HPV感染與臨床防治

1、1會(huì)計(jì)學(xué)HPV感染與臨床防治感染與臨床防治2 討論要點(diǎn)小環(huán)狀雙鏈DNA 病毒在自然界中穩(wěn)定性好，呈裸核休眠狀態(tài)存在（即便在沒(méi)有宿主的寒冷的條件下也能獨(dú)立存活數(shù)個(gè)月）45nm-55nm,表面密布?xì)の⒘?無(wú)包膜的核衣殼結(jié)構(gòu),88%是病毒蛋白(包括L1主要衣殼蛋白),內(nèi)為DNA3 HPV 特性嗜上皮性嗜上皮性在細(xì)胞內(nèi)存在方式：在細(xì)胞內(nèi)存在方式：游離狀態(tài)，融合狀態(tài)游離狀態(tài)，融合狀態(tài)依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制、依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制、 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄和翻譯錄和翻譯不存在于血液、唾液不存在于血液、唾液4 HPV 特性 HPV 類型已知的HPV型別有150多種，分為高危型（HR）和低危型（LR）HR HPVsHR HPVs

2、16 18 16 18 2626 31 33 35 39 45 51 52 31 33 35 39 45 51 52 5353 56 58 59 56 58 59 66 66 68 68 73 8273 82低度子宮頸病變、高度子宮頸病變、子宮頸癌LR HPVsLR HPVs6 11 6 11 4040 42 43 44 42 43 44 54 61 70 72 81 CP610854 61 70 72 81 CP6108良性的低度子宮頸改變、尖銳濕疣 (生殖器疣）低危型低危型HPVHPV感染平均持續(xù)時(shí)間是感染平均持續(xù)時(shí)間是 4.84.8個(gè)月個(gè)月高危型高危型HPVHPV感染平均持續(xù)時(shí)間是感染平

3、均持續(xù)時(shí)間是 8 8個(gè)月個(gè)月 5 HPV基因結(jié)構(gòu)HPV16XE1L1L2L1: 主要衣殼蛋白，是疫苗的主要成分 L2: 次要衣殼 蛋 白 ， 是市 售 抗 體 的主 要 識(shí) 別 位點(diǎn)E4：結(jié)合并破壞細(xì)胞角蛋白網(wǎng)，形成挖空細(xì)胞的外觀E2：負(fù)性調(diào)節(jié)E6和E7，維持凋亡和細(xì)胞周期的調(diào)控。通常在病毒發(fā)生整合（病毒整合時(shí)會(huì)破壞E2基因的結(jié)構(gòu)）時(shí)失活HPV 的主要致癌基因n E6 通過(guò)抑制 p53而阻斷凋亡n E7 通過(guò)抑制pRB使細(xì)胞周期失控67 HPV感染特點(diǎn)8 HPV 進(jìn)入體內(nèi)的方式 基底層粘膜表層分化層表皮微損表皮微損 傷裂隙傷裂隙HPV病毒的復(fù)制周期可以分為連續(xù)的5個(gè)階段:吸附，整合，增殖，裝配

4、，釋放HPV病毒的復(fù)制周期為56天 完整病毒 顆粒釋放無(wú)蛋白外殼(低表達(dá))部分蛋白外 殼表達(dá) 角質(zhì)層角質(zhì)層（2828天天) ) 透明層透明層 顆粒層顆粒層（1414天）天） 棘細(xì)胞層棘細(xì)胞層（14-4214-42天天) ) 基底層基底層（13-1913-19天）天） 真真 皮皮當(dāng)被感染細(xì)胞進(jìn)入分化末期，當(dāng)被感染細(xì)胞進(jìn)入分化末期，L1/L2L1/L2外殼蛋外殼蛋白表達(dá)，新病毒隨著死亡細(xì)胞脫落釋放。白表達(dá)，新病毒隨著死亡細(xì)胞脫落釋放。E6/E7E6/E7表達(dá)，增進(jìn)細(xì)胞分裂。表達(dá)，增進(jìn)細(xì)胞分裂。HPVHPV病毒病毒DNADNA隨著細(xì)胞的分裂和分化逐步上移。隨著細(xì)胞的分裂和分化逐步上移。隨著細(xì)胞分化，

5、隨著細(xì)胞分化，E1/E2/E4/E5E1/E2/E4/E5蛋白表達(dá)，蛋白表達(dá)，E1/E2/E4E1/E2/E4涉及病毒基因組復(fù)制，涉及病毒基因組復(fù)制，E5E5編碼轉(zhuǎn)編碼轉(zhuǎn)化蛋白?；鞍?。-9 基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄 HPV在宿主細(xì)胞內(nèi)的生命周期（約84天）A.病毒結(jié)合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受體B.暴露L2易感位點(diǎn)，被前體蛋白轉(zhuǎn)化酶（弗林蛋白酶或PC5/6）消化C.之后L1的未暴露區(qū)與基底細(xì)胞膜的一個(gè)未知的第二受體結(jié)合10 HPV病毒感染宿主細(xì)胞的過(guò)程（一）病毒通過(guò)胞吞作用進(jìn)入基底細(xì)胞，24小時(shí)后病毒DNA進(jìn)入宿主細(xì)胞核開始復(fù)制，然后隨著基底細(xì)胞的分化成熟向表層移動(dòng)。細(xì)胞內(nèi)病毒衣殼蛋白表達(dá)并

6、包裝病毒DNA形成完整的病毒顆粒，修飾后可釋放到上皮表面，繼續(xù)傳播。11 HPV病毒感染宿主細(xì)胞的過(guò)程（二）12染色體外的HPV DNAHPV DNAHPV DNA與宿主與宿主染色體結(jié)合染色體結(jié)合宿主染色體整合的HPV基因HPVHPV E6/E7E6/E7的的過(guò)度表達(dá)過(guò)度表達(dá)惡性腫瘤良性疣干擾細(xì)胞干擾細(xì)胞正常功能正常功能 HPV 與宿主DNA的關(guān)系13整合狀態(tài)：沒(méi)有完整的病毒DNA 存在, 于E1 /E2區(qū)病毒DNA斷裂或丟失, 形成線狀雙鏈DNA, 與宿主細(xì)胞基因組發(fā)生整合，也就是潛伏性感染?；旌蠎B(tài)：游離和整合的病毒同時(shí)存在，即：游離和整合的病毒同時(shí)存在，即活動(dòng)性感染和潛伏性感染同時(shí)發(fā)生?；?/p>

7、動(dòng)性感染和潛伏性感染同時(shí)發(fā)生。游離態(tài)：細(xì)胞中可出現(xiàn)多拷貝數(shù)完整的封閉環(huán)狀病毒DNA, 與宿主基因組各自獨(dú)立存在，呈游離狀態(tài)。 HPV感染后基因組存在方式14 HR-HPV持續(xù)感染 分型： 不同的HPV亞型致癌率和致癌性不同HPV16：宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌中占51%HPV18：宮頸腺癌中占56%，宮頸腺鱗癌中占39% 分型： 同一高危亞型的持續(xù)感染危險(xiǎn)系數(shù)更高 HPV感染與宮頸癌發(fā)生關(guān)鍵因素一過(guò)性感染一過(guò)性感染持續(xù)性感染持續(xù)性感染低度病變低度病變CIN1CIN1高度病變高度病變CIN2/3CIN2/3浸潤(rùn)癌浸潤(rùn)癌1 1年年2 2年以上年以上2-5 2-5 年年4-54-5年年9-109-10年年世

8、界范圍內(nèi)，每年有6.3億的HPV個(gè)體感染者，平均感染期限為8個(gè)月,80%的感染在一年之內(nèi)被清除 ,而呈持續(xù)感染達(dá)兩年以上的病例僅有9%.16 HPV感染的臨床結(jié)局抑制p53和Rb（抑癌基因）的表達(dá)E2 基因的斷裂缺失使E6和E7基因大量表達(dá)持續(xù)感染高危型HPV細(xì)胞周期調(diào)控紊亂，宮頸癌變發(fā)生HR-HPV易感染宮頸管移行帶上皮 HPV DNA基因整合到宿主細(xì)胞 HPV致病機(jī)制18 HPV致癌的機(jī)理模式免疫因素及輔助致癌劑為營(yíng)養(yǎng)，子宮頸移行帶為土壤1.1.肉眼觀察：肉眼觀察：?jiǎn)渭內(nèi)庋塾^察，醋酸試驗(yàn)/碘試驗(yàn)肉眼觀察 （VIA/VILI），陰道鏡檢查 2.2.細(xì)胞學(xué)檢查細(xì)胞學(xué)檢查 ：液基細(xì)胞學(xué)，傳統(tǒng)細(xì)胞

9、學(xué)（巴氏涂片）3.3.組織學(xué)檢查：組織學(xué)檢查：顯微鏡下病理檢查 4.4.聚合酶鏈反應(yīng)（聚合酶鏈反應(yīng)（PCRPCR）技術(shù)：）技術(shù)：通用引物PCR（GP PCR） 反轉(zhuǎn)錄PCR（RT PCR）；實(shí)時(shí)熒光定量PCR（FQ PCR） 5.5.核酸雜交檢測(cè)技術(shù)核酸雜交檢測(cè)技術(shù): :斑點(diǎn)印跡,原位雜交,核酸印跡原位雜交,雜交捕獲法6.6.基因芯片技術(shù)：基因芯片技術(shù)： 7.7.免疫組織化學(xué)法：免疫組織化學(xué)法：HPV抗原的檢測(cè) 8.8.血清學(xué)檢測(cè)：血清學(xué)檢測(cè)：HPV抗體的檢測(cè) 9.9.分子生物學(xué)標(biāo)記檢測(cè)分子生物學(xué)標(biāo)記檢測(cè): :p16p16等等19 HPV檢測(cè)20 HPV檢測(cè)方法21 HPV檢測(cè)方法22 HPV

10、檢測(cè)的臨床應(yīng)用 性行為途徑性行為途徑非性行為途徑非性行為途徑生殖器接觸生殖器接觸 性交性交 生殖器生殖器- -生殖器生殖器 手手生殖器生殖器 口口生殖器生殖器生殖器之外生殖器之外 污污染物染物 (?)(?) 內(nèi)衣內(nèi)衣 外科手套外科手套 組織切片組織切片垂直感垂直感染染母親母親新生兒新生兒呼吸呼吸道道乳突乳突瘤瘤23 HPV可能的傳播途徑24 HPV感染的預(yù)防25 HPV感染的預(yù)防調(diào)動(dòng)全身免疫功能26 HPV感染的預(yù)防阻斷傳播途徑27 預(yù)防性HPV疫苗(例)HPV(+)HPV(+)持續(xù)性感染持續(xù)性感染CIN1CIN1浸潤(rùn)性癌變浸潤(rùn)性癌變CIN2/3CIN2/3隨訪觀察？隨訪觀察？物理方法？物理方

11、法？藥物治療？藥物治療？HPVHPV感染感染80%80%（1year1year） 91% 91%（2years2years）Over 2 yearOver 2 year2-5 2-5 yearsyears4-5 years4-5 years9-10 9-10 yearsyearsHPVHPV疫苗疫苗物理治療（冷凍、物理治療（冷凍、激光、電凝、激光、電凝、LEEPLEEP、冷刀錐切、冷刀錐切或全子宮切除等）或全子宮切除等）28 HPV感染的干預(yù)存在爭(zhēng)議！29 HPV感染干預(yù)時(shí)機(jī)爭(zhēng)議！30 早查、早干預(yù)，及時(shí)清除HPV HPV感染干預(yù)時(shí)機(jī)爭(zhēng)議?。ㄋ幬飳?duì)（藥物對(duì)HPVHPV的清除效果是有限的）的清除

12、效果是有限的）有效抑制HPV病毒有效控制生殖道的其他炎癥有效促進(jìn)生殖道黏膜損傷修復(fù)：如機(jī)械性/炎性有效恢復(fù)陰道微生態(tài)環(huán)境，促進(jìn)乳桿菌生長(zhǎng)31 選擇生殖道HPV感染治療藥物：四個(gè)“有效”原則 附錄 宮頸HPV感染 慢性宮頸炎 CIN I (低度病變)處理 CIN I (低度病變)處理37保婦康栓 （2010-2015年）臨床批件號(hào)：2009L09700Harald zur教授HPV是宮頸癌的主要誘因，也是目前世界范圍內(nèi)唯一發(fā)現(xiàn)的可以直接致癌的病毒。上世紀(jì)七十年末Harald zur教授提出了“持續(xù)性的HPV感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件”，于2008年被授予了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。宮頸癌發(fā)病研究模式的轉(zhuǎn)變：

13、傳統(tǒng)腫瘤研究模式轉(zhuǎn)變?yōu)橐浴?HPV感染為中心“的新病因?qū)W的研究模式 人乳頭瘤病毒（HPV）感染是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的元兇！ 病因?qū)W研究模式與中醫(yī)的【治未病】思想一致！38最常用的持續(xù)性感染的定義：間隔6 6或1212個(gè)月的2 2次或多次HPV DNA檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性高危型HPV感染導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程391. Sellors et al. CMAJ. 2000;163:503.2. Ries et al. Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Cancer Stats NCI, 1973-1997. 2000.高危型HPV 感染和宮頸癌在

14、不同年齡組的發(fā)生率40高危型HPV病毒感染個(gè)月即可稱為“持續(xù)性感染”。HPV持續(xù)性感染發(fā)展為宮頸癌需要數(shù)年至十年的時(shí)間，這為藥物治療HPV病毒、防治宮頸癌的發(fā)生發(fā)展提了機(jī)會(huì)。年齡歲，HPV持續(xù)感染時(shí)間長(zhǎng)，發(fā)生宮頸病變的危險(xiǎn)大。 因此，對(duì)高危型HPV病毒持續(xù)感染是阻止CIN發(fā)生、發(fā)展，防治宮頸癌的最佳措施。 高危型HPV病毒感染的科學(xué)觀點(diǎn)41以安慰劑為對(duì)照評(píng)價(jià)保婦康栓治療宮頸高危型HPV感染隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn) 2010年2月召開研究者會(huì)議2009年8月25日獲得CFDA首個(gè)批準(zhǔn)治療“HPV感染“的藥物臨床批件。 （臨床批件號(hào) 2009L09700)2009L09700) 201

15、5年2月試驗(yàn)結(jié)束2015年6月12召開總結(jié)會(huì)42臨床試驗(yàn)單位及負(fù)責(zé)人1、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院（組長(zhǎng)單位）2、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院3、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院4、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院5、海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院6、北京大學(xué)人民醫(yī)院7、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院8、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院9、中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院10、中日友好醫(yī)院11、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院12、北京大學(xué)深圳醫(yī)院13、北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)單位： 北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室趙瑞華隋龍張友忠趙方輝金松魏麗惠馬丁藺莉李力卞美璐洪穎吳瑞芳耿力姚晨43試驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用安慰劑平行對(duì)照，優(yōu)效性假設(shè)檢驗(yàn)。兩組樣本

16、比例試驗(yàn)組：對(duì)照組為1:1。可表示為：00:CTppH01:CTppHTpCp 和和 分別表示試驗(yàn)組與對(duì)照組的轉(zhuǎn)陰率；分別表示試驗(yàn)組與對(duì)照組的轉(zhuǎn)陰率； 表示優(yōu)效性界值。表示優(yōu)效性界值。0根據(jù)以往臨床研究結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道，試驗(yàn)組和安慰劑組的陰轉(zhuǎn)率分別為38%和23%。設(shè)對(duì)照組陰轉(zhuǎn)率為23%，試驗(yàn)組有效率比對(duì)照組高12%。采用單側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.025，power為80%。取0.001，根據(jù)PASS2008軟件進(jìn)行樣本估計(jì)所需樣本量為試驗(yàn)組：對(duì)照組=230：230。考慮試驗(yàn)脫落比例約為20%，計(jì)劃入組病例數(shù)276276：276276，共552552例。 0441、符合宮頸高危型HPV感染診斷，中

17、醫(yī)辨證為濕熱瘀滯證者；2、有性生活史，年齡30-55歲；3、宮頸細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果為正常/炎性反應(yīng)或ASC-US/LSIL行組織病理學(xué)檢查結(jié)果為炎癥者；4、篩選前6個(gè)月-12個(gè)月內(nèi)宮頸高危型HPV經(jīng)HC2檢測(cè)至少2次為陽(yáng)性者；5、自愿簽署知情同意書。試驗(yàn)方案簡(jiǎn)介- -入選標(biāo)準(zhǔn)45試驗(yàn)方案簡(jiǎn)介- -排除標(biāo)準(zhǔn)1、 生殖道炎癥者（淋病、衣原體感染菌陰道炎性陰道 炎、細(xì)菌性陰道病等）；2、 CIN患者；3、 妊娠期、哺乳期或意向妊娠的婦女；4、 子宮全切的患者；5、 免疫功能低下（放化療后，AIDS，SLE等）；6、 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：ALT、AST正常值上限1.5倍,肌酐超過(guò)正常值上限；7、 糖尿病患者；

18、8、 近三個(gè)月采用口服避孕藥避孕者；9、 過(guò)敏體質(zhì)或?qū)ΡD康栓藥物成分過(guò)敏者；10、近三個(gè)月采取治療HPV感染措施者；461 1、用藥方法 試驗(yàn)組和對(duì)照組：2 2粒/1/1次/ /晚，陰道用藥，睡前洗凈外陰部， 將栓劑塞入陰道深部2、用藥始點(diǎn)和療程 月經(jīng)結(jié)束后12天開始用藥， 連用16天/月，共用3個(gè)月經(jīng)周期。 絕經(jīng)期婦女每月按同一日期用藥16天，連用3個(gè)月。3、宮頸細(xì)胞樣本采集、運(yùn)送、檢測(cè)、保存嚴(yán)格執(zhí)行SOPSOP，標(biāo)本在組長(zhǎng)單位中心實(shí)驗(yàn)室-40-40冰箱集中保存、同一組人員檢測(cè)，減少人為誤差。試驗(yàn)方案簡(jiǎn)介-給藥方法和樣本管理47 數(shù)據(jù)集 組別全分析集（FASFAS）N=536N=536符合

19、方案（PPSPPS）N=509N=509保婦康栓組267255安慰劑組269254共入組552552例保婦康栓組 276276例安慰劑組 276276例受試人群-入組情況48受試人群分析治療前兩組人口學(xué)信息、一般情況，HPVHPV感染史、治療史、合 并疾病及過(guò)敏史，宮頸糜爛情況和宮頸細(xì)胞學(xué)、組織病理學(xué)檢 查結(jié)果，常規(guī)安全性指標(biāo)等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P P 0.050.05）入組年齡： 保婦康栓組（42.9042.906.836.83）歲；安慰劑組（43.2243.226.786.78）歲HPVHPV感染病程：最長(zhǎng)感染病程8 8年 49有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)主要療效指標(biāo)： 第4個(gè)月經(jīng)周期后宮頸高危型HPV-

20、DNA轉(zhuǎn)陰率次要療效指標(biāo)次要療效指標(biāo)： 1 1、 第第4 4個(gè)、第個(gè)、第8 8個(gè)月經(jīng)周期后宮頸高危型個(gè)月經(jīng)周期后宮頸高危型HPVHPV- -DNADNA 持續(xù)陰性率持續(xù)陰性率 2 2、中醫(yī)證侯療效、中醫(yī)證侯療效 3 3、HPVDNAHPVDNA改善率改善率50主要療效指標(biāo)FAS:P=0.0007 PPS:P=0.0002FAS:P=0.0007 PPS:P=0.0002轉(zhuǎn)陰率：保婦康栓組優(yōu)于安慰劑組，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義:P0.00151兩組治療后第4個(gè)月經(jīng)周期后總的轉(zhuǎn)陰率差值95可信區(qū)間主要療效結(jié)果分析，兩組人群保婦康栓組相對(duì)安慰劑組達(dá)到預(yù)先設(shè)定的優(yōu)效檢驗(yàn)要求，即保婦康栓組優(yōu)于安慰劑組，安慰劑組劣

21、于保婦康栓組。主要療效指標(biāo)529595可信區(qū)間可信區(qū)間變量名變量名參數(shù)估計(jì)參數(shù)估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)誤差標(biāo)準(zhǔn)誤差Wald-ChisqWald-ChisqP P值值OROR估計(jì)值估計(jì)值下限下限上限上限常數(shù)項(xiàng)-0.51640.23934.65510.0310.分組分組 保婦康栓組保婦康栓組 vs vs 安慰劑組安慰劑組0.35930.35930.10690.106911.295411.29540.00080.00082.0522.0521.3491.3493.1193.119基線基線HPV-0.17580.054010.58560.00110.8390.7540.932OR95OR95可信區(qū)間可信區(qū)間變量名變量

22、名參數(shù)估計(jì)參數(shù)估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)誤差標(biāo)準(zhǔn)誤差Wald-ChisqWald-ChisqP P值值OROR估計(jì)值估計(jì)值下限下限上限上限常數(shù)項(xiàng)-0.56690.24605.31270.0212.分組分組 保婦康栓保婦康栓 vs vs 安慰劑組安慰劑組0.40790.40790.11100.111013.491613.49160.00022.2612.2611.4631.4633.4943.494基線基線HPVHPV-0.17030.05589.30770.00230.8430.7560.941（FASFAS）（PPSPPS）采用采用logistic回歸模型校正基線回歸模型校正基線HPV DNAHPV DNA量

23、后兩組比較差別仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義量后兩組比較差別仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P0.001FAS人群本研究樣本可見組 2.0522.052倍，由此按95%可信區(qū)間推斷 總體人群情況可見，保婦康栓組的轉(zhuǎn)陰率至少是安慰劑組 1.3491.349倍，多的可達(dá) 3.1193.119倍。PPS人群本研究樣本可見保婦康栓組的轉(zhuǎn)陰率是安慰劑組 2.2612.261倍，由此按95%可信區(qū)間推斷 總體人群情況可見，保婦康栓組的轉(zhuǎn)陰率至少是安慰劑組 1.4631.463倍，多的可達(dá) 3.4943.494倍。 主要療效指標(biāo) 次要療效指標(biāo)-HPV持續(xù)陰性率第第4 4個(gè)月經(jīng)周期個(gè)月經(jīng)周期HPVHPV轉(zhuǎn)為陰性，第轉(zhuǎn)為陰性，第8 8個(gè)月經(jīng)周期

24、仍為陰性的個(gè)月經(jīng)周期仍為陰性的HPVHPV持續(xù)陰性率：保婦康栓保婦康栓組組優(yōu)于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)(P0.05)第4個(gè)月經(jīng)周期HPV檢測(cè)值均數(shù)相對(duì)于基線的比較，保婦康栓組檢測(cè)值均數(shù)在下降，安慰劑組在上升，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.001）。第8個(gè)月經(jīng)周期兩組均有所下降，但保婦康栓組下降得更多。保婦康栓組HPV載量檢測(cè)值，呈遞減趨勢(shì)。56次要療效指標(biāo)-中醫(yī)證候愈顯率中醫(yī)證侯療效（FAS）中醫(yī)證侯療效（PPS）第4 4個(gè)月后中醫(yī)證候愈顯率666667%67%第4次月經(jīng)結(jié)束后愈顯率: 保婦康栓組優(yōu)于安慰劑組，P0.001，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。愈顯率（%

25、）57治療第4個(gè)月經(jīng)周期后HPV轉(zhuǎn)陰率： 保婦康栓組優(yōu)于安慰劑組（P0.001）保婦康栓組與安慰劑組轉(zhuǎn)陰率差值及其95%可信區(qū)間顯示：FAS和PPS均達(dá)到預(yù)先設(shè)定的優(yōu)效檢驗(yàn)要求，即保婦康栓組優(yōu)于安慰劑組。采用采用logisticlogistic回歸模型校正基線回歸模型校正基線HPVDNAHPVDNA量后兩組比較差別仍有統(tǒng)計(jì)量后兩組比較差別仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義學(xué)意義（P0.001P0.001）FASFAS、PPSPPS人群研究樣本可見保婦康栓組的轉(zhuǎn)陰率是安慰劑組的2 2倍主要療效指標(biāo)有效性小結(jié)58中醫(yī)證侯療效評(píng)價(jià)（第4個(gè)月愈顯率）： 保婦康栓組優(yōu)于安慰劑組（P0.001）HPV載量改善率： 保婦康栓組優(yōu)于安慰劑組（P0.05）治療第8個(gè)月經(jīng)周期后HPV持續(xù)陰性率： 保婦康栓組優(yōu)于安慰劑組（P0.05） 有效性小結(jié)次要療效指標(biāo)59藥物不良反應(yīng)保