等流式細(xì)胞術(shù)重癥及慢性感染許多標(biāo)記物表達(dá)密度下降免疫調(diào)節(jié)IL-2, 4, 6, 8, 10, 12, IFN等ELISA法一般IL-2, 12, IFN降低, IL-4, 6, 8, 10升高 主動(dòng)免疫與被動(dòng)免疫是通過(guò)免疫機(jī)制使機(jī)體對(duì)特定微特定微生物生物產(chǎn)生防疫，從而避免發(fā)生明顯感染的危險(xiǎn)。是通過(guò)給予抗體來(lái)達(dá)到。最早有注射母血預(yù)防麻疹；自然的被動(dòng)免疫是通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)輸母體IgG，能暫時(shí)地預(yù)防某些感染性疾病。主動(dòng)免疫與急性免疫反應(yīng)主動(dòng)免疫與急性免疫反應(yīng) 疫苗誘導(dǎo)的急性免疫反

15、應(yīng)與疫苗的抗原決定簇結(jié)構(gòu)和其化學(xué)成分有關(guān)（如活疫苗，滅活疫苗） 在原始抗原刺激后，T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞都有記憶能力，當(dāng)再暴露到某種病原時(shí)，只需要較少的抗原刺激就可產(chǎn)生較大的抗體反應(yīng)。免疫藥物的分類免疫藥物的分類u免疫增強(qiáng)和免疫抑制是相對(duì)的；如應(yīng)用T淋巴細(xì)胞抑制的藥物，B淋巴細(xì)胞因擺脫了T淋巴細(xì)胞對(duì)其控制而功能增強(qiáng)；反之增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞功能則可抑制B淋巴細(xì)胞合成抗體能力u從動(dòng)物模型研究免疫增強(qiáng)劑能增強(qiáng)體液和細(xì)胞免疫的藥物，但其對(duì)正常動(dòng)物或免疫功能衰竭者可能無(wú)效u免疫增強(qiáng)與抑制的效果最后取決于藥物劑量、給藥途徑及用藥方案u廣義來(lái)講，不論增強(qiáng)或抑制都屬免疫調(diào)節(jié)劑(INF-)（滅活的核酸疫苗制劑）（人

16、血、胎盤(pán)）（人血丙球+組胺）小牛（分子量1000-1500），豬（9000-68000）（自致敏動(dòng)物淋巴細(xì)胞中提取）（誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生干擾素）（細(xì)胞內(nèi)提?。?其他：重組、 脾氨肽、類。（含甲鏈、白葡、奈瑟氏球菌，每毫升含滅活菌2億）（Broncho-Vaxom）（含流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、克雷白菌、臭鼻克雷白、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈，卡他等8種菌凍干溶解物）（含3型肺雙、A組化鏈、卡他布蘭漢菌、金葡、流感與克雷白菌6種）（棒狀桿菌死菌配懸液，激活巨噬細(xì)胞）（肺炎克雷白菌中提取的溶解物）。（羧甲基淀粉鈉，能刺激胸腺和骨髓）（香菇子提取，能增強(qiáng)脾和腹腔NK細(xì)胞活性，誘導(dǎo)r-IFN生成

17、）（中藥豬苓提取，使淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化和巨噬細(xì)胞功能增強(qiáng)）（人或豬胎盤(pán)提取，增強(qiáng)細(xì)胞及體液免疫）（從分枝桿菌中提?。ㄌ岣吒飨到y(tǒng)免疫功能，大量則抑制免疫）（90年代研究能增強(qiáng)CD8+（T抑制細(xì)胞）及相關(guān)移植宿主反應(yīng)） (Pidotimod)（R-3(s)-(5-氧-2-吡咯烷基)-羰基-噻唑烷基4甲酸 (普利莫、萬(wàn)適寧）主要是健脾生肌、活血化瘀、養(yǎng)陰補(bǔ)血防風(fēng)通順（防風(fēng)、荊芥、麻黃、連翹、當(dāng)歸、大黃）健寶合劑（生黃芪、太子參）復(fù)方阿膠漿（白參、紅參、黨參、生地、山楂、阿膠）馥感啉（鬼針葉、野菊花、黃芪、西洋參、板蘭根）黃芪精（黃芪）脾可欣（白扁豆、山藥、雞內(nèi)金、白術(shù)、木香、川貝、NaHco3、人工牛黃）匹多莫德胸腺肽干擾素白介素2轉(zhuǎn)移因子丙種球蛋白菌苗中草藥免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答免疫受損免疫缺乏免疫缺陷免疫功能低下免疫識(shí)別免疫激活免疫效應(yīng)免疫過(guò)程障礙反復(fù)感染，腫瘤病毒性感染肝炎血液病，惡液質(zhì)激激活活識(shí)識(shí)別別效效應(yīng)應(yīng)識(shí)別識(shí)別一般反復(fù)、慢性感染識(shí)別識(shí)別+激活激活腫瘤、慢性肝炎、變應(yīng)性哮喘識(shí)別識(shí)別+效應(yīng)效應(yīng)重癥感染、惡液質(zhì)、血液病(R)-3-(S)-(5-(R)-3-(S)-(