制劑新技術(shù)課件

1、 第第1616章章 制劑新技術(shù)制劑新技術(shù)n固體分散技術(shù)固體分散技術(shù)n包合技術(shù)包合技術(shù)n微囊與微球的制備技術(shù)微囊與微球的制備技術(shù)n脂質(zhì)體的制備技術(shù)脂質(zhì)體的制備技術(shù)n納米乳與亞納米乳的制備技術(shù)納米乳與亞納米乳的制備技術(shù)n納米囊與納米球的制備技術(shù)納米囊與納米球的制備技術(shù) 第一節(jié)第一節(jié) 固體分散技術(shù)固體分散技術(shù)一、概述一、概述n固體分散體（固體分散體（solid dispersionsolid dispersion）系指系指藥物以分子、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)均勻分藥物以分子、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系。體系。n將藥物制成固體分散體所采用的制

2、劑技將藥物制成固體分散體所采用的制劑技術(shù)稱為術(shù)稱為固體分散技術(shù)固體分散技術(shù)。固體分散技術(shù)固體分散技術(shù) 固體分散技術(shù)固體分散技術(shù)19611961年提出。是將難溶性藥物高年提出。是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的技術(shù)。其目的是為度分散在另一種固體載體中的技術(shù)。其目的是為了提高難溶性藥物的了提高難溶性藥物的溶出速率和溶解度溶出速率和溶解度，從而提，從而提高藥物的吸收和生物利用度。將高藥物的吸收和生物利用度。將固體分散體固體分散體作為作為中間體，用來制備比如速釋或者緩釋制劑、腸溶中間體，用來制備比如速釋或者緩釋制劑、腸溶制劑。制劑。 依據(jù)：依據(jù)：Noyes-WhitneyNoyes-Whitn

3、ey方程，溶出速率隨分散度方程，溶出速率隨分散度增加而提高。增加而提高。固體分散技術(shù)的特點(diǎn)：固體分散技術(shù)的特點(diǎn)：n增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，以提增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，以提高藥物的吸收和生物利用度；高藥物的吸收和生物利用度；n控制藥物釋放，使藥物具有緩釋或腸溶特性；控制藥物釋放，使藥物具有緩釋或腸溶特性；n利用載體的包蔽作用，掩蓋藥物的不良嗅味利用載體的包蔽作用，掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性；和刺激性；n使液體藥物固體化等。使液體藥物固體化等。二、載體材料二、載體材料（一）水溶性載體材料（一）水溶性載體材料（二）難溶性載體材料（二）難溶性載體材料（三）腸溶性載體材料（三）腸溶性

4、載體材料一、水溶性載體材料一、水溶性載體材料 聚乙二醇（聚乙二醇（PEGPEG）：）：良好的水溶性，較低的良好的水溶性，較低的熔點(diǎn)（熔點(diǎn)（50-6350-63C C），化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。常用的），化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。常用的有有PEG4000PEG4000、PEG6000PEG6000、PEG12000PEG12000等等。 聚維酮類（聚維酮類（PVPPVP）：）：熔點(diǎn)高，對(duì)熱穩(wěn)定，易熔點(diǎn)高，對(duì)熱穩(wěn)定，易但吸潮。但吸潮。二、難溶性載體材料二、難溶性載體材料 纖維素類：纖維素類：乙基纖維素（乙基纖維素（ECEC）是是 一理想的不溶性載體一理想的不溶性載體材料，廣泛應(yīng)用于緩釋固體分散體。材料，廣泛應(yīng)用于緩釋固

5、體分散體。ECEC能溶于乙醇等多種能溶于乙醇等多種有機(jī)溶劑，采用溶劑分散法制備。有機(jī)溶劑，采用溶劑分散法制備。ECEC的粘度和用量均影響的粘度和用量均影響釋藥速率，可加入釋藥速率，可加入HPCHPC、PEGPEG、PVPPVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑可等水溶性物質(zhì)作致孔劑可以調(diào)節(jié)釋藥速率，獲得更理想的釋藥效果。以調(diào)節(jié)釋藥速率，獲得更理想的釋藥效果。 聚丙烯酸樹脂類：聚丙烯酸樹脂類：為含季銨基的為含季銨基的聚丙烯酸樹脂聚丙烯酸樹脂EudragitEudragit （包括（包括RLRL和和RSRS等幾種）。此類產(chǎn)品在胃液中可溶脹，在腸等幾種）。此類產(chǎn)品在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，廣泛用于制備緩釋固體

6、分散體的材料。此類固液中不溶，廣泛用于制備緩釋固體分散體的材料。此類固體分散體中加入體分散體中加入PEGPEG或或PVPPVP等可調(diào)節(jié)釋藥速率。等可調(diào)節(jié)釋藥速率。其他類：其他類：脂質(zhì)材料、微溶的表面活性劑等脂質(zhì)材料、微溶的表面活性劑等三、腸溶性載體材料三、腸溶性載體材料n聚丙烯酸樹脂類：聚丙烯酸樹脂類：常用常用號(hào)及號(hào)及號(hào)聚丙烯酸樹脂，號(hào)聚丙烯酸樹脂，前者在前者在pH6pH6以上的介質(zhì)中溶解，后者在以上的介質(zhì)中溶解，后者在pH7pH7以上的介以上的介質(zhì)中溶解，兩者聯(lián)合使用，可制成緩釋速率較理想質(zhì)中溶解，兩者聯(lián)合使用，可制成緩釋速率較理想的固體分散體。的固體分散體。n纖維素類：纖維素類：醋酸纖維素

7、酞酸酯（醋酸纖維素酞酸酯（CAPCAP）、羥丙甲纖維）、羥丙甲纖維素酞酸酯（素酞酸酯（HPMCPHPMCP，其商品有兩種規(guī)格，分別為，其商品有兩種規(guī)格，分別為HP50HP50、HP55HP55）以及）以及羧甲乙纖維素（羧甲乙纖維素（CMECCMEC）等，均能溶于腸等，均能溶于腸液中，可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道釋放和液中，可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體。吸收、生物利用度高的固體分散體。v簡單低共熔混合物：簡單低共熔混合物：藥物和材料共熔后，驟冷藥物和材料共熔后，驟冷固化。符合低共熔物的比例時(shí)，藥物以微晶形固化。符合低共熔物的比例時(shí)，藥物以微晶形式分散在

8、載體材料中。式分散在載體材料中。v固體溶液：固體溶液：藥物在載體材料中以分子狀態(tài)分散。藥物在載體材料中以分子狀態(tài)分散。 v按溶解情況分為：完全互溶和部分互溶；按晶體按溶解情況分為：完全互溶和部分互溶；按晶體結(jié)構(gòu)，分為置換型和填充型。結(jié)構(gòu)，分為置換型和填充型。v共沉淀物：共沉淀物：藥物和載體形成共沉淀無定形物。藥物和載體形成共沉淀無定形物。一、熔融法：一、熔融法：將藥物與載體材料混合均勻，加熱將藥物與載體材料混合均勻，加熱至熔融，在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體。本法關(guān)至熔融，在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體。本法關(guān)鍵在于高溫下的迅速冷卻，在高的過飽和狀態(tài)下，鍵在于高溫下的迅速冷卻，在高的過飽和狀態(tài)下，膠態(tài)

9、晶核迅速形成。膠態(tài)晶核迅速形成。二、溶劑法二、溶劑法（共沉淀法）：（共沉淀法）：將藥物和載體共同溶將藥物和載體共同溶解于有機(jī)溶劑中，蒸去有機(jī)溶劑后使藥物與載體解于有機(jī)溶劑中，蒸去有機(jī)溶劑后使藥物與載體材料同時(shí)析出，得到藥物和載體材料混合而成的材料同時(shí)析出，得到藥物和載體材料混合而成的共沉淀物。共沉淀物。三、溶劑三、溶劑- -熔融法：熔融法：將藥物先溶于適當(dāng)溶劑中，將將藥物先溶于適當(dāng)溶劑中，將此溶液直接加入已熔融的載體材料中混合均勻，此溶液直接加入已熔融的載體材料中混合均勻，按熔融法冷卻。本法適合于液態(tài)藥物（魚肝油、按熔融法冷卻。本法適合于液態(tài)藥物（魚肝油、維生素維生素A A、D D、E E等）

10、。等）。四、溶劑四、溶劑- -冷凍干燥法：冷凍干燥法：將藥物和載體材料共溶將藥物和載體材料共溶于溶劑中，冷凍干燥，除去溶劑。于溶劑中，冷凍干燥，除去溶劑。五、研磨法：五、研磨法：將藥物與較大比例的載體材料混將藥物與較大比例的載體材料混合，研磨后，降低藥物粒度，或者使藥物與合，研磨后，降低藥物粒度，或者使藥物與載體材料以氫鍵結(jié)合，形成固體分散體。載體材料以氫鍵結(jié)合，形成固體分散體。n六、雙螺旋擠壓法：六、雙螺旋擠壓法：將藥物與載體材料將藥物與載體材料混合置于雙螺旋擠壓機(jī)內(nèi)，經(jīng)混合、捏混合置于雙螺旋擠壓機(jī)內(nèi)，經(jīng)混合、捏制而成固體分散體，無需有機(jī)溶劑，同制而成固體分散體，無需有機(jī)溶劑，同時(shí)可用兩種以

11、上載體材料，制備溫度可時(shí)可用兩種以上載體材料，制備溫度可低于藥物熔點(diǎn)和載體材料的軟化點(diǎn)，因低于藥物熔點(diǎn)和載體材料的軟化點(diǎn)，因此藥物不易破壞，制得的固體分散體穩(wěn)此藥物不易破壞，制得的固體分散體穩(wěn)定。定。 固體分散體的速釋和緩釋原理固體分散體的速釋和緩釋原理速釋：速釋：藥物高度分散在在載體中，以分子狀態(tài)、膠體藥物高度分散在在載體中，以分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、微晶和無定形態(tài)存在，載體材料可以阻止藥物狀態(tài)、微晶和無定形態(tài)存在，載體材料可以阻止藥物的聚集，有利于藥物的迅速釋放。的聚集，有利于藥物的迅速釋放。 載體材料提高藥物的可潤濕性，保持藥物的高度載體材料提高藥物的可潤濕性，保持藥物的高度分散性，對(duì)藥物有

12、抑晶作用，從而促進(jìn)藥物的溶出。分散性，對(duì)藥物有抑晶作用，從而促進(jìn)藥物的溶出。緩釋：緩釋：藥物采用疏水或者脂質(zhì)類載體材藥物采用疏水或者脂質(zhì)類載體材料制成固體分散體。由于載體材料形成料制成固體分散體。由于載體材料形成了網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥物的溶出必須通過了網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥物的溶出必須通過載體材料的載體材料的網(wǎng)狀骨架網(wǎng)狀骨架擴(kuò)散，達(dá)到緩釋目擴(kuò)散，達(dá)到緩釋目的。的。 固體分散體的物相鑒定固體分散體的物相鑒定n 溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率n 熱分析法熱分析法n 粉末粉末X X射線衍射法射線衍射法n 紅外光譜法紅外光譜法n 核磁共振譜法核磁共振譜法u定義定義u發(fā)展發(fā)展 u組成及分類組成及分類u包合原理包

13、合原理u包合材料包合材料定定 義義包合技術(shù)：包合技術(shù)：系指一種分子被包嵌于另一種分子系指一種分子被包嵌于另一種分子 的孔穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的過程。的孔穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的過程。包合物（包合物（inclusion compoundinclusion compound）：）：是一種分子是一種分子被包藏在另一種分子空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)具有獨(dú)特形式被包藏在另一種分子空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)具有獨(dú)特形式的復(fù)合物。的復(fù)合物。包合物的組成包合物的組成v主分子為包合材料，具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，主分子為包合材料，具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子足以將客分子( (藥物藥物) )容納在內(nèi)，形成分子囊。容納在內(nèi)，形成分子囊。主分子（主分子

14、（host moleculehost molecule）客分子（客分子（guest moleculeguest molecule）分子囊分子囊按主分子的構(gòu)成分為：按主分子的構(gòu)成分為：u 多分子包合物：硫脲、尿素、對(duì)苯二酚多分子包合物：硫脲、尿素、對(duì)苯二酚u 單分子包合物：環(huán)糊精單分子包合物：環(huán)糊精u 大分子包合物：葡聚糖凝膠大分子包合物：葡聚糖凝膠按主分子形成空穴的幾何形狀分為：按主分子形成空穴的幾何形狀分為：u 管形包合物管形包合物u 籠形包合物籠形包合物u 層狀包合物層狀包合物管形包合物管形包合物層狀包合物層狀包合物籠形包合物籠形包合物包合材料包合材料 環(huán)糊精環(huán)糊精（cyclodextri

15、ncyclodextrin，CYD)CYD)：淀粉用嗜堿淀粉用嗜堿性芽孢桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶作性芽孢桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶作用后形成的產(chǎn)物。為環(huán)狀低聚糖化合物，具水溶用后形成的產(chǎn)物。為環(huán)狀低聚糖化合物，具水溶性白色結(jié)晶粉末。性白色結(jié)晶粉末。 結(jié)構(gòu)為中空?qǐng)A筒形，空穴開口處為親水性，結(jié)構(gòu)為中空?qǐng)A筒形，空穴開口處為親水性，內(nèi)部為疏水性。有內(nèi)部為疏水性。有、三中三中CYDCYD，最常用，最常用的為的為-CYD-CYD。1.1.環(huán)糊精的分子結(jié)構(gòu)環(huán)糊精的分子結(jié)構(gòu)OOOOOOOOOOOOOOROHOROHOHOHORHOHOROHOHOHOOHOHOHOROHHOHORO實(shí)實(shí) 例例

16、 照照 片片項(xiàng)項(xiàng) 目目-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD-CYD葡萄糖單體數(shù)葡萄糖單體數(shù)6 67 78 8M Mr r9739731135113512971297分子空洞內(nèi)徑分子空洞內(nèi)徑0.45-0.6nm0.45-0.6nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.85-1.0nm0.85-1.0nm空隙深度空隙深度0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm0.7-0.8nm空洞體積空洞體積17.6nm17.6nm34.6nm34.6nm51.0nm51.0nm2525D D（H H2 2O O）+150.5+150.5+162.5+162

17、.5+177.4+177.4溶解度（溶解度（g/L,25g/L,25）14514518.518.5232232結(jié)晶形狀（從水中得到）結(jié)晶形狀（從水中得到）針狀針狀棱柱狀棱柱狀梭柱狀梭柱狀 -CD-CD不同溫度的水中溶解度不同溫度的水中溶解度溫度溫度（）2020404060608080100100水溶水溶解度解度（g/Lg/L）181837378080183183256256包合原理包合原理物理過程：物理過程：主、客分子之間不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。主、客分子之間不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。形成條件：形成條件：取決于主分子和客分子的立體結(jié)取決于主分子和客分子的立體結(jié) 構(gòu)和極性。構(gòu)和極性。圖圖 例例兩種CYD包合前列腺

18、素F2-CYD包合吲哚美辛包合物的特點(diǎn)包合物的特點(diǎn)增加藥物的溶解度和溶出度增加藥物的溶解度和溶出度u 液體藥物粉末化與防揮發(fā)液體藥物粉末化與防揮發(fā)u 掩蓋藥物的不良臭味和降低刺激性掩蓋藥物的不良臭味和降低刺激性u(píng) 提高藥物穩(wěn)定性提高藥物穩(wěn)定性防氧化防氧化防光分解防光分解防熱破壞防熱破壞包合物的制備包合物的制備n飽和水溶液法飽和水溶液法n研磨法研磨法n冷凍干燥法冷凍干燥法n噴物干燥法噴物干燥法包合物的制備包合物的制備 一、飽和水溶液法：一、飽和水溶液法：將將CYDCYD配成飽和水溶液，加入藥配成飽和水溶液，加入藥物，混合物，混合30min30min以上，使藥物與以上，使藥物與CYDCYD形成包合

19、物后析出。形成包合物后析出。過濾，用適當(dāng)溶劑洗凈，干燥即得。過濾，用適當(dāng)溶劑洗凈，干燥即得。 二、研磨法：二、研磨法：取取CYDCYD加入加入2-52-5倍量的水混合倍量的水混合，研勻，加，研勻，加入藥物充分研磨成糊狀物，低溫干燥，適當(dāng)溶劑洗凈，入藥物充分研磨成糊狀物，低溫干燥，適當(dāng)溶劑洗凈，干燥即得。干燥即得。三、冷凍干燥法三、冷凍干燥法: :此法適用于制成包合物后易溶于水、且在此法適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過程中易分解、變色的藥物。所的成品疏松，溶解度好，干燥過程中易分解、變色的藥物。所的成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。可制成注射用粉末。 四、噴物干燥法：四、噴物干燥法：此

20、法適用于難溶于水、疏水性藥物。此法適用于難溶于水、疏水性藥物。 以上方法并無特異性，各有優(yōu)缺點(diǎn)。得到的產(chǎn)品包封率、以上方法并無特異性，各有優(yōu)缺點(diǎn)。得到的產(chǎn)品包封率、溶解度也不相同。具體工藝流程按實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)判定。溶解度也不相同。具體工藝流程按實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)判定。飽和水溶液法飽和水溶液法n將環(huán)糊精飽和水溶液同藥物或揮發(fā)油按一定的比例將環(huán)糊精飽和水溶液同藥物或揮發(fā)油按一定的比例混合，在一定溫度和一定時(shí)間條件下攪拌、振蕩，混合，在一定溫度和一定時(shí)間條件下攪拌、振蕩，經(jīng)冷藏、過濾、干燥即得環(huán)糊精的包合物。經(jīng)冷藏、過濾、干燥即得環(huán)糊精的包合物。n制備條件：制備條件：包合過程中影響包合率的主要因素包包合過程中影響包

21、合率的主要因素包括投料比、包合溫度、包合時(shí)間、攪拌方式等；括投料比、包合溫度、包合時(shí)間、攪拌方式等；n客分子為油，投料比一般認(rèn)為油：客分子為油，投料比一般認(rèn)為油：-CD=1-CD=1：6 6時(shí)時(shí)包合效果比較理想。包合效果比較理想。n包合時(shí)混合時(shí)間包合時(shí)混合時(shí)間3030分鐘以上。分鐘以上。包合物的驗(yàn)證方法包合物的驗(yàn)證方法n（一）（一）X X射線衍射法射線衍射法n（二）紅外光譜法（二）紅外光譜法n（三）核磁共振譜法（三）核磁共振譜法n（四）熒光光譜法（四）熒光光譜法n（五）圓二色譜法（五）圓二色譜法n（六）熱分析法（六）熱分析法n（七）薄層色譜法（七）薄層色譜法n（八）紫外分光光度法（八）紫外分光

22、光度法第四節(jié)第四節(jié) 微囊與微球的制備技術(shù)微囊與微球的制備技術(shù) 微囊（微囊（microcapsulesmicrocapsules）即微型包囊，即微型包囊，指利用天然的或者合成的高分子材料（囊指利用天然的或者合成的高分子材料（囊材）作為囊膜壁殼，將固態(tài)或者液體藥物材）作為囊膜壁殼，將固態(tài)或者液體藥物（囊心物）包裹而成的藥庫型微囊。（囊心物）包裹而成的藥庫型微囊。藥物微囊化的目的：藥物微囊化的目的：1 1、掩蓋藥物的不良味道；、掩蓋藥物的不良味道；2 2、提高藥物穩(wěn)定性；、提高藥物穩(wěn)定性；3 3、減少對(duì)胃的刺激；、減少對(duì)胃的刺激；4 4、減少復(fù)方藥物的配伍變化；、減少復(fù)方藥物的配伍變化；5 5、使液

23、態(tài)藥物固體化；、使液態(tài)藥物固體化；6 6、可制備緩釋或者控釋制劑；、可制備緩釋或者控釋制劑；7 7、可使藥物濃集于靶區(qū)；、可使藥物濃集于靶區(qū)；8 8、用于生物活性藥物包囊。、用于生物活性藥物包囊。n微囊的囊心物微囊的囊心物(core material)(core material)即是被包囊的特定物質(zhì)即是被包囊的特定物質(zhì)，主藥和附，主藥和附加劑（固體或液體）如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、加劑（固體或液體）如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等，如是液體，則可以是溶液、促進(jìn)劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等，如是液體，則可以是溶液、乳狀液或混懸液。乳狀液

24、或混懸液。n通常將主藥與附加劑混勻后微囊化，亦可先將主藥單獨(dú)微囊化，再通常將主藥與附加劑混勻后微囊化，亦可先將主藥單獨(dú)微囊化，再加入附加劑。加入附加劑。n若有多種主藥，可將其混勻再微囊化，或分別微囊化后再混合，這若有多種主藥，可將其混勻再微囊化，或分別微囊化后再混合，這取決于設(shè)計(jì)要求、藥物、囊材和附加劑的性質(zhì)及工藝條件等。取決于設(shè)計(jì)要求、藥物、囊材和附加劑的性質(zhì)及工藝條件等。n另外要注意囊心物與囊材的比例適當(dāng)，如囊心物過少，將生成無囊另外要注意囊心物與囊材的比例適當(dāng)，如囊心物過少，將生成無囊心物的空囊。囊心物也可形成單核或多核的微囊。心物的空囊。囊心物也可形成單核或多核的微囊。囊心物囊心物囊囊

25、 材材對(duì)囊材的一般要求：對(duì)囊材的一般要求： 性質(zhì)穩(wěn)定性質(zhì)穩(wěn)定 有適宜的釋藥速率有適宜的釋藥速率 無毒、無刺激無毒、無刺激 能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定 有一定的強(qiáng)度及可塑性，有一定的強(qiáng)度及可塑性， 能完全包封囊心物能完全包封囊心物 具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性等特點(diǎn)具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性等特點(diǎn)囊囊 材材分三類：分三類：1 1、天然高分子材料：、天然高分子材料：明膠、阿拉伯膠、海藻酸明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽。鹽。 殼聚糖殼聚糖* * *： 有甲殼素脫乙?；笾频玫囊环N有甲殼素脫乙?；笾频玫囊环N天然聚陽

26、離子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，天然聚陽離子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，無毒、無抗原性，在體內(nèi)能被酶解，具有優(yōu)良的無毒、無抗原性，在體內(nèi)能被酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內(nèi)可以溶脹成水凝膠。生物降解性和成膜性，在體內(nèi)可以溶脹成水凝膠。囊囊 材材2 2、半合成高分子囊材：、半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鹽羧甲基纖維素鹽(CMC-Na(CMC-Na) )、醋酸纖維素酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)(CAP)、乙基纖維素、乙基纖維素(EC)(EC)等。等。3 3、合成高分子囊材：、合成高分子囊材：聚乳酸、聚氨基酸等。聚乳酸、聚氨基酸等。微囊化方法微囊化方法一、物理化學(xué)法：一、物理化學(xué)

27、法：又稱相分離法，是在芯料與囊又稱相分離法，是在芯料與囊材的混合物中材的混合物中( (乳狀或混懸狀乳狀或混懸狀) )，加入另一種物質(zhì)，加入另一種物質(zhì)( (無機(jī)鹽或非溶劑或采用其他手段無機(jī)鹽或非溶劑或采用其他手段) )，用以降低囊，用以降低囊材的溶解度，使囊材從溶液中凝聚出來而沉積在材的溶解度，使囊材從溶液中凝聚出來而沉積在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的過程?；倪^程。 微囊化步驟：微囊化步驟：n囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化四步。囊材的固化四步。微囊化物理化學(xué)方法微囊化物理化學(xué)方法

28、v復(fù)凝聚法復(fù)凝聚法v溶劑溶劑- -非溶劑法非溶劑法v改變溫度法改變溫度法v液中干燥法液中干燥法原理：原理：將藥物分散在明膠材料溶液中，加入凝聚將藥物分散在明膠材料溶液中，加入凝聚劑（硫酸鈉或乙醇），明膠分子水合膜的水分子劑（硫酸鈉或乙醇），明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結(jié)合，明膠的溶解度降低，分子間形成與凝聚劑結(jié)合，明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成凝聚囊。但這種凝聚是可逆的，所以需要交聯(lián)固化，使其成這種凝聚是可逆的，所以需要交聯(lián)固化，使其成為不凝結(jié)、不粘連、不可逆的球形微囊。為不凝結(jié)、不粘連、不可逆的球形微囊。n單凝聚法：單

29、凝聚法：在高分子囊材中加入凝聚劑以降低在高分子囊材中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊。高分子材料的溶解度而凝聚成囊。 固體或液體藥物固體或液體藥物 3%-5%3%-5%明膠明膠溶液溶液 混懸液（乳狀液）混懸液（乳狀液） 5050C C，加，加10%10%醋酸溶液調(diào)節(jié)醋酸溶液調(diào)節(jié) pH3.5-3.8pH3.5-3.8，加，加60%60%硫酸鈉硫酸鈉 凝聚囊凝聚囊 加稀釋液加稀釋液 沉降囊沉降囊 1515C C以下，以下，37%37%甲醛溶液甲醛溶液 （20%NaOH20%NaOH調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)pH8-9pH8-9） 固化囊固化囊 水洗至無甲醛水洗至無甲醛 微微 囊囊單凝聚法制備微囊的單凝聚

30、法制備微囊的工藝流程工藝流程成囊條件成囊條件流程說明（成囊條件）流程說明（成囊條件）可以用三相圖來尋找成囊系統(tǒng)產(chǎn)生凝聚的組成范圍?？梢杂萌鄨D來尋找成囊系統(tǒng)產(chǎn)生凝聚的組成范圍。一般的，增加明膠濃度可加速凝膠，同一濃度時(shí)，溫一般的，增加明膠濃度可加速凝膠，同一濃度時(shí)，溫度越低，越易凝膠。度越低，越易凝膠。藥物應(yīng)該難溶于水，但不能過分疏水，否則只能形成藥物應(yīng)該難溶于水，但不能過分疏水，否則只能形成不含藥物的空囊。不含藥物的空囊。由于明膠中有氨離子，在由于明膠中有氨離子，在pHpH為為3.2-3.83.2-3.8之間，可吸附之間，可吸附較多的水分子降低凝聚囊較多的水分子降低凝聚囊- -水間的界面張力

31、，凝聚囊水間的界面張力，凝聚囊的流動(dòng)性好，易于分散呈小球形。的流動(dòng)性好，易于分散呈小球形。由于成囊可逆，必須加入固化劑固化。常用的固由于成囊可逆，必須加入固化劑固化。常用的固化劑為甲醛，通過胺醛縮合反應(yīng)（希夫反應(yīng)）使化劑為甲醛，通過胺醛縮合反應(yīng)（希夫反應(yīng)）使明膠分子互相交聯(lián)而固化，明膠分子互相交聯(lián)而固化，其最佳其最佳pHpH范圍是范圍是8-98-9。n2 2、復(fù)凝聚法、復(fù)凝聚法(complex coacervation(complex coacervation) )n利用兩種聚合物在不同利用兩種聚合物在不同pHpH時(shí)電荷的變化時(shí)電荷的變化( (生生成相反的電荷成相反的電荷) )引起相分離引起相

32、分離- -凝聚，稱作復(fù)凝聚，稱作復(fù)凝聚法。凝聚法。n復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化法，它操作簡便，復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化法，它操作簡便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。n復(fù)凝聚法的基本過程：復(fù)凝聚法的基本過程：如用阿拉伯膠如用阿拉伯膠( (帶負(fù)電帶負(fù)電荷荷) )和明膠和明膠(pH(pH在等電點(diǎn)以上帶負(fù)電荷，在等電在等電點(diǎn)以上帶負(fù)電荷，在等電點(diǎn)以下帶正電荷點(diǎn)以下帶正電荷) )作囊材，藥物先與阿拉伯膠作囊材，藥物先與阿拉伯膠相混合，制成混懸液或乳劑，負(fù)電荷膠體為連相混合，制成混懸液或乳劑，負(fù)電荷膠體為連續(xù)相，藥物續(xù)相，藥物( (芯材芯材) )為分散相，在為分散相，在

33、40-6040-60溫度溫度下與等量明膠溶液混合下與等量明膠溶液混合( (此時(shí)明膠帶負(fù)電荷或此時(shí)明膠帶負(fù)電荷或基本上帶負(fù)電荷基本上帶負(fù)電荷) )，然后用稀酸調(diào)節(jié)，然后用稀酸調(diào)節(jié)pH4.5pH4.5以下以下使明膠全部帶正電荷與帶負(fù)電荷的阿拉伯膠凝使明膠全部帶正電荷與帶負(fù)電荷的阿拉伯膠凝聚，使藥物被包裹。聚，使藥物被包裹。n與明膠發(fā)生復(fù)凝聚作用，帶負(fù)電荷天然植物與明膠發(fā)生復(fù)凝聚作用，帶負(fù)電荷天然植物膠還有：桃膠、果膠、杏膠、海藻酸等；合膠還有：桃膠、果膠、杏膠、海藻酸等；合成纖維素有：成纖維素有：CMCCMC、CAPCAP等。等。 n可作復(fù)合材料的還有：可作復(fù)合材料的還有：海藻酸鹽與聚賴氨酸海藻酸

34、鹽與聚賴氨酸( (或殼聚糖或殼聚糖) )、白蛋白與海藻酸、白蛋白與海藻酸( (或阿拉伯膠或阿拉伯膠) )。復(fù)凝聚法的復(fù)凝聚法的工藝流程工藝流程微囊化方法微囊化方法二、物理機(jī)械法：二、物理機(jī)械法：在氣相中進(jìn)行微囊化在氣相中進(jìn)行微囊化 噴霧干燥法噴霧干燥法 噴霧凝結(jié)法噴霧凝結(jié)法 空氣懸浮法空氣懸浮法 多孔離心法多孔離心法 鍋包衣法鍋包衣法微囊化方法微囊化方法三、化學(xué)法：三、化學(xué)法：在溶液中單體或者高分子通過在溶液中單體或者高分子通過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜制成微囊。聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜制成微囊。 界面縮聚法界面縮聚法 輻射交聯(lián)法輻射交聯(lián)法影響微囊粒徑的因素影響微囊粒徑的因素n1 1、囊

35、心物的大小、囊心物的大小n通常如要求微囊粒微約為通常如要求微囊粒微約為10m10m時(shí)，囊心物粒徑應(yīng)達(dá)時(shí)，囊心物粒徑應(yīng)達(dá)1-2m1-2m；要求微囊粒微約為；要求微囊粒微約為50m50m時(shí)，囊心物粒徑應(yīng)時(shí)，囊心物粒徑應(yīng)達(dá)在達(dá)在6m6m以下。以下。n2 2、囊材的用量、囊材的用量n一般藥物粒子愈小，其表面積愈大，要制成囊壁厚一般藥物粒子愈小，其表面積愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。度相同的微囊，所需囊材愈多。n 3 3、制備方法、制備方法n4 4、制備溫度、制備溫度n一般溫度愈低，粒徑愈大。一般溫度愈低，粒徑愈大。n5 5、制備時(shí)的攪拌速度、制備時(shí)的攪拌速度n在一定程度下高速攪拌，微囊

36、粒徑??；低速攪在一定程度下高速攪拌，微囊粒徑?。坏退贁嚢?，微囊粒徑大。拌，微囊粒徑大。n但無限制地提高攪拌速度，微囊可能因碰撞合但無限制地提高攪拌速度，微囊可能因碰撞合并而粒徑變大。并而粒徑變大。n6 6、附加劑的濃度、附加劑的濃度微囊中藥物的釋放微囊中藥物的釋放u微囊中藥物的釋放關(guān)鍵在于微囊中藥物的釋放關(guān)鍵在于囊壁的溶解囊壁的溶解。而囊壁的溶。而囊壁的溶解的速率主要取決于囊材的性質(zhì)、體液的體積、組成、解的速率主要取決于囊材的性質(zhì)、體液的體積、組成、pHpH值以及溫度等。這個(gè)屬于物理化學(xué)過程。這個(gè)過程值以及溫度等。這個(gè)屬于物理化學(xué)過程。這個(gè)過程是可以掌控的。所以，可以使藥物定時(shí)定量得從微囊是可

37、以掌控的。所以，可以使藥物定時(shí)定量得從微囊中釋放出來。中釋放出來。u因此使藥物緩慢釋放的方法之一，是將藥物先制成溶因此使藥物緩慢釋放的方法之一，是將藥物先制成溶解度較小的衍生物，或者是固體分散體，然后進(jìn)行微解度較小的衍生物，或者是固體分散體，然后進(jìn)行微囊化。囊化。微球的制備微球的制備n微球微球(microspheres(microspheres) )系藥物與高分子材料制系藥物與高分子材料制成的球形或類球形骨架實(shí)體。藥物溶解或分成的球形或類球形骨架實(shí)體。藥物溶解或分散于實(shí)體中，其大小因使用目的而異，通常散于實(shí)體中，其大小因使用目的而異，通常微球的粒徑范圍為微球的粒徑范圍為1-2501-250 m

38、 m。n目前產(chǎn)品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入目前產(chǎn)品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黃體酮微球、口服的阿昔洛韋微球、布洛的黃體酮微球、口服的阿昔洛韋微球、布洛芬微球等。芬微球等。 常用的材料常用的材料n天然高分子材料天然高分子材料有明膠、白蛋白、淀粉、葡有明膠、白蛋白、淀粉、葡聚糖、殼聚糖、海藻酸及其鹽類等聚糖、殼聚糖、海藻酸及其鹽類等n合成與半合成的材料合成與半合成的材料有聚酯類有聚酯類( (聚乳酸、丙交聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚酯乙交酯共聚物、聚3-3-羥基丁酸酯等羥基丁酸酯等) )、聚丙、聚丙烯酸樹脂類、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纖維烯酸樹脂類、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纖維素、纖維醋法酯

39、素、纖維醋法酯(CAP)(CAP)等。等。藥物在微球中的分散狀態(tài)藥物在微球中的分散狀態(tài)n藥物在微球中的分散狀態(tài)通常有三種情況：藥物在微球中的分散狀態(tài)通常有三種情況：n溶解在微球內(nèi)；溶解在微球內(nèi)；n以結(jié)晶狀態(tài)鑲嵌在微球內(nèi)；以結(jié)晶狀態(tài)鑲嵌在微球內(nèi)；n藥物被吸附或鑲嵌在微球表面。藥物被吸附或鑲嵌在微球表面。n1. 1. 乳化交聯(lián)法乳化交聯(lián)法 n本法可以含藥物和天然高分子材料（如明膠、本法可以含藥物和天然高分子材料（如明膠、白蛋白、殼聚糖）的水相，與含乳化劑的油相白蛋白、殼聚糖）的水相，與含乳化劑的油相攪拌乳化，形成穩(wěn)定的攪拌乳化，形成穩(wěn)定的W/OW/O型或型或O/WO/W型乳狀液，型乳狀液，加入化學(xué)

40、交聯(lián)劑（發(fā)生胺醛縮合或醇醛縮合反加入化學(xué)交聯(lián)劑（發(fā)生胺醛縮合或醇醛縮合反應(yīng)），白蛋白亦可加熱變性交聯(lián)，可得粉末狀應(yīng)），白蛋白亦可加熱變性交聯(lián)，可得粉末狀微球。微球。明膠、白蛋白微球以胺醛縮合反應(yīng)為基礎(chǔ)明膠、白蛋白微球以胺醛縮合反應(yīng)為基礎(chǔ)的交聯(lián)法的交聯(lián)法 利用醇醛縮合反應(yīng)進(jìn)行交聯(lián)法利用醇醛縮合反應(yīng)進(jìn)行交聯(lián)法n利用醇醛縮合反應(yīng)進(jìn)行的交聯(lián)法，參加醇醛縮合反應(yīng)利用醇醛縮合反應(yīng)進(jìn)行的交聯(lián)法，參加醇醛縮合反應(yīng)的水溶性高分子材料有聚乙烯醇的水溶性高分子材料有聚乙烯醇(PVA)(PVA)、殼聚糖等。、殼聚糖等。n如以藥物、如以藥物、PVAPVA、交聯(lián)劑和交聯(lián)介質(zhì)為水相，含乳化劑、交聯(lián)劑和交聯(lián)介質(zhì)為水相，含乳化

41、劑的液狀石蠟為油相，經(jīng)乳化形成的液狀石蠟為油相，經(jīng)乳化形成W/OW/O型乳狀液，乳滴中型乳狀液，乳滴中發(fā)生醇醛縮合反應(yīng)交聯(lián)成微球。發(fā)生醇醛縮合反應(yīng)交聯(lián)成微球。醇醛縮合反應(yīng)工藝流程醇醛縮合反應(yīng)工藝流程2. 2. 液中干燥法液中干燥法n本法以藥物與聚酯材料本法以藥物與聚酯材料( (或其它高分子材料或其它高分子材料) )組組成揮發(fā)性有機(jī)相，與含乳化劑的水相攪拌乳化，成揮發(fā)性有機(jī)相，與含乳化劑的水相攪拌乳化，形成穩(wěn)定的形成穩(wěn)定的O/WO/W型乳狀液，加水萃取型乳狀液，加水萃取( (亦可同時(shí)亦可同時(shí)加熱加熱) )揮發(fā)除去有機(jī)相，即得微球。揮發(fā)除去有機(jī)相，即得微球。3. 3. 噴霧干燥法噴霧干燥法n將藥物

42、與高分子材料的溶液或混合液，經(jīng)蠕將藥物與高分子材料的溶液或混合液，經(jīng)蠕動(dòng)泵輸送到噴嘴，在壓縮氣的作用下形成霧動(dòng)泵輸送到噴嘴，在壓縮氣的作用下形成霧滴，干燥室內(nèi)的熱空氣流使霧滴快速蒸發(fā)，滴，干燥室內(nèi)的熱空氣流使霧滴快速蒸發(fā)，即得微球。即得微球。n如磷酸地塞米松微球的工藝流程：如磷酸地塞米松微球的工藝流程：影響微球質(zhì)量的因素影響微球質(zhì)量的因素n1. 1. 不同成球方法的影響不同成球方法的影響 n2. 2. 溶劑的影響溶劑的影響 n3. 3. 藥物性質(zhì)的影響藥物性質(zhì)的影響 n4. 4. 材料的影響材料的影響 n5. 5. 藥物與材料比的影響藥物與材料比的影響 n6. 6. 表面活性劑的影響表面活性劑

43、的影響 n7. 7. 攪拌速率的影響攪拌速率的影響 n8. 8. 其它因素的影響其它因素的影響 白蛋白微球白蛋白微球 白蛋白是體內(nèi)的生物降解物質(zhì)，注入肌體后，在肌體白蛋白是體內(nèi)的生物降解物質(zhì)，注入肌體后，在肌體的作用下逐漸降解后清除，性能穩(wěn)定、無毒、無抗原性。的作用下逐漸降解后清除，性能穩(wěn)定、無毒、無抗原性。v 熱變性法：熱變性法： 將藥物與將藥物與25%25%的清蛋白水溶液混合，加入含適量乳化的清蛋白水溶液混合，加入含適量乳化劑的棉籽油制成劑的棉籽油制成W/OW/O的初乳。另取適量油加熱至的初乳。另取適量油加熱至100-100-130130C C或著或著160-180160-180C C（根

44、據(jù)藥品性質(zhì)與釋放速度而（根據(jù)藥品性質(zhì)與釋放速度而定），控制攪拌速度將初乳加入熱油中，約定），控制攪拌速度將初乳加入熱油中，約20min20min，使清，使清蛋白乳滴固化成球，洗除附著油，干燥即得。蛋白乳滴固化成球，洗除附著油，干燥即得。v化學(xué)交聯(lián)法化學(xué)交聯(lián)法 用化學(xué)交聯(lián)劑同白蛋白發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)使之變性用化學(xué)交聯(lián)劑同白蛋白發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)使之變性常用的交聯(lián)劑有甲醛、戊二醛、常用的交聯(lián)劑有甲醛、戊二醛、2 2，3-3-丁二酮對(duì)苯丁二酮對(duì)苯酰氯等。酰氯等。v聚合物分散法聚合物分散法v界面縮聚法界面縮聚法白蛋白微球白蛋白微球目前已經(jīng)研制的白蛋白微球有：目前已經(jīng)研制的白蛋白微球有：v環(huán)丙沙星白蛋白微球：環(huán)丙沙

45、星白蛋白微球：采用采用“噴霧干燥噴霧干燥- -熱變熱變性性”工藝，企圖改善其肺部藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，增工藝，企圖改善其肺部藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，增加藥物在呼吸道底部的分布。加藥物在呼吸道底部的分布。v氟尿嘧啶白蛋白微球：氟尿嘧啶白蛋白微球：微球粒徑較?。ㄎ⑶蛄捷^?。?.4-0.4-1.0m1.0m），企圖通過靜脈注射達(dá)到靶向目的。），企圖通過靜脈注射達(dá)到靶向目的。聚乳酸、聚乳酸乙酸微球聚乳酸、聚乳酸乙酸微球聚乳酸聚乳酸（PLAPLA）是一種無毒可生物降解的）是一種無毒可生物降解的聚合物，具有良好的生物相溶性。目前大部分聚合物，具有良好的生物相溶性。目前大部分PLAPLA和和PLCAPLCA微球均采用乳化分散法

46、和相分離凝聚微球均采用乳化分散法和相分離凝聚法制備。相分離法適合水溶性法制備。相分離法適合水溶性藥物微球的制備，藥物微球的制備，乳化分散法對(duì)水溶性、脂溶性藥物均適宜。乳化分散法對(duì)水溶性、脂溶性藥物均適宜。明膠微球明膠微球 明膠作載體材料，無不良反應(yīng)，無免疫原性，明膠作載體材料，無不良反應(yīng)，無免疫原性，具生物降解性，是目前動(dòng)脈栓塞的主要材料。有具生物降解性，是目前動(dòng)脈栓塞的主要材料。有人用乳化化學(xué)交聯(lián)法制備阿霉素明膠微球，動(dòng)物人用乳化化學(xué)交聯(lián)法制備阿霉素明膠微球，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其末梢動(dòng)脈栓塞作用強(qiáng)，不易產(chǎn)生側(cè)支實(shí)驗(yàn)顯示其末梢動(dòng)脈栓塞作用強(qiáng)，不易產(chǎn)生側(cè)支循環(huán)，提高了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺死指數(shù)。循環(huán)，提高了

47、對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺死指數(shù)。殼聚糖微球殼聚糖微球殼聚糖無毒，具有良好的生物相溶性、生殼聚糖無毒，具有良好的生物相溶性、生物可降解性，是一種極有發(fā)展前途的藥用輔料。物可降解性，是一種極有發(fā)展前途的藥用輔料。殼聚糖微球的制備有乳化交聯(lián)、蒸發(fā)溶劑、噴殼聚糖微球的制備有乳化交聯(lián)、蒸發(fā)溶劑、噴霧干燥、液中干燥等方法。霧干燥、液中干燥等方法。聚羥基丁酸酯微球聚羥基丁酸酯微球 聚羥基丁酸酯（聚羥基丁酸酯（PHBPHB）為微生物合成的新型）為微生物合成的新型可降解材料，生物降解性好，具有中長期降解可降解材料，生物降解性好，具有中長期降解周期。適合作為中長期控釋藥物的載體。周期。適合作為中長期控釋藥物的載體。磁性微球

48、磁性微球v首先用共沉淀法制備磁流體。磁流體與材料制首先用共沉淀法制備磁流體。磁流體與材料制備磁性微球。最后吸附藥物制備含藥磁性微球。備磁性微球。最后吸附藥物制備含藥磁性微球。v磁性微球可減少用藥劑量，增強(qiáng)藥物對(duì)靶組織磁性微球可減少用藥劑量，增強(qiáng)藥物對(duì)靶組織的特異性，提高療效，減少不良反應(yīng)。的特異性，提高療效，減少不良反應(yīng)。生物粘性微球生物粘性微球v生物粘性微球只指藥物與粘附材料發(fā)散在載體中生物粘性微球只指藥物與粘附材料發(fā)散在載體中或者與粘附材料包被含藥微球而制得。治療時(shí)，或者與粘附材料包被含藥微球而制得。治療時(shí)，微球到達(dá)黏膜表面時(shí)，其中黏附材料可與生物黏微球到達(dá)黏膜表面時(shí)，其中黏附材料可與生物

49、黏膜產(chǎn)生黏附作用，從而在黏膜表面滯留較長時(shí)間，膜產(chǎn)生黏附作用，從而在黏膜表面滯留較長時(shí)間，持續(xù)釋放藥物。持續(xù)釋放藥物。v其材料有脫乙酰殼多糖、聚丙基纖維素、卡波泊、其材料有脫乙酰殼多糖、聚丙基纖維素、卡波泊、羧甲基纖維素鈉（羧甲基纖維素鈉（CMC-Na)CMC-Na)等。制備方法有噴霧等。制備方法有噴霧干燥、溶媒干燥法等。目前處在研究階段。干燥、溶媒干燥法等。目前處在研究階段。微囊、微球的質(zhì)量評(píng)價(jià)微囊、微球的質(zhì)量評(píng)價(jià)n1 1、形態(tài)、粒徑及其分布、形態(tài)、粒徑及其分布n可采用光學(xué)顯微鏡、掃描或電子顯微鏡觀賞形可采用光學(xué)顯微鏡、掃描或電子顯微鏡觀賞形態(tài)，態(tài)，微囊形態(tài)微囊形態(tài)應(yīng)為圓整球形或橢圓形的封閉

50、囊應(yīng)為圓整球形或橢圓形的封閉囊狀物，狀物，微球應(yīng)為微球應(yīng)為圓整球形或橢圓形的實(shí)體。圓整球形或橢圓形的實(shí)體。n用帶目鏡測微儀的光學(xué)顯微鏡測定粒徑時(shí)，至用帶目鏡測微儀的光學(xué)顯微鏡測定粒徑時(shí)，至少觀察少觀察500500個(gè)微囊或微球，并將粒徑范圍劃分個(gè)微囊或微球，并將粒徑范圍劃分為若干單元為若干單元( (如如5-105-10、10-1510-15、15-2015-20 m m等等) )。n粒徑分布可用粒徑分布可用跨距跨距(span)(span)表示，跨距表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均勻。愈小分布愈窄，即微囊愈均勻。n2 2、藥物含量測定、藥物含量測定n一般采用溶劑提取法。一般采用溶劑提取法。n溶劑

51、的選擇原則：應(yīng)使藥物最大限度溶出而溶劑的選擇原則：應(yīng)使藥物最大限度溶出而最少溶出囊材，溶劑本身也不應(yīng)干擾測定。最少溶出囊材，溶劑本身也不應(yīng)干擾測定。n3 3、藥物的載藥量、藥物的載藥量(drug-loading rate)(drug-loading rate)和包封率和包封率(entrapment rate)(entrapment rate)n載藥量載藥量=(=(微囊（球）內(nèi)的藥量微囊（球）內(nèi)的藥量/ /微囊（球）的總重量微囊（球）的總重量) ) 100%100%n包封率包封率=微囊（球）內(nèi)的藥量微囊（球）內(nèi)的藥量/ (/ (微囊（球）內(nèi)的藥量微囊（球）內(nèi)的藥量+ +介質(zhì)介質(zhì)中的藥量中的藥量)

52、 ) 100% 100% n包封產(chǎn)率包封產(chǎn)率= = 微囊（球）內(nèi)的藥量微囊（球）內(nèi)的藥量/ / 投藥量投藥量) ) 100% 100% n載藥量和包封產(chǎn)率的高低取決于采用的工藝，如噴霧干燥法載藥量和包封產(chǎn)率的高低取決于采用的工藝，如噴霧干燥法和空氣懸浮法可制得包封產(chǎn)率和空氣懸浮法可制得包封產(chǎn)率95%95%的微囊，而用相分離法制的微囊，而用相分離法制得的微囊包封產(chǎn)率常為得的微囊包封產(chǎn)率常為20-80%20-80%。n4 4、微囊中藥物的釋放速度、微囊中藥物的釋放速度n可采用槳法、試樣置薄膜透析管內(nèi)轉(zhuǎn)籃法和可采用槳法、試樣置薄膜透析管內(nèi)轉(zhuǎn)籃法和流池法等測定。流池法等測定。n5 5、有機(jī)溶劑殘留量、

53、有機(jī)溶劑殘留量n參考參考ICHICH規(guī)定規(guī)定 第六節(jié)第六節(jié) 脂質(zhì)體的制備技術(shù)脂質(zhì)體的制備技術(shù)n脂質(zhì)體（脂質(zhì)體（LiposomesLiposomes）：）：是一種類似生物膜結(jié)是一種類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層微小囊泡。構(gòu)的雙分子層微小囊泡。n分類：分類：n單室、多室脂質(zhì)體單室、多室脂質(zhì)體n脂質(zhì)體的組成和結(jié)構(gòu)：脂質(zhì)體的組成和結(jié)構(gòu)：n脂質(zhì)體系由脂質(zhì)體系由磷脂為膜材磷脂為膜材及及附加劑（如膽固醇）附加劑（如膽固醇）組成。磷脂為兩性物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)上有親水及親組成。磷脂為兩性物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)上有親水及親油基團(tuán)。油基團(tuán)。脂質(zhì)體常用的膜材脂質(zhì)體常用的膜材n磷脂類：磷脂類：卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂、合成磷卵磷脂、大豆磷脂

54、、腦磷脂、合成磷脂如磷脂酰乙醇胺（脂如磷脂酰乙醇胺（PEPE）、合成二棕櫚酰）、合成二棕櫚酰-DL-DL-磷脂酰膽堿（磷脂酰膽堿（Synthetic dipalmitoyl-Synthetic dipalmitoyl-DLDL-phosphatidyl choline-phosphatidyl choline 簡稱簡稱DPPCDPPC）、合）、合成磷脂酰絲氨酸（成磷脂酰絲氨酸（PhosphatidylPhosphatidyl Serine, Serine, PSPS）、磷脂酰肌醇（）、磷脂酰肌醇（Phosphatidyl inostiolsPhosphatidyl inostiols簡稱簡稱P

55、IPI）等）等n膽固醇類：膽固醇類：膽固醇、膽固醇乙酰脂、膽固醇、膽固醇乙酰脂、- -谷甾谷甾醇、牛膽酸鈉等醇、牛膽酸鈉等單室脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖單室脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖多室脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖多室脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)圖脂質(zhì)體的性質(zhì)脂質(zhì)體的性質(zhì)n1.1.相變溫度相變溫度n當(dāng)升高溫度時(shí)，脂質(zhì)雙分子層中?；鶄?cè)鏈從有當(dāng)升高溫度時(shí)，脂質(zhì)雙分子層中?；鶄?cè)鏈從有序排列變?yōu)闊o序排列，這種變化會(huì)引起脂膜物序排列變?yōu)闊o序排列，這種變化會(huì)引起脂膜物理性質(zhì)的一系列變化，可由理性質(zhì)的一系列變化，可由“膠晶膠晶”態(tài)變?yōu)閼B(tài)變?yōu)椤耙壕б壕А睉B(tài)，膜的橫切面增加，雙分子層厚度態(tài)，膜的橫切面增加，雙分子層厚度減小，膜流動(dòng)性增加，這種轉(zhuǎn)變時(shí)的溫度稱為減小，

56、膜流動(dòng)性增加，這種轉(zhuǎn)變時(shí)的溫度稱為相變溫度（相變溫度（phase transition temperaturephase transition temperature）。）。n含酸性脂質(zhì)，如磷脂酸（含酸性脂質(zhì)，如磷脂酸（PAPA）和磷脂酰絲氨）和磷脂酰絲氨酸（酸（PSPS）等的脂質(zhì)體荷負(fù)電，含堿基（胺基）等的脂質(zhì)體荷負(fù)電，含堿基（胺基）脂質(zhì)，例如十八胺等的脂質(zhì)體荷正電，不含脂質(zhì)，例如十八胺等的脂質(zhì)體荷正電，不含離子的脂質(zhì)體顯電中性。脂質(zhì)體表面電性對(duì)離子的脂質(zhì)體顯電中性。脂質(zhì)體表面電性對(duì)其包封率、穩(wěn)定性、靶器官分布及對(duì)靶細(xì)胞其包封率、穩(wěn)定性、靶器官分布及對(duì)靶細(xì)胞作用影響較大。作用影響較大。 脂質(zhì)

57、體的作用特點(diǎn)脂質(zhì)體的作用特點(diǎn)n1.1.脂質(zhì)體的靶向性脂質(zhì)體的靶向性 n（1 1）被動(dòng)（天然）靶向性：）被動(dòng)（天然）靶向性：n（2 2）物理和化學(xué)靶向性：）物理和化學(xué)靶向性：n（3 3）主動(dòng)靶向性：）主動(dòng)靶向性：n2.2.脂質(zhì)體的長效作用（緩釋性）脂質(zhì)體的長效作用（緩釋性） n3.3.脂質(zhì)體降低藥物毒性脂質(zhì)體降低藥物毒性 n4.4.脂質(zhì)體能保護(hù)被包封的藥物，提高藥物穩(wěn)定性脂質(zhì)體能保護(hù)被包封的藥物，提高藥物穩(wěn)定性 n5.5.脂質(zhì)體的細(xì)胞親和性與組織相容性脂質(zhì)體的細(xì)胞親和性與組織相容性脂質(zhì)體作為藥物載體的應(yīng)用脂質(zhì)體作為藥物載體的應(yīng)用n1.1.抗腫瘤藥物的載體抗腫瘤藥物的載體 n2.2.抗寄生蟲藥物載

58、體抗寄生蟲藥物載體 n3.3.抗菌藥物載體抗菌藥物載體 n4.4.激素類藥物載體激素類藥物載體 n5.5.酶的載體酶的載體 n6.6.作為解毒劑的載體作為解毒劑的載體 n7.7.作為免疫激活劑、抗腫瘤轉(zhuǎn)移作為免疫激活劑、抗腫瘤轉(zhuǎn)移 n8.8.抗結(jié)核藥物的載體抗結(jié)核藥物的載體 n9.9.脂質(zhì)體在遺傳工程中應(yīng)用脂質(zhì)體在遺傳工程中應(yīng)用 n10.10.脂質(zhì)體作為基因治療藥物的載體脂質(zhì)體作為基因治療藥物的載體脂質(zhì)體的制備方法脂質(zhì)體的制備方法n（一）薄膜分散法（一）薄膜分散法（Thin-film dispersion Thin-film dispersion methodmethod）n又稱干膜（分散）法，系將磷脂等膜材溶于適又稱干膜（分散）法，系將磷脂等膜材溶于適量的氯仿或其它有機(jī)溶劑中，脂溶性藥物可加量的氯仿或其它有機(jī)溶劑中，脂溶性藥物可加在有機(jī)溶劑中，然后在減壓旋轉(zhuǎn)下除去溶劑，在有機(jī)溶劑中，然后在減壓旋轉(zhuǎn)下除去溶劑，使脂質(zhì)在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性藥使脂質(zhì)在器壁形成薄膜后，加入含有水溶性藥物的緩沖溶液，進(jìn)行振搖，則可形成大多層物的緩沖溶液，進(jìn)行振搖，則可形成大多層（Large multilamellarLarge multilamellar）脂質(zhì)