國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、 已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則（第二稿草稿）二OO 五年三月1目錄一、前言 2二、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則 2（一）安全、有效和質(zhì)量可控原則 2（二）等同性原則 3（三）仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則5三、質(zhì)量控制研究7（一）制備工藝研究 8（二）結(jié)構(gòu)確證研究 9（三）制劑處方篩選及工藝研究 10（四）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 13（五）穩(wěn)定性研究 18四、安全性、有效性研究 20（一）口服給藥制劑 22（二）注射給藥制劑 25（三）局部給藥制劑 27五、參考文獻(xiàn)29六、已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草說明30七、著者352一、前言根據(jù)藥品注冊管理辦法（試行），已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請是

2、指境內(nèi)注冊申請人提出的生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請。我國已經(jīng)頒布的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則，涵蓋了已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的一般性技術(shù)要求。本指導(dǎo)原則在此基礎(chǔ)上，結(jié)合我國已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研制的現(xiàn)狀，針對其不同于新藥的特點(diǎn)，較為系統(tǒng)地提出了已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究過程中有關(guān)安全性、有效性和質(zhì)量控制研究的一般性原則，并重點(diǎn)闡述了在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研制中相關(guān)技術(shù)要求之間的內(nèi)在聯(lián)系及其科學(xué)內(nèi)涵，旨在指導(dǎo)注冊申請人在研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品時(shí)，能夠科學(xué)、合理地運(yùn)用已有的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則，達(dá)到研究的系統(tǒng)性、科學(xué)性要求。本指導(dǎo)原則適用于已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請中的化學(xué)藥品。在已有國家標(biāo)

3、準(zhǔn)藥品研發(fā)和評價(jià)中，需要在本原則指導(dǎo)下，以科學(xué)性為根本，對具體問題作具體分析。二、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究中應(yīng)注意遵循如下原則，以保證研究的科學(xué)性。（一） 安全、有效和質(zhì)量可控原則無論創(chuàng)新藥還是已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品，對其安全性、有效性和質(zhì)量可3控性的要求是一致的，研發(fā)的根本原則都是要圍繞安全、有效和質(zhì)量可控進(jìn)行充分的研究。而已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究有別于創(chuàng)新藥之處在于，可以利用已上市產(chǎn)品的可獲得資料，因此有可能減少相應(yīng)部分的研究工作。如果研制的已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品與已上市產(chǎn)品的藥學(xué)基礎(chǔ)相同，即原料藥的合成路線、工藝條件以及所用原材料、試劑和溶劑的來源、規(guī)格等均一致；制劑的處

4、方工藝相同，包括其中所用原料藥、輔料的來源、規(guī)格等一致；并經(jīng)驗(yàn)證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量一致、生物等效，則研制產(chǎn)品可以橋接已上市產(chǎn)品的安全性、有效性以及質(zhì)量控制信息。對于原料藥合成工藝、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不完全一致的情況，由于其中的一些差異可能導(dǎo)致藥品安全性、有效性以及質(zhì)量控制方面的不同，應(yīng)通過必要的研究工作對產(chǎn)品質(zhì)量以及安全性、有效性進(jìn)行驗(yàn)證之后，才能采用已上市產(chǎn)品的安全性、有效性以及質(zhì)量控制信息。在進(jìn)行已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研制中，首先應(yīng)通過系統(tǒng)的質(zhì)量控制研究驗(yàn)證現(xiàn)有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)是否適用于研制的產(chǎn)品，必要時(shí)應(yīng)針對研制品種的自身特點(diǎn)，擬定個(gè)性化的注冊標(biāo)準(zhǔn)以更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量；在有效性方

5、面，應(yīng)證明研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品生物等效；同時(shí)，在有關(guān)安全性的質(zhì)量指標(biāo)上，研制產(chǎn)品應(yīng)不低于已上市產(chǎn)品，對于研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品之間存在的藥學(xué)方面的差異需要分析和/或驗(yàn)證是否會帶來新的安全性問題。（二） 等同性原則已上市產(chǎn)品的安全性、有效性已經(jīng)得驗(yàn)證，其安全性、有效性與質(zhì)4量控制指標(biāo)之間的聯(lián)系也較為明晰。因此，已上市產(chǎn)品是研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的重要參考。在研究思路上，首先要求證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在質(zhì)量上的“一致性”或“等同性”，在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行必要的安全性和有效性的研究和驗(yàn)證。如果研制的產(chǎn)品在原料藥制備工藝、制劑的處方工藝等方面均與已上市產(chǎn)品一致、各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)特別是有關(guān)產(chǎn)品安全性和有效性的質(zhì)量指

6、標(biāo)均達(dá)到已上市產(chǎn)品的質(zhì)量要求，可以提示研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品“質(zhì)量一致”。如果研制產(chǎn)品的原料藥合成工藝、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不完全一致，但存在的差異不至于導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生明顯的改變，同時(shí)也不會導(dǎo)致安全性、有效性的不同，僅可能導(dǎo)致質(zhì)量控制項(xiàng)目及其限度等的改變，可以提示研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品“質(zhì)量等同”。在已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)品種的研發(fā)中，研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致”或者“等同”是前提，基于這一前提可以預(yù)測研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品在臨床治療學(xué)上的一致性，口服固體制劑等一般可以用人體生物等效性試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，注射劑等一般可以免除臨床驗(yàn)證；如果難以判斷研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致”或者“等同”，需要審慎

7、分析對藥品安全性和有效性的影響，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行全面的安全性和有效性的研究，證明研制產(chǎn)品的安全性不低于已上市產(chǎn)品、療效與已上市產(chǎn)品相當(dāng)。對比研究是證明研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”的重要研究方法。對于產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”的判斷要基于對質(zhì)量控制研究各個(gè)方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評價(jià)，而不是基于部5分質(zhì)量指標(biāo)的簡單對比。在安全性、有效性驗(yàn)證中，一般也需要采用對比研究的方法。不僅在生物等效性試驗(yàn)中需要采用已上市產(chǎn)品作為參比制劑；安全性研究中有時(shí)也需要和已上市產(chǎn)品進(jìn)行對比，例如，在局部給藥毒性試驗(yàn)中采用已上市產(chǎn)品作為對照藥，可以幫助分析出現(xiàn)的陽性結(jié)果。由于研制產(chǎn)品的安全性、有效性

8、和質(zhì)量可控性信息主要來源于已上市產(chǎn)品，對比研究中參比制劑的選擇需要慎重，選用產(chǎn)品質(zhì)量較好、研究基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)較為可靠的已上市產(chǎn)品作為參比制劑對于保證研制產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控具有重要意義?；谝焉鲜挟a(chǎn)品研究基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)有所不同，在選擇參比制劑時(shí)一般遵循以下原則：如原發(fā)廠家生產(chǎn)的制劑已在我國上市，一般首選原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比制劑；如不能獲得原發(fā)廠產(chǎn)品，可以考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比制劑；也可以對不同廠家生產(chǎn)的同品種產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比，優(yōu)選質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為參比制劑。（三） 仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究目標(biāo)是要達(dá)到與已上市產(chǎn)品臨床治療學(xué)上

9、的一致性，即研制產(chǎn)品的療效與已上市產(chǎn)品相當(dāng)、安全性不低于已上市產(chǎn)品。不同生產(chǎn)單位實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同，即可能會采用不同的原料藥制備工藝、制劑的處方工藝，這可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量控制方法的不同。因此，在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究中，不能機(jī)械地套用已有的國家標(biāo)準(zhǔn)，需要遵循“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則”，即在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研制中，在達(dá)到研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品臨床治療學(xué)一致的前提下，6針對具體品種可以采取不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制產(chǎn)品質(zhì)量。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的已上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制的項(xiàng)目、檢測方法和限度等信息可以作為已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量控制研究的基礎(chǔ)。但是研究時(shí)應(yīng)注意如下諸方面的問題，以根據(jù)研制產(chǎn)品自身特點(diǎn)有針對

10、性地進(jìn)行質(zhì)量控制研究，必要時(shí)在現(xiàn)有的國家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上自行擬定注冊標(biāo)準(zhǔn)。其一，研制產(chǎn)品和已上市同品種在原料藥的制備工藝、制劑的處方工藝等方面可能不完全一致，因此在質(zhì)量控制的項(xiàng)目、檢測方法和限度等方面，已有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)可能不完全適用于所研制的產(chǎn)品。其二，藥品質(zhì)量的控制需要過程控制和終點(diǎn)控制相互結(jié)合。由于不同生產(chǎn)單位在藥品生產(chǎn)過程中，對產(chǎn)品質(zhì)量的過程控制方法不同，因此可能需要調(diào)整藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目設(shè)置、檢測方法和限度等。其三，部分國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，比如中國藥典等，主要是針對同一品種不同生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量控制共性問題，未能兼顧各個(gè)產(chǎn)品的個(gè)性。對于所研制產(chǎn)品中與安全性、有效性密切相關(guān)的個(gè)性化質(zhì)量控制項(xiàng)目在國

11、家藥品標(biāo)準(zhǔn)中可能未做規(guī)定。其四，我國目前有多種形式的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，由于歷史原因，其中部分國家藥品標(biāo)準(zhǔn)存在項(xiàng)目不全、檢測方法的靈敏度和準(zhǔn)確度等較差、限度設(shè)置不合理等問題。同時(shí)隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，一些國家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法需要更新。需要注意“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)”原則中對于國家標(biāo)準(zhǔn)的修訂完善僅指改變質(zhì)量控制方法，不能因此而根本改變產(chǎn)品質(zhì)量，也不能引起藥品有效性的改變或者導(dǎo)致新的安全性問題。7三、質(zhì)量控制研究化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則中所論述的質(zhì)量控制研究的基本規(guī)律、質(zhì)量控制研究的基本原則、質(zhì)量控制研究評價(jià)的基本原則不僅適用于新藥，也適用于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品。為全面把握藥品的質(zhì)量特征，保證藥品的安

12、全性、有效性和質(zhì)量可控性，無論新藥還是已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品均需進(jìn)行全面的質(zhì)量控制研究。化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究的基本內(nèi)容包括原料藥的制備工藝研究、原料藥的結(jié)構(gòu)確證、劑型的選擇和處方工藝的研究、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立與修訂、穩(wěn)定性研究、包材的選擇研究，其直接結(jié)果是獲得藥物的可工業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝和能有效控制上市藥物質(zhì)量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的品種時(shí)，如果原料藥的制備工藝、制劑處方工藝與已上市產(chǎn)品一致，理論上二者的物質(zhì)基礎(chǔ)一致，則質(zhì)量控制研究的內(nèi)容可以適當(dāng)簡化，重點(diǎn)關(guān)注研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)是否相當(dāng)，并針對研制產(chǎn)品質(zhì)量控制的需要，分析是否需要在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上自行擬定注冊標(biāo)

13、準(zhǔn)。如果原料藥的制備工藝、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不一致，可能導(dǎo)致影響產(chǎn)品安全性、有效性的物質(zhì)基礎(chǔ)不一致，包括原料藥的有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑的種類和水平不同，晶型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑不同，輔料的種類和用量不同等等。在這種情況下，對于產(chǎn)品質(zhì)量“等同性”的判斷，需要基于對質(zhì)量控制研究各個(gè)方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評價(jià)，即需要參考新藥的要求進(jìn)行全面、系統(tǒng)的質(zhì)量控制研究。主要研究內(nèi)容8包括原料藥制備工藝研究、結(jié)構(gòu)確證研究、制劑處方工藝研究、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究等。（一）原料藥制備工藝研究化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則所論述的原料藥制備工藝研究的一般規(guī)律適用于研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。如果研制產(chǎn)品與已

14、上市產(chǎn)品的制備工藝一致，制備工藝研究中應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的詳細(xì)制備工藝及其出處。需要注意研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的過程控制方法、起始原料和試劑、溶劑的來源及質(zhì)量等是否一致，如不一致，應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究包括雜質(zhì)分析、穩(wěn)定性研究等分析對終產(chǎn)品（原料藥）質(zhì)量的影響。如果研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的制備工藝不一致，應(yīng)參照化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行全面的工藝研究。同時(shí)，由于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥一般可直接申請生產(chǎn)，在制備工藝研究中還需要注意以下方面：1、工藝路線及工藝條件選擇依據(jù)工藝路線及工藝條件不同可能導(dǎo)致原料藥中的有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑的種類和水平不同，因此對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，選擇工藝路線除從收

15、率、成本、“三廢”處理、起始原料是否易得、是否適合大生產(chǎn)等方面進(jìn)行分析外，還需要結(jié)合雜質(zhì)的分析等綜合考慮。2、溶劑選用原則制備工藝中一般避免使用第一類溶劑，控制使用第二類溶劑。對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，如果工藝中使用了第一類溶劑，需要提供充分9的研究資料或文獻(xiàn)資料以說明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。原料藥中的有機(jī)溶劑殘留量應(yīng)符合化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的規(guī)定。3、工藝的優(yōu)化和放大在原料藥的工藝研究中，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實(shí)驗(yàn)室過渡到工業(yè)生產(chǎn)不可缺少的環(huán)節(jié)，是該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時(shí)對評價(jià)工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義。已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，

16、應(yīng)提供達(dá)到中試以上規(guī)模的工藝研究資料，以反映工藝優(yōu)化研究和放大試驗(yàn)的基本情況。在藥學(xué)研究的其他方面包括結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等也需要采用中試以上規(guī)模生產(chǎn)的樣品進(jìn)行。（二）結(jié)構(gòu)確證研究化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則所論述的原料藥結(jié)構(gòu)確證的一般規(guī)律、研究內(nèi)容及研究方法適用于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。結(jié)構(gòu)確證主要研究內(nèi)容包括對骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑、晶型的確證。在有合法來源的對照品時(shí)，已有國家標(biāo)準(zhǔn)原料藥的結(jié)構(gòu)確證一般可以適當(dāng)簡化。進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證研究時(shí)應(yīng)根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、擬解決的結(jié)構(gòu)問題，合理選擇測試方法。骨架結(jié)構(gòu)：一般可進(jìn)行紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜、質(zhì)譜等的對比測試，具

17、有紫外吸收的化合物可增加紫外光譜等。構(gòu)型：可以通過理化性質(zhì)、比旋度、手性HPLC 對比分析等，結(jié)合骨10架結(jié)構(gòu)研究提供的信息進(jìn)行構(gòu)型的確證。晶型：可以進(jìn)行熔點(diǎn)、紅外光譜、粉末X射線衍射、熱分析等對比測試。結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑：可以進(jìn)行元素分析、干燥失重和水分檢查、紅外光譜、熱分析等對比測試。使用已上市原料藥作為對照品，可以作為骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑、晶型確證的依據(jù)。其他來源的對照品僅限于作為骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型確證的依據(jù)。對于無法得到對照品的化合物，可以參照化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則中的有關(guān)要求進(jìn)行研究。（三）制劑處方篩選及工藝研究化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則所論述的制劑處方篩

18、選、制備工藝研究的一般原則適用于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的制劑。藥品注冊管理辦法（試行）規(guī)定已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)制劑的研發(fā)企業(yè)應(yīng)具備規(guī)?；a(chǎn)能力，因此制劑處方和工藝研究應(yīng)達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模。質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等均需采用中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行。除遵循化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的一般要求外，在已有國家標(biāo)準(zhǔn)制劑的研究中還需要注意以下方面：1、處方研究1.1 處方前研究對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的制劑，處方前研究應(yīng)注重于了解已上市產(chǎn)品的處方組成情況，為研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的處方一致性提供直接依據(jù)。一些已上市產(chǎn)品的處方包括輔料的種類和用量，可能收載于PDR11（Physicians Desk Reference，醫(yī)師案頭手

19、冊）、產(chǎn)品專利、藥品說明書及標(biāo)簽、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)以及其他文獻(xiàn)資料中。如果能夠獲得已上市產(chǎn)品的處方，應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的詳細(xì)處方組成及其來源，在對該處方進(jìn)行合理性分析后作為處方設(shè)計(jì)的依據(jù)。如果無法獲得已上市產(chǎn)品的處方，應(yīng)按化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行詳細(xì)的處方前研究，包括對原料藥的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性、輔料的相關(guān)性質(zhì)進(jìn)行全面了解；也可對已上市產(chǎn)品進(jìn)行處方分析研究，通過對已上市產(chǎn)品處方中使用的輔料種類和用量的初步分析，為研制產(chǎn)品的處方設(shè)計(jì)提供依據(jù)。需要注意的是，研制已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑通常采用外購原料藥，來源眾多，質(zhì)量存在差異，因此在選擇原料藥時(shí)，除其質(zhì)量要符合國家標(biāo)準(zhǔn)要求外，還需觀察具體

20、項(xiàng)目的檢測數(shù)據(jù)，擇優(yōu)選用；在輔料的選用方面，除非有證據(jù)顯示已上市產(chǎn)品處方中使用了某些特殊輔料，否則通常優(yōu)先選取安全性有保障的常規(guī)輔料，輔料的級別應(yīng)符合給藥途徑的要求。1.2 處方篩選如果有證據(jù)顯示研制產(chǎn)品處方組成與已上市產(chǎn)品完全一致，包括所用輔料的規(guī)格也均一致，可以免除處方篩選過程。對于無法證明研制產(chǎn)品處方與已上市產(chǎn)品一致的，可參考藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行處方篩選，尤應(yīng)注意針對不同劑型選擇重點(diǎn)篩選指標(biāo)。1.2.1 口服給藥制劑對于口服固體制劑，由于輔料對活性成分的體外溶出/體內(nèi)釋放的影響有可能導(dǎo)致藥品安全性、有效性的差異，因此溶出度/釋放度檢查是重要篩選指標(biāo)之一。根據(jù)溶出/釋放曲線一致性

21、和溶出均一性情況可以初步12提示研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品的體內(nèi)釋放行為的一致性，減少或避免生物等效性試驗(yàn)中不等效性的風(fēng)險(xiǎn)。一般建議采用3種以上常用溶出介質(zhì)（例如水、0.1mol/L鹽酸和pH3-8的緩沖液）按藥典常規(guī)方法進(jìn)行溶出/釋放曲線的對比，如果國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載有溶出度/釋放度檢查方法，其中還應(yīng)包括國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢查方法。1.2.2 注射給藥制劑與注射制劑安全性相關(guān)的指標(biāo)例如有關(guān)物質(zhì)、pH值、滲透壓、溶液的澄清度與顏色等均是處方篩選的重要指標(biāo)。1.2.3 局部給藥制劑應(yīng)結(jié)合使用部位、劑型特點(diǎn)等進(jìn)行判斷，確定合理篩選指標(biāo)。例如眼用制劑，由于用藥部位的特殊性，有關(guān)物質(zhì)、pH值、粘度檢查等均

22、是重要的篩選指標(biāo)；透皮給藥系統(tǒng)，透過皮膚的能力是保證有效性的前提，與已上市產(chǎn)品進(jìn)行體外釋放度以及透皮試驗(yàn)等對比考察是處方篩選的重要工作。2、制劑工藝研究2.1 工藝前研究對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)的制劑，工藝前研究應(yīng)注重于了解已上市產(chǎn)品的制劑工藝情況，為研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的制劑工藝一致性提供直接依據(jù)。如果能夠獲得已上市產(chǎn)品的制劑工藝，應(yīng)提供已上市產(chǎn)品的詳細(xì)的工藝過程及其來源，在對該工藝進(jìn)行合理性分析后作為制劑工藝選擇依據(jù)。如果無法獲得上市產(chǎn)品的制劑工藝，則應(yīng)按藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則要求，進(jìn)行詳細(xì)的工藝前研究。2.2 工藝研究13如果有證據(jù)顯示制劑工藝與已上市產(chǎn)品完全一致，可以免除制劑工藝研究過程。

23、對于無法證明制劑工藝與已上市產(chǎn)品一致的，可參考藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，結(jié)合劑型、原料藥和輔料特點(diǎn)確定工藝，并進(jìn)行詳細(xì)的制劑工藝研究。在確定工藝參數(shù)時(shí)，評價(jià)指標(biāo)除常規(guī)指標(biāo)外，重點(diǎn)指標(biāo)的選擇與處方篩選部分基本一致。（四）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的質(zhì)量研究以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定，應(yīng)遵循化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的規(guī)范化過程研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則和化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則等的一般要求。在研究內(nèi)容上，已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品和新藥是一致的，但在研究方法上，如能獲得已上市產(chǎn)品作為參比，通常可采用對比研究的方法。如果無法獲得

24、已上市產(chǎn)品，則應(yīng)按照新藥的技術(shù)要求進(jìn)行全面和系統(tǒng)的研究。1、質(zhì)量研究1.1 質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的質(zhì)量研究考察項(xiàng)目在全面性的要求上和新藥一致。應(yīng)依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢驗(yàn)項(xiàng)目確定研究內(nèi)容，并分析國家標(biāo)準(zhǔn)中收載項(xiàng)目的全面性，必要時(shí)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)適當(dāng)增加標(biāo)準(zhǔn)中未予收載的項(xiàng)目。研究項(xiàng)目選擇的原則應(yīng)遵循化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的規(guī)范化過程研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。1.2 質(zhì)量研究方法的選擇及方法學(xué)驗(yàn)證14對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項(xiàng)目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測方法。方法學(xué)研究偏重于驗(yàn)證國家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法和條件是否適用，對已確定的檢測方法和檢測條件的各控制參數(shù)（如柱子/板的種類、型號、流動相/展

25、開劑組成、流速、檢測方法、檢測器種類、檢測波長等）一般無需做進(jìn)一步篩選研究。對于含量、溶出度、釋放度等定量測定，重點(diǎn)考察方法的專屬性、準(zhǔn)確度；對于原料藥的有關(guān)物質(zhì)檢查，重點(diǎn)通過采用合成中間體、粗品等考察方法的專屬性；對于制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查，重點(diǎn)通過破壞試驗(yàn)等考察方法的專屬性。方法學(xué)研究結(jié)果若提示方法適用，則可沿用國家標(biāo)準(zhǔn)中的方法；若提示方法不適用，則需要建立新的檢測方法，并進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證。對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的項(xiàng)目或者已收載項(xiàng)目新建檢測方法，檢測方法建立和方法學(xué)驗(yàn)證的原則與新藥一致，技術(shù)要求可參考化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則。1.3 質(zhì)量對比研究質(zhì)量對比研究是判斷研制產(chǎn)品與已上市

26、產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”的重要方法，同時(shí)，通過質(zhì)量對比研究，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特征，為所研制產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù)。質(zhì)量對比研究不能局限于采用三批研制樣品與一批已上市對照樣品按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行簡單的質(zhì)量對比“檢驗(yàn)”，質(zhì)量對比研究的核心在于“對比的研究”，而不是“對比的檢驗(yàn)”。質(zhì)量對比研究在已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研發(fā)中具有多方面的作用，例如：（1）產(chǎn)品質(zhì)量驗(yàn)證：通過質(zhì)量對比研究可以分析研制產(chǎn)品與已上市15產(chǎn)品在有關(guān)安全性、有效性的一些重要指標(biāo)上的一致性，為預(yù)測二者臨床治療學(xué)上的一致性提供依據(jù)。對于有關(guān)物質(zhì)檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)種類和已上市產(chǎn)品可能不

27、同，此時(shí)可以按照化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的一般要求進(jìn)行對比研究，分析研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品中雜質(zhì)的種類和含量情況。如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì)，則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)；如果國家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)的限度，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實(shí)測值，雜質(zhì)種類也不得更多，否則也需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。對口服固體制劑特別是主藥屬難溶性藥物的口服固體制劑，通過進(jìn)行體外溶出/釋放曲線的比較，可以提示研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品的體外溶出特性是否一致，從而減

28、少出現(xiàn)生物不等效的可能性。（）檢測方法驗(yàn)證：如研究發(fā)現(xiàn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測方法不適用于研制產(chǎn)品，為進(jìn)一步驗(yàn)證是檢測方法存在問題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問題，可以采用已上市產(chǎn)品進(jìn)行對比研究。（）為制訂注冊標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)：一些國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中檢測項(xiàng)目不夠全面或者根據(jù)研制產(chǎn)品的自身特點(diǎn)需要增加一些檢測項(xiàng)目時(shí)，通過建立方法并和已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比，有助于對研制產(chǎn)品質(zhì)量的了解。同時(shí)，由于沒有充分的安全性和有效性研究資料作為依據(jù)，這些項(xiàng)目的限度往往難以確定。通過對已上市產(chǎn)品進(jìn)行檢測，可以幫助確定部分項(xiàng)16目的限度。同樣，由于一些國家藥品標(biāo)準(zhǔn)無法獲得，通過對研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，可以

29、為研制產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)的建立提供檢測方法、項(xiàng)目設(shè)置和限度方面的依據(jù)。2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)遵循化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的規(guī)范化過程研究的技術(shù)指導(dǎo)原則等的要求。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂過程中，首先要基于對質(zhì)量控制研究的綜合分析和評價(jià)，分析判斷研制產(chǎn)品是否可以執(zhí)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。若國家藥品標(biāo)準(zhǔn)不適用于研制產(chǎn)品，則需要根據(jù)質(zhì)量控制研究的相關(guān)結(jié)果，按照化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的規(guī)范化過程研究的技術(shù)指導(dǎo)原則等論述的一般原則，建立研制產(chǎn)品的注冊標(biāo)準(zhǔn)。研制產(chǎn)品的擬定注冊標(biāo)準(zhǔn)和國家藥品標(biāo)準(zhǔn)相比可以在項(xiàng)目設(shè)置、檢測方法以及限度方面有所不同：（1）項(xiàng)目設(shè)置：根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的需要，其標(biāo)準(zhǔn)可以增加檢測項(xiàng)目。例如，原料藥合

30、成中如使用到一類有機(jī)溶劑，應(yīng)將其殘留量檢查訂入標(biāo)準(zhǔn)；原料藥國家標(biāo)準(zhǔn)中未收入有關(guān)物質(zhì)的，一般應(yīng)增訂入標(biāo)準(zhǔn)；靜脈注射制劑，如國家標(biāo)準(zhǔn)中未收入細(xì)菌內(nèi)毒素檢查或熱原檢查的，一般應(yīng)增訂；難溶性藥物制成的口服固體制劑，應(yīng)考慮將溶出度檢查增訂入標(biāo)準(zhǔn)等。在提供充分依據(jù)的情況下，也可以減少檢測項(xiàng)目。例如，由于合成中使用溶劑的不同，可刪除工藝中未使用溶劑的殘留量檢查項(xiàng)。（2）檢測方法：經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)國家標(biāo)準(zhǔn)中收載方法不適用于研制產(chǎn)品17時(shí)，或者經(jīng)研究證明新建方法較國家標(biāo)準(zhǔn)中收載的方法在檢測專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性、耐用性等方面有明顯提高，更有利于控制產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，擬定注冊標(biāo)準(zhǔn)中可采用新建檢測方法。如果研究結(jié)果提示

31、新建方法與國家標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無明顯優(yōu)點(diǎn)時(shí)，考慮到國家標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過較長時(shí)間和多家單位的驗(yàn)證，建議仍采用國家標(biāo)準(zhǔn)中收載方法。（3）限度：對于檢測方法不改變，而僅改變限度時(shí)，限度的改變應(yīng)有利于控制產(chǎn)品質(zhì)量，否則需要提供充分的支持性資料。當(dāng)檢測方法改變，限度隨之改變時(shí)，需要進(jìn)行詳細(xì)的研究以說明限度的改變不影響產(chǎn)品質(zhì)量的控制。一般情況下，研制產(chǎn)品的擬定注冊標(biāo)準(zhǔn)不能低于已有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。（五）穩(wěn)定性研究在穩(wěn)定性研究方面，已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種與新藥一致，同樣遵循化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的一般性要求。已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種在我國已上市銷售，通過公開的文獻(xiàn)和資料，如藥品說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，可獲知已上市產(chǎn)品的貯

32、藏條件、有效期，以及在光、濕、熱等條件下的降解情況等。在進(jìn)行研制產(chǎn)品穩(wěn)定性研究時(shí)，這些信息可以作為試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)，為試驗(yàn)條件的確定等提供依據(jù)。一般情況，研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性應(yīng)與已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性相當(dāng)或優(yōu)于已上市產(chǎn)品，這是參考已上市產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果確定研制產(chǎn)品有效期、縮短穩(wěn)定性研究時(shí)間的前提。1、基本要求對于穩(wěn)定性研究需要關(guān)注的幾個(gè)因素在化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技18術(shù)指導(dǎo)原則等中已進(jìn)行了較為詳細(xì)的闡述。此外，已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的穩(wěn)定性研究還具有如下特點(diǎn)：1.1 樣品對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種，用于穩(wěn)定性研究的樣品應(yīng)達(dá)到中試以上規(guī)模。包裝材料可在分析已上市產(chǎn)品包裝材料的特點(diǎn)、與主成分的相容性等基礎(chǔ)上進(jìn)行選擇，

33、并與擬上市包裝材料相同。1.2 考察時(shí)間通過對已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究結(jié)果、文獻(xiàn)資料的分析，如能提示化合物及制劑的穩(wěn)定性較好，并且研制產(chǎn)品的試驗(yàn)結(jié)果與此吻合，這些文獻(xiàn)資料可以作為已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品穩(wěn)定性研究的重要支持和補(bǔ)充，在申請注冊時(shí)長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的時(shí)間可短于擬申請的有效期。1.3 試驗(yàn)條件根據(jù)已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性信息，以及國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和說明書中規(guī)定的貯藏條件，分析確定初步的試驗(yàn)條件。2、試驗(yàn)內(nèi)容穩(wěn)定性研究的具體試驗(yàn)內(nèi)容和方法可以參考化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。試驗(yàn)內(nèi)容與新藥基本相同，包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)。2.1 影響因素試驗(yàn)由于原料藥制備工藝的不同可能導(dǎo)致其中存在的雜質(zhì)、晶

34、型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑等的不同，進(jìn)而可能引起穩(wěn)定性的改變；處方工藝的不同對制劑的穩(wěn)定性有直接的影響。因此，對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)品種，應(yīng)進(jìn)行影19響因素試驗(yàn)，以全面考察產(chǎn)品對光、濕、熱等的穩(wěn)定性，為包裝材料、貯存條件的選擇提供依據(jù)，同時(shí)為加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)條件選擇提供依據(jù)，也為制劑處方工藝的確定提供依據(jù)。制劑的影響因素試驗(yàn)可與處方篩選過程結(jié)合起來進(jìn)行。2.2 加速試驗(yàn)已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的要求與新藥相同，應(yīng)在選定的試驗(yàn)條件下進(jìn)行6 個(gè)月的考察。2.3 長期試驗(yàn)長期試驗(yàn)時(shí)間的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性情況、與已上市產(chǎn)品穩(wěn)定性的比較情況、擬定有效期等綜合考慮。申請注冊時(shí)，一般應(yīng)提供不少于6 個(gè)月的長期穩(wěn)定性研究資料

35、。3、研究結(jié)果的評價(jià)3.1 貯存條件的確定應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究結(jié)果，尤其是長期試驗(yàn)的試驗(yàn)條件和試驗(yàn)結(jié)果來確定。已上市產(chǎn)品的貯存條件是確定研制產(chǎn)品貯存條件的重要依據(jù)和參考。3.2 包裝材料的確定根據(jù)穩(wěn)定性研究分析所用包裝材料的合理性。3.3 有效期的確定總體上，已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品有效期的確定原則與新藥相同，即有效期應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析得到，最終有效期的確定一般以長期試驗(yàn)的結(jié)果來確定。對于已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的品種，如果長期試驗(yàn)時(shí)間較短，在確定初20步的有效期時(shí)，可以結(jié)合已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況及有效期、研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的質(zhì)量對比研究結(jié)果和穩(wěn)定性研究結(jié)果等，綜合分

36、析確定。四、安全有效性研究由于已上市產(chǎn)品的安全性、有效性已經(jīng)過非臨床研究、臨床研究的驗(yàn)證，研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品一般無須重復(fù)進(jìn)行系統(tǒng)全面的上述研究。但由于存在研制產(chǎn)品的制備工藝、制劑處方工藝等一般難以與已上市產(chǎn)品完全一致等因素而帶來的安全性、有效性的擔(dān)憂，故應(yīng)考慮進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證性研究證實(shí)研制產(chǎn)品的安全性不低于已上市產(chǎn)品、療效與已上市產(chǎn)品相當(dāng)。安全性、有效性研究和評價(jià)應(yīng)注意以下幾個(gè)方面的問題。第一，少數(shù)已上市產(chǎn)品由于歷史等特殊原因可能缺乏充分的研究，說明書不完善，臨床使用信息欠缺，同時(shí)也缺少系統(tǒng)的安全性、有效性的再評價(jià)過程，本身存在安全性、有效性方面的問題。因此在立題時(shí)要充分對已上市產(chǎn)品整體情況進(jìn)

37、行調(diào)研和了解，特別是分析安全有效性和質(zhì)量可控性方面的信息是否完整、適應(yīng)癥定位是否合理，判斷是否有開發(fā)的必要性和可能性。對于安全性、有效性信息欠缺的品種，應(yīng)考慮進(jìn)行相關(guān)研究以驗(yàn)證產(chǎn)品的安全性和有效性。第二，在研發(fā)過程中，應(yīng)注意通過系統(tǒng)、全面的質(zhì)量控制研究，并與已上市產(chǎn)品進(jìn)行對比，分析研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品質(zhì)量之間存在的差21異，并進(jìn)一步分析這些差異對藥品安全有效性的影響以及影響程度。在必要的情況下需要進(jìn)行動物或人體試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證藥品的安全性和有效性。這些情況包括：研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品的雜質(zhì)種類和數(shù)量顯著不同；體外研究不足以說明兩者在其體內(nèi)的一致；產(chǎn)品處方中使用了與已上市產(chǎn)品不同的存在安全性擔(dān)憂的輔

38、料或輔料使用量超出常規(guī)用量等。第三，安全性、有效性研究的試驗(yàn)方法應(yīng)進(jìn)行充分驗(yàn)證，可參照已有的化學(xué)藥物安全性、有效性研究的相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行。生物等效性研究是已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品臨床研究中的主要內(nèi)容，可參照化學(xué)藥品制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。根據(jù)藥物的不同作用方式和品種特點(diǎn)，可采取不同的方法進(jìn)行，一般采用以下幾種方法：人體藥代動力學(xué)研究，通過測定人體血、血漿和/或尿中活性成分濃度來證實(shí)兩制劑等效；人體藥效動力學(xué)研究，即采用藥效學(xué)指標(biāo)來證實(shí)兩制劑等效；比較性臨床試驗(yàn)研究，即以臨床療效指標(biāo)來證實(shí)兩制劑等效；體外研究，一般在體內(nèi)外相關(guān)性資料基礎(chǔ)上以體外溶出度/釋放度的比較證實(shí)兩制劑等

39、效。由于不同制劑本身的特性，不同因素的變更對終產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度不同，因此安全有效性評價(jià)考慮的側(cè)重點(diǎn)不同，對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品，在進(jìn)行安全性、有效性研究和評價(jià)中應(yīng)結(jié)合不同給藥途徑和劑型考慮。（一） 口服給藥制劑221、有效性研究口服藥物的釋放、吸收行為與藥物的有效性直接相關(guān)。影響制劑釋放吸收的因素主要來自藥物活性成分和藥物制劑兩個(gè)方面。如活性成分的溶解性和滲透性、制劑的溶出度和釋放度等。由于體內(nèi)吸收環(huán)境的復(fù)雜性，體外試驗(yàn)難以模擬真實(shí)的體內(nèi)吸收情況，因此，對于口服制劑，一般要求在體外溶出/釋放一致的前提下進(jìn)一步驗(yàn)證其體內(nèi)釋放吸收行為與參比制劑等效。2、安全性研究口服制劑的安全性考慮，主要包括對胃

40、腸道局部刺激性和活性成分的過度吸收可能產(chǎn)生不良反應(yīng)兩方面。前者主要考慮使用的輔料是否會產(chǎn)生對胃腸道的刺激，一般可以根據(jù)輔料以往使用經(jīng)驗(yàn)來判斷，如為新輔料，可能需要進(jìn)一步的動物試驗(yàn)和臨床驗(yàn)證；而后者可以依據(jù)體內(nèi)生物利用度研究結(jié)果進(jìn)行判斷。使用某些特殊的或過量的輔料全身吸收、雜質(zhì)種類和數(shù)量顯著不同等是否會導(dǎo)致安全性問題也應(yīng)考慮。3、不同類型口服制劑研究要求不同類型的口服制劑在體內(nèi)釋放吸收的特點(diǎn)不同，因此需要關(guān)注，進(jìn)行研究的內(nèi)容也有所不同。3.1 口服固體普通制劑23主要包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等。一般來講,口服固體制劑（指經(jīng)消化道吸收，全身起作用的品種，消化道局部起作用的品種不包括在內(nèi)）在體內(nèi)要經(jīng)

41、過崩解、溶出、吸收的過程,故制劑上的差異有可能最終影響藥物的體內(nèi)過程，進(jìn)而導(dǎo)致生物利用度的改變。因此，對此類制劑，通常應(yīng)進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)。在已有體內(nèi)外相關(guān)性研究資料支持的前提下，可以考慮用體外試驗(yàn)代替人體生物等效性試驗(yàn)。3.2 口服液體制劑主要包括口服溶液、混懸液、乳劑等溶液型制劑例如口服溶液劑、口服酏劑、酊劑、糖漿劑等，活性成分是以分子或離子形式分散在溶液中, 不經(jīng)體內(nèi)的釋放、溶出過程，因此其吸收受制劑因素影響較小。如果此類制劑在服用時(shí)以均一溶液進(jìn)入體內(nèi)，溶液中活性成分的濃度和已上市產(chǎn)品相同，且制劑中不含有影響胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收和活性成分體內(nèi)穩(wěn)定性的輔料，一般可不進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)。

42、口服混懸液,活性成分是以不溶性顆粒懸浮于液體中,需經(jīng)體內(nèi)的釋放、溶出過程,因此應(yīng)進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)。口服乳劑，如果乳化技術(shù)等因素導(dǎo)致產(chǎn)品吸收和體內(nèi)分布的變化，應(yīng)進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)。243.3 口服緩控釋制劑因?yàn)榫忈?、控釋制劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制難度較大，處方工藝等變更對產(chǎn)品的釋放吸收影響一般較普通制劑顯著，必須進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)并證實(shí)其緩控釋特征，一般應(yīng)在單次給藥和多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)兩種條件下進(jìn)行。3.4 復(fù)方制劑多個(gè)活性成分的復(fù)方制劑，因?yàn)楦鱾€(gè)成分理化性質(zhì)不同，處方工藝對各成分釋放的影響也可能不同，因此不能保證一個(gè)成分的體內(nèi)釋放吸收行為能夠提示其它成分的體內(nèi)行為，原則上應(yīng)證實(shí)每一個(gè)活性成

43、分的生物等效性，對其中每個(gè)活性成分生物等效性試驗(yàn)的要求應(yīng)同單方制劑。（二）注射給藥制劑1、有效性研究注射劑一般包括靜脈給藥、皮下給藥以及肌肉給藥等。由于該類制劑一般以溶液狀態(tài)給藥，不存在活性成分從制劑中釋放溶出的過程，也不需經(jīng)過復(fù)雜的胃腸道環(huán)境吸收，一般無須通過考察藥物活性成分的釋放和吸收過程來驗(yàn)證其有效性。對于某些注射劑，如采用了可能對活性成分的吸收產(chǎn)生影響的輔料或者影響活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)、分布等制劑技術(shù)，則需要進(jìn)行主藥釋放吸收行為的考察。2、安全性研究注射劑安全性的影響因素主要來自兩方面：（1）原料藥25注射劑原料藥的質(zhì)量往往直接影響制劑的安全性。原料藥質(zhì)量對產(chǎn)品安全性的影響主要來源于其中所含的

44、雜質(zhì)，一般應(yīng)保證研制產(chǎn)品所用原料藥質(zhì)量和已上市產(chǎn)品所用原料藥質(zhì)量一致，和已上市產(chǎn)品所用原料藥相比，研制產(chǎn)品所用原料藥中雜質(zhì)的種類不得更多、含量不得更高，否則應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的非臨床和臨床研究以驗(yàn)證產(chǎn)品的安全性。（2）制劑制劑中所采用的各種輔料如金屬絡(luò)合劑、抗氧劑、助溶劑、抑菌劑等以及制劑的理化性質(zhì)如pH值、滲透壓等可能導(dǎo)致安全性問題。輔料均應(yīng)為可供注射途徑給藥的輔料，否則應(yīng)有該輔料的安全性試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料支持其注射給藥途徑；輔料量應(yīng)在常規(guī)用量范圍，超過常規(guī)用量使用的輔料，應(yīng)有相關(guān)安全性文獻(xiàn)資料或試驗(yàn)資料以支持其用量。3、不同類型注射劑研究要求3.1 注射用無菌粉針、注射液、大輸液注射用無菌粉針等直接以

45、水性溶液進(jìn)入體內(nèi)的注射劑，因其活性成分已充分溶解，直接吸收進(jìn)入血液，因此無須考察藥物釋放溶出行為，主要對其原料藥和輔料的安全性給予關(guān)注。如研制產(chǎn)品的處方工藝與已上市產(chǎn)品一致，并且原料藥質(zhì)量、輔料規(guī)格和質(zhì)量也一致，一般可不要求進(jìn)行非臨床研究和臨床研究。如研制產(chǎn)品的處方工藝與已上市產(chǎn)品不一致，但原料藥質(zhì)量一致，所用輔料均為注射制劑常用的輔料，其用量在常規(guī)用量范圍內(nèi)，制劑工藝為常規(guī)工藝，一般認(rèn)為對研制產(chǎn)品安全性影響較少。但由于不能排除輔料與輔料之間、輔料與主藥之間存在的相互作用，需進(jìn)行相應(yīng)的非臨26床安全性研究，主要包括動物的全身過敏試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)及局部刺激試驗(yàn)等。如果研制產(chǎn)品使用的輔料非注射制劑常

46、用的輔料，或其用量超過常規(guī)用量范圍，或制備工藝為特殊工藝，為驗(yàn)證處方工藝對產(chǎn)品安全性的影響，需先進(jìn)行非臨床安全性研究，再進(jìn)行臨床研究。含有中藥成分的注射劑，由于其中的中藥成分組成復(fù)雜，雜質(zhì)情況不清楚，應(yīng)參考中藥注射劑的有關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的非臨床和臨床研究。3.2 改變體內(nèi)分布代謝的特殊注射劑某些可能改變藥物在體內(nèi)分布代謝的特殊注射劑，如采用脂質(zhì)體技術(shù)、乳化技術(shù)、微型包囊與微型成球技術(shù)等特殊技術(shù)制備的注射劑，制劑質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大，可導(dǎo)致活性成分的形態(tài)、粒徑大小、分布等差異，引起藥物在體內(nèi)分布和消除的差異，需要進(jìn)行臨床研究以驗(yàn)證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品臨床治療學(xué)上的一致

47、性。對于毒性較大和/或安全窗較窄的藥物，若因?yàn)橘|(zhì)量差異可能引起吸收和消除發(fā)生改變，并進(jìn)而可能導(dǎo)致藥物安全性發(fā)生明顯改變時(shí)，也應(yīng)進(jìn)行相關(guān)非臨床藥代動力學(xué)和/或毒理研究。（三）局部給藥制劑1、有效性研究局部給藥制劑通常需要經(jīng)過藥物從制劑中釋放，隨后經(jīng)滲透吸收通過皮膚/粘膜屏障，最后到達(dá)靶器官產(chǎn)生預(yù)期的藥理作用過程，因此應(yīng)通過考察其活性成分的釋放吸收行為驗(yàn)證產(chǎn)品的有效性。影響活性成分釋放吸收的因素包括與藥物活性成分相關(guān)的因素和制27劑相關(guān)的因素。需要考慮藥物活性成分能否在局部從制劑中釋放溶出，尤其應(yīng)關(guān)注活性成分的粒徑分布、處方中所用促滲劑、表面活性劑及基質(zhì)的成分和數(shù)量等直接影響到藥物滲透吸收的因素。

48、2、安全性研究由于局部用藥后出現(xiàn)的局部刺激性和/或過敏性能明顯改變藥物滲透通過皮膚/粘膜屏障的能力進(jìn)而可能導(dǎo)致藥物的安全有效性發(fā)生改變，因此局部給藥制劑一般要求進(jìn)行非臨床局部安全性試驗(yàn)研究。對于經(jīng)皮膚和粘膜給藥等制劑還應(yīng)考察其過敏性。當(dāng)已經(jīng)進(jìn)行的安全性試驗(yàn)研究結(jié)果提示藥物具有一定毒性時(shí)，應(yīng)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行安全性對比研究。具體技術(shù)要求可參見化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。對局部過量吸收可能導(dǎo)致系統(tǒng)毒性的局部起效藥物，如某些系統(tǒng)毒性大的藥物（如維A 酸和高效皮質(zhì)類固醇等），還應(yīng)進(jìn)行全身暴露量研究?？赏ㄟ^測定血、血漿和/或尿中藥物濃度等方法來考察該制劑全身吸收帶來的安全性問題。3、不

49、同類型局部用制劑研究要求局部給藥制劑種類繁多，其給藥途徑包括皮膚、鼻、口腔、眼、直腸、陰道等，其劑型類型有溶液制劑、半固體制劑以及固體制劑等。對其安全性和有效性的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合給藥部位、劑型以及釋藥機(jī)制等綜合考慮。一般將局部給藥制劑按作用方式的不同，分為局部吸收產(chǎn)生全身療效和僅在局部發(fā)揮作用兩類。283.1 產(chǎn)生全身療效制劑一般應(yīng)進(jìn)行動物局部刺激性和/或過敏性試驗(yàn)研究，并以已上市產(chǎn)品為參比制劑，以藥代參數(shù)為指標(biāo)進(jìn)行人體生物等效性研究，同時(shí)注意觀察藥物可能引起的局部和全身不良反應(yīng)。3.2 產(chǎn)生局部療效制劑處方工藝與已上市產(chǎn)品完全一致的研制產(chǎn)品，一般可不進(jìn)行局部刺激性和/或過敏性試驗(yàn)研究以及臨床研究。

50、處方工藝與已上市產(chǎn)品不一致的研制產(chǎn)品，如有證據(jù)（人體藥效學(xué)研究、體外釋放或局部吸收試驗(yàn)等）證明該差異不影響藥物的安全有效性，可僅進(jìn)行局部刺激性和/或過敏性試驗(yàn)研究，不須進(jìn)行臨床研究。如難以證明處方工藝之間的差異不影響藥物的安全有效性，應(yīng)進(jìn)行局部刺激性和/或過敏性試驗(yàn)研究及臨床研究。五、參考文獻(xiàn)1. FDA Guidance for industry ANDAs: impurities in drugsubstances, Nov. 19992. FDA Guidance for industry Court decisions, ANDAs approvals,and 180-day excl

51、usivity under the Hatch-Waxman amendments to thefederal food, drug, and cosmetic act. Mar. 20003. FDA Guidance for industry 180-day exclusivity when multipleANDAs are submitted on the same day. July 2003294. FDA Guidance for industry Listed drugs, 30-month stays, andapproval of ANDAs and 505(b)(2) a

52、pplications under Hatch-Waxman,as amended by the Medicare prescription drug, improvement, andmodernization act of 2003, Questions and answers Oct. 2004 (Draftguidance)5. FDA Guidance for industry bioavailability and bioequivalencestudies for orally administered drug products-generalconsiderations, M

53、arch 2003.6. FDA Guidance for industry extended release oral dosage forms:development, evaluation, and application of in vitro/in vivocorrelation, Sep 1997.7. FDA Guidance for industry Topical dermatological drug productNDAs and ANDAs -in vivo bioavailability and bioequivalence, invitro release, and

54、 associated studies, June 1998. (Draft guidance)8. EMEA Notes for guidance on the investigation of bioavailabilityand bioequivalence. July 2001.9. MALAYSIA The conduct of bioavailability and bioequivalencestudies. Sep 2000.10. MHW Guideline for bioequivalence studies of generics products,Dec 1997.11. Roger L. Williams, Md et al, Equivalence approaches, ClinPharmacol Ther 2002; 72:229-3730六、已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草說明（一） 背景資料1、“已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品”這一概念是我國曾經(jīng)使用的“仿制藥”概念的延伸和擴(kuò)展。藥品注冊管理辦法（試行）相對于以前的新藥審批辦法縮小了新藥定義