阿片類鎮(zhèn)痛藥

1、第二節(jié)阿片類鎮(zhèn)痛藥一、作用機(jī)制阿片類鎮(zhèn)痛藥又稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥（narcotic analgesics ）,是一類能消除或減輕疼痛并改變對(duì)疼痛情緒反應(yīng)的藥物。除少數(shù)作用弱的藥物以外，此類藥物若使用不當(dāng)多具有成癮性，但用于醫(yī)療目的并不會(huì) 帶來(lái)太大問(wèn)題。研究顯示慢性疼痛患者長(zhǎng)期采用阿片類藥物治療時(shí)，成癮的發(fā)生率極低。表附錄1-2阿片受體激動(dòng)后的作用受體作用N ( mu ) F 工者髓上止痛,箱群，催乳素分泌呼吸抑制,欣快,焉癢，縮瞳抑制腸煽動(dòng)惡心嘔吐,儂賴性H C kappa)1脊髓殖痛，呼吸抑制菌靜,致幻£ £ delta)骨能鎮(zhèn)痛，平滑肌效應(yīng)，縮瞳，調(diào)控四受體活性。C sigm

2、a)呼吸加快，心血管激動(dòng)，致幻瞳孔散大tn 1ml)激素釋放阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制是多平面的：外周神經(jīng)有阿片受體；阿片藥物可與位于脊髓背角膠狀質(zhì)（第二層）感覺(jué)神經(jīng)元上的阿片受體結(jié)合，抑制 P物質(zhì)的釋放，從而阻止疼痛傳入腦內(nèi)；阿片物質(zhì)也可作用于 大腦和腦干的疼痛中樞，發(fā)揮下行疼痛抑制作用。二、阿片類藥物的分類阿片類藥物有多種分類方法：1. 按化學(xué)結(jié)構(gòu)：分為嗎啡類和異唾琳類，前者即天然的阿片生物堿（如嗎啡、可待因），后者主要是罌粟堿，有平滑肌松弛作用。表附錄1-3強(qiáng)阿片類藥物簡(jiǎn)表藥物半衰期th）常用有效劑量給藥途徑作用持等時(shí)間（h）鹽隙嗎啡255-30mg/4*6h口服10mg/4dh肌注、皮下

3、硫酸（鹽酸，嗎啡控釋片10*30mgn2h口服以12若太尼透皮25100 P透皮貼劑72美沙酮7 5-48ICHUingQ欠口服£-12鹽酸羥考能控毒片45-5.110mg/12h口服ZA2表 附錄1-4弱阿片類藥物簡(jiǎn)表藥物半衰期（h）常用劑量給藥途徑作用持續(xù)時(shí)間c h）可待因2多430口服4思酣待因1*2片口服a（對(duì)乙酰氨基酚0 5臚可待因®氯酚待因口號(hào)1*2片口服a（對(duì)乙酷氨基驕口霏何待因15g）雙氫可待因3*430-60口服雙氧可待因復(fù)方片1*2片口服，對(duì)乙酰敏基酚即雙氧口和因lump強(qiáng)痛定mo血口服g50-100加注曲馬去50-100口服50-100肌在氨酣羥考酮片

4、（對(duì)乙酷氨基酚口.5?？纪?叫）1片口服4-6（對(duì)乙配氨基酚”75海若酗5mg）1粒口服4*62. 按來(lái)源該類藥物可分為天然阿片類、 半合成衍生物（如雙氫可待因，二乙酰嗎啡）和合成的阿片 類鎮(zhèn)痛藥。合成藥物又分為四類：苯丙嗎啡烷類（phenylpiperidine derivatives）,如哌替咤、芬太尼等；嗎啡喃類 （morphinenans） ,如左嗎喃；苯異嗎啡烷類 （bengmorphans）,如噴他佐辛；二 苯甲烷類（diphenylmethanes） ,如美散酮。3. 按受體類型可分為 R、k、S受體，該三種受體的分子結(jié)構(gòu)已被確定，并被成功克隆。從功能上還可能存在£和S

5、受體，并可能進(jìn)一步分為a 1、r2、k 1、k 2、63和6 1、S2等亞型。表3-2為受體激動(dòng)后的藥理作用。4. 按藥理作用分，阿片類鎮(zhèn)痛藥又可分為激動(dòng)藥（嗎啡、芬太尼、哌替咤等），激動(dòng)一拮抗藥（噴他佐辛、納布啡等），部分激動(dòng)藥（丁丙諾啡）和拮抗藥（納洛酮等）。激動(dòng)一拮抗藥又稱部分激動(dòng)藥，主要激動(dòng)K受體，對(duì)S受體也有一定激動(dòng)作用，而對(duì)g受體則有不 同程度的拮抗作用。由于對(duì)受體作用不同， 這類藥物通過(guò)K受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和呼吸抑制作用，有“天花板” 效應(yīng)，很少產(chǎn)生依賴性；通過(guò) （受體產(chǎn)生精神作用和幻覺(jué)。根據(jù)激動(dòng)一拮抗程度不同，納布啡和布托啡 諾主要用作鎮(zhèn)痛藥，而另一些藥如烯丙嗎啡主要用作拮抗藥。在臨

6、床應(yīng)用中，已應(yīng)用純激動(dòng)藥治療的患者不能換用混合激動(dòng)一拮抗藥或部分激動(dòng)藥，否則可能導(dǎo)致 戒斷反應(yīng)，而用混合激動(dòng)一拮抗藥或部分激動(dòng)藥進(jìn)行治療的患者可較安全地?fù)Q用純阿片激動(dòng)藥，不會(huì)產(chǎn)生 戒斷反應(yīng)。5. 根據(jù)阿片類藥的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度，臨床分為強(qiáng)阿片藥 （表附錄1-3）和弱阿片藥（表附錄1-4） o弱阿片藥如可待因、雙氫可待因，強(qiáng)阿片藥包括嗎啡、芬太尼、哌替咤、舒芬太尼和雷米芬太尼。弱阿片藥主要 用于輕至中度急慢性疼痛和癌痛的治療，強(qiáng)阿片類則用于全身麻醉誘導(dǎo)和維持的輔助用藥以及術(shù)后鎮(zhèn)痛和 中至重度癌痛、慢性痛的治療。表附錄1-5常用阿片類藥的作用強(qiáng)度和藥代學(xué)參數(shù)藥物名稱等效劑靜注峰效應(yīng)時(shí) 間群注雛 持時(shí)間 （

7、PH7.4）非離子 化百分比辛醇/水（PH7.4）血漿蛋 白緒合率T 口 (min)Tir(nun)Tn(nun)Vdd(口聞清除率n煙舒芬太尼00133201778931.415-202-32.53.01 口 T5芬大尼0.135025-13814841.610-302y3T15)阿芬太尼11.5-20.2-0.38913092L210-20O.7-L21-267嗎啡1020-3037231.420-401.2510-20243-5530哌替咤100572T1040391.55To35雷米芬太總0.11.5-201T26717.9£01.05H1.21.80.2-0.330-40表

8、附錄1-6阿片類藥物劑量換算表藥物非胃腸給藥口服等效劑量嗎啡10mg30fng非胃腸道：口服=113可待因130mg200mg非胃腸道 口眼L2嗎啡（口服X可待因口服）=入6.5羥雪酮10mg嗎啡（口服）；羥著酮口服）=1 r 0.5芬太尼透皮貼劑25pg/h（透皮吸收）芬太尼透皮貼劑g/ hi q72h劑量=1 / 2x 口服螞WE mg/ d劑量阿片類藥的作用強(qiáng)度和藥代學(xué)性質(zhì)不同（表附錄1-5）。表附錄1-6為臨床常用的阿片類藥物劑量換算表。三、阿片類藥物的臨床給藥途徑和方法阿片類藥物是目前已發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)的藥物，并且沒(méi)有“天花板”效應(yīng)，鎮(zhèn)痛作用隨劑量的增加而 增強(qiáng)，因此并不存在所謂最大

9、或最佳劑量。對(duì)個(gè)體患者而言，最佳劑量由鎮(zhèn)痛作用與可耐受不良反應(yīng)之間 的平衡決定，若判定患者對(duì)阿片類藥物僅部分敏感（如部分神經(jīng)病理性疼痛），則不應(yīng)再增加劑量。因此，在獲得鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)處理阿片類相關(guān)不良反應(yīng)具有重要意義。（一）臨床藥理脂溶性、離子化程度和蛋白結(jié)合率在決定起效時(shí)間、峰時(shí)間和作用時(shí)間上起主要作用。脂溶性高、分子量小的藥物有較高的生物膜滲透性。非離子化藥物的脂溶性比離子化藥物大1000 10000 倍，故非離子化藥物的比率愈高，可被彌散入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物愈多，起效愈快。蛋白結(jié)合力影響藥物的再分布是 因?yàn)橹挥形幢唤Y(jié)合的藥物可彌散透過(guò)生物膜，蛋白結(jié)合率高，可用作補(bǔ)償血濃度降低的儲(chǔ)備量也較

10、多。（ 二）終末半衰期直接隨分布容積變化并與清除率相關(guān)。分布容積大，排除半衰期延長(zhǎng)，清除率增加，則排除半衰期縮 短。故芬太尼雖清除率高，但分布容積大，半衰期仍長(zhǎng)。除雷米芬太尼主要由紅細(xì)胞和骨骼肌中的非特異性酯酶代謝外，其余阿片類藥物的代謝主要在肝臟中 進(jìn)行，與肝血流相關(guān)。（ 三）給藥途徑無(wú)創(chuàng)給藥（口服、經(jīng)皮等）是治療慢性疼痛、癌痛的首選給藥方式，對(duì)無(wú)創(chuàng)方法給藥無(wú)效以及手術(shù)和手術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者則選擇持續(xù)或單次靜脈給藥、持續(xù)或單次硬膜外給藥，也可以用持續(xù)皮下給藥或臨時(shí)性肌注給藥。為避免或減少外周阿片受體激動(dòng)導(dǎo)致的不良反應(yīng)，集中發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用，新的給藥途徑正在擴(kuò)大應(yīng)用。包括經(jīng)口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼結(jié)

11、膜給藥等。1） 經(jīng)口腔粘膜吸收芬太尼（oral transmucosal fentanyl） 將枸櫞酸芬太尼做成糖塊，患者含服時(shí)，芬太尼經(jīng)口腔和食管粘膜吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)，僅小部分隨唾液進(jìn)入胃腸，使與胃腸道阿片受體結(jié)合的藥物明顯減少，也降低了惡心、嘔吐和便秘的發(fā)生率。此種給藥方式已成功用于癌痛的突發(fā)性疼痛治療、小兒術(shù)前用藥和小兒診斷性操作。經(jīng)鼻粘膜和經(jīng)眼結(jié)膜給藥同樣有避免肝臟首過(guò)效應(yīng)和減少阿片受體與胃腸道阿片受體結(jié)合的優(yōu)點(diǎn)，目前主要用芬太尼（ 滴鼻 ） 和舒芬太尼。2） 經(jīng)皮給藥芬太尼脂溶性高，分子量小，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，無(wú)局部刺激和皮膚代謝，生物利用度高。芬太尼透皮貼劑（ 多瑞吉 ） 貼于皮膚后

12、12 24h ，血藥濃度漸升至穩(wěn)態(tài)并維持72h 。便秘發(fā)生率遠(yuǎn)低于口服給藥是其主要優(yōu)點(diǎn)。該藥已廣泛用于癌痛（ 提供基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛） 和慢性疼痛治療。3） 患者自控鎮(zhèn)痛（PCA） PCA是患者感覺(jué)疼痛時(shí)按壓 PCA啟動(dòng)鍵，由鎮(zhèn)痛泵向體內(nèi)自動(dòng)注射設(shè)定劑量藥物的方法。其特點(diǎn)是醫(yī)師設(shè)置負(fù)荷劑量（ 盡快達(dá)到治療窗濃度） 、持續(xù)給藥量（ 維持基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛） 、沖擊量 （ 控制突發(fā)痛或作為基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛不足 的補(bǔ)充 ） 和鎖定時(shí)間（ 避免沖擊量尚未發(fā)揮作用，患者反復(fù)按壓?jiǎn)?dòng)鍵導(dǎo)致藥物蓄積） ， 患者按鎮(zhèn)痛所需調(diào)控鎮(zhèn)痛藥的注射時(shí)機(jī)和劑量，是適合于不同患者、不同疼痛時(shí)間和強(qiáng)度的個(gè)體化給藥方法，也是國(guó)際上通用的術(shù)后鎮(zhèn)痛給藥方法。PCA 分為靜脈PCA（PCIA） 、硬膜外PCA（PCEA） 、皮下 PCA（PCSA） 和外周神經(jīng)阻滯PCA（PCNA） 。PCIA 采用的主要鎮(zhèn)痛藥為阿片類藥（ 嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼） 或曲馬多，為防止阿片類藥物的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，常加用胃復(fù)安、地塞米松、5 H T 、受體拮抗藥或小劑量氟哌啶（5mg d 以下 ） ，也可復(fù)合非甾體抗炎藥以減少阿片類藥物的用量。PCEA 則常采用低濃度羅哌卡因、布比卡因或利多卡因等局麻藥復(fù)合芬太尼、舒芬太尼、嗎啡等藥物。可加用小劑量可樂(lè)定，與局麻藥和阿片類藥物均有協(xié)同作用。（ 四 ） 副