藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓藥學(xué)研究信息匯總表(中藥)

1、附件二藥學(xué)主要研究信息匯總表（中藥、天然藥物）一、綜述本部分內(nèi)容為支持技術(shù)轉(zhuǎn)讓所做研究的概要式總結(jié)。應(yīng)注意圍繞處方工藝的可行性、生產(chǎn)規(guī)模匹配性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置的合理性，質(zhì)量對(duì)比一致性進(jìn)行闡述和總結(jié)。1品種概況簡(jiǎn)要介紹申報(bào)品種的基本情況，主要為品種概況及轉(zhuǎn)讓方的研究總結(jié)。品種概況包括藥品名稱、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、處方（組成、劑量）、劑型、輔料、制成總量及規(guī)格。處方中是否含有毒性藥材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。轉(zhuǎn)讓方的研究總結(jié)包括立題研究，對(duì)藥物研發(fā)過(guò)程的概述,研發(fā)的難點(diǎn),解決的技術(shù)難題等。轉(zhuǎn)讓方有上市生產(chǎn)的，還需對(duì)生產(chǎn)情況（批次、批量、檢驗(yàn)/抽檢、臨床應(yīng)用及不良

2、反應(yīng)等）、上市后已獲批變更研究進(jìn)行總結(jié)。原藥品批準(zhǔn)證明文件中載明有要求繼續(xù)完成工作的，提供完成相關(guān)工作的總結(jié)，相關(guān)研究資料詳見(jiàn)申報(bào)資料。2藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓評(píng)估報(bào)告受讓方對(duì)轉(zhuǎn)讓方提供的產(chǎn)品處方和工藝資料進(jìn)行審核，評(píng)估產(chǎn)品立題合理性、藥材資源的可獲得性，處方工藝的可行性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置的合理性、受讓方現(xiàn)有生產(chǎn)工藝條件是否滿足產(chǎn)品生產(chǎn)需求。發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題或存在的疑問(wèn)與轉(zhuǎn)讓方相關(guān)人員進(jìn)行討論，確認(rèn)問(wèn)題的處理措施。3藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓實(shí)施總結(jié)受讓方在轉(zhuǎn)讓過(guò)程中的研究總結(jié)，包括適應(yīng)性研究、變更研究等。說(shuō)明生產(chǎn)工藝與原工藝的一致性。簡(jiǎn)述中試研究、生產(chǎn)驗(yàn)證結(jié)果。說(shuō)明原料、輔料法定標(biāo)準(zhǔn)出處。簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列入的鑒別和檢查項(xiàng)目、

3、方法和結(jié)果，說(shuō)明含量測(cè)定指標(biāo)、方法及含量限度。對(duì)新增或修訂的內(nèi)容應(yīng)予以說(shuō)明。簡(jiǎn)述穩(wěn)定性考察方法及結(jié)果，說(shuō)明直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件及擬定的有效期。二、處方工藝研究（一）中藥材應(yīng)分別明確轉(zhuǎn)讓方與受讓方的原材料的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及變化情況。包含多種基原的，應(yīng)明確基原且轉(zhuǎn)讓方與受讓方一致。建議用圖表說(shuō)明。表1.中藥材來(lái)源信息序號(hào)藥材名稱基源藥用部位產(chǎn)地采收期執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)變化情況1轉(zhuǎn)讓方受讓方2轉(zhuǎn)讓方受讓方（二）提取物及其他原輔料 本技術(shù)要求中的“提取物”是指處方項(xiàng)下規(guī)定為中藥提取物投料，直接供制備制劑用的中藥提取物。1.以提取物投料的品種，應(yīng)明確轉(zhuǎn)讓前后提取物的法

4、定標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)企業(yè)等，并按照中藥提取物管理的有關(guān)要求，進(jìn)行提取物備案并提供備案信息；應(yīng)對(duì)提取物制備的藥材基源，工藝參數(shù)等進(jìn)行明確。建議用圖表說(shuō)明。表2.1 提取物生產(chǎn)信息序號(hào)提取物名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)企業(yè)備案號(hào)1轉(zhuǎn)讓方受讓方2轉(zhuǎn)讓方受讓方表2.2 處方生產(chǎn)信息轉(zhuǎn)讓方處方受讓方驗(yàn)證處方受讓方擬定大生產(chǎn)處方主要變化及原因支持依據(jù)批量提取物處方制劑處方2、以中藥材投料的品種，應(yīng)對(duì)提取物制備的中藥材基源，工藝參數(shù)等進(jìn)行明確，并與轉(zhuǎn)讓方的上述信息一致（詳細(xì)參考表1.中藥材來(lái)源信息和表2.2 處方生產(chǎn)信息）。3.對(duì)于中西復(fù)方制劑中使用化學(xué)原料藥及按照批準(zhǔn)文號(hào)管理的中藥原料藥的情況，應(yīng)明確轉(zhuǎn)讓前后原料藥的批準(zhǔn)文號(hào)

5、、生產(chǎn)企業(yè)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息。建議用圖表說(shuō)明。表2.3原料來(lái)源信息序號(hào)原料藥名稱批準(zhǔn)文號(hào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)企業(yè)變化情況1轉(zhuǎn)讓方受讓方2轉(zhuǎn)讓方受讓方4.受讓方應(yīng)重新對(duì)原提取物及其他原料藥生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)，并提交審計(jì)報(bào)告。如經(jīng)審計(jì)，需要變更供應(yīng)商，需說(shuō)明原因并提交新供應(yīng)商的供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告。（三）輔料1.以表格的方式列出轉(zhuǎn)讓雙方的單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明處方中原/輔料名稱、用量、來(lái)源、作用、執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。藥味如有超過(guò)藥典用量的情況需給予說(shuō)明。對(duì)于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。建議用圖表說(shuō)明。表3.1輔料來(lái)源信息序號(hào)輔料名稱用量批準(zhǔn)文號(hào)來(lái)源作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)變化情況1轉(zhuǎn)讓方受讓方2轉(zhuǎn)讓方受讓方2.如

6、附帶專用溶劑或包衣劑等，參照上表格方式列出具體處方。3.簡(jiǎn)述輔料種類和用量選擇的試驗(yàn)和/或文獻(xiàn)依據(jù)。簡(jiǎn)要概述研究情況,說(shuō)明轉(zhuǎn)讓雙方的一致性，或變化情況及合理性。（四）工藝研究1.工藝對(duì)比研究對(duì)轉(zhuǎn)讓方（原注冊(cè)申報(bào)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制法項(xiàng)工藝及轉(zhuǎn)讓方現(xiàn)行工藝）和受讓方的工藝流程進(jìn)行簡(jiǎn)要描述，并概述對(duì)比研究情況,說(shuō)明轉(zhuǎn)讓雙方的一致性，或變化情況及合理性。1.1工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡(jiǎn)潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟及相應(yīng)的潔凈級(jí)別，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測(cè)的環(huán)節(jié)。1.2工藝描述：以工藝驗(yàn)證批為代表, 按單元操作過(guò)程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、

7、工藝參數(shù)和范圍，如投料量、浸膏量、成品量。其中，浸膏量是非常重要的指標(biāo)，為便于比較轉(zhuǎn)讓雙方的工藝，干浸膏建議用用重量描述，清膏應(yīng)結(jié)合重量及相對(duì)密度進(jìn)行描述。在描述各單元操作時(shí)，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點(diǎn)關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)。中間體質(zhì)控的檢測(cè)項(xiàng)目及限度，藥液允許的放置時(shí)間；灌裝時(shí)藥液的流速，壓塞的壓力等。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過(guò)程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。表4.1生產(chǎn)工藝步驟描述及比較工藝原申報(bào)資料工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制法項(xiàng)轉(zhuǎn)讓方工藝受讓方驗(yàn)證工藝受讓方擬大生產(chǎn)工藝支持依據(jù)批量提取工藝制劑工藝2.主要生產(chǎn)設(shè)備對(duì)比以表格列出轉(zhuǎn)讓雙方主要和特殊設(shè)備的型號(hào)及

8、技術(shù)參數(shù)。如設(shè)備型號(hào)、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；配液、灌裝容器規(guī)格等。如輸液制劑生產(chǎn)中的滅菌柜型號(hào)、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；軋蓋機(jī)類型、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；過(guò)濾濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。對(duì)轉(zhuǎn)讓雙方的提取設(shè)備進(jìn)行對(duì)比研究，從提取參數(shù)、提取物得率、提取物質(zhì)量、藥用物質(zhì)基礎(chǔ)等方面進(jìn)行描述，并比較其一致性。表4.2生產(chǎn)設(shè)備對(duì)比序號(hào)工序名稱設(shè)備名稱設(shè)備型號(hào)設(shè)備能力關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)設(shè)備材質(zhì)設(shè)備生產(chǎn)商1轉(zhuǎn)讓方受讓方2轉(zhuǎn)讓方受讓方3. 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.1關(guān)鍵步驟/工藝參數(shù)及比較描述轉(zhuǎn)讓前后所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍，并比較其一致性。關(guān)鍵步驟描述與工藝參數(shù)可合并描述，也可分別描述。表4.3

9、關(guān)鍵步驟/工藝參數(shù)及比較關(guān)鍵工藝步驟轉(zhuǎn)讓前后參數(shù)控制范圍中間體的控制變化情況說(shuō)明提取濃縮水提轉(zhuǎn)讓方受讓方轉(zhuǎn)讓方受讓方3.2中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較表4.4中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較質(zhì)控項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓方受讓方性狀/外觀水分鑒別含量微生物限度4. 工藝驗(yàn)證4.1提取濃縮工藝驗(yàn)證研究4.1.1提取工藝驗(yàn)證應(yīng)說(shuō)明驗(yàn)證的處方量、批次、設(shè)備等信息，以探索生產(chǎn)工藝與車間設(shè)備的匹配程度。表4.5.工藝驗(yàn)證信息匯總主要參數(shù)驗(yàn)證批次處方量（以處方量的整數(shù)倍計(jì)算）加水量（或溶劑量）浸泡時(shí)間煎煮溫度煎煮時(shí)間煎煮次數(shù)其他關(guān)鍵參數(shù)表4.6.主要提取設(shè)備信息序號(hào)設(shè)備名稱設(shè)備型號(hào)單機(jī)最大容量主要參數(shù)生產(chǎn)廠家表4.7生產(chǎn)工藝匯總批號(hào)提取工序投料形

10、式過(guò)濾方式相對(duì)密度4.1.2濃縮工藝驗(yàn)證應(yīng)說(shuō)明驗(yàn)證的處方量、批次、設(shè)備等信息，以探索生產(chǎn)工藝與車間設(shè)備的匹配程度。表4.8處方量匯總信息主要參數(shù)驗(yàn)證批次處方量（以處方量的整數(shù)倍計(jì)算）濃縮方式濃縮時(shí)間相對(duì)密度出膏量收率其他關(guān)鍵參數(shù)表4.9主要濃縮設(shè)備信息序號(hào)設(shè)備名稱設(shè)備型號(hào)單機(jī)最大容量主要參數(shù)生產(chǎn)廠家表4.10生產(chǎn)工藝匯總批號(hào)濃縮工序濃縮形式相對(duì)密度收率4.2制劑處方工藝驗(yàn)證受讓方應(yīng)對(duì)工藝驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程中制劑處方工藝及支持變化的驗(yàn)證研究進(jìn)行描述，與轉(zhuǎn)出方（原注冊(cè)申報(bào)制劑處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制法項(xiàng)處方及轉(zhuǎn)讓方現(xiàn)行處方）的一致性進(jìn)行比較,并建議以圖表說(shuō)明。表4.11制劑處方工藝對(duì)比表制劑處方工藝批量提取

11、工藝處方制劑工藝處方驗(yàn)證指標(biāo)驗(yàn)證結(jié)果原申報(bào)資料處方工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制法項(xiàng)處方工藝轉(zhuǎn)讓方處方工藝受讓方驗(yàn)證處方工藝受讓方擬大生產(chǎn)處方工藝支持依據(jù)5.工藝驗(yàn)證方案及報(bào)告工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià):受讓方驗(yàn)證批的批量應(yīng)與受讓方擬定的商業(yè)生產(chǎn)批量范圍相適應(yīng)。工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）和驗(yàn)證報(bào)告（編號(hào)：-，版本號(hào)：-）詳見(jiàn)申報(bào)資料。工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。工藝驗(yàn)證內(nèi)容包括：批號(hào)；批量；設(shè)備的選擇和評(píng)估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計(jì)劃；工藝步驟的評(píng)估；可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。若為無(wú)菌制劑，還需提供轉(zhuǎn)讓方和受讓方的滅菌工藝驗(yàn)證資料及無(wú)菌生產(chǎn)工藝

12、驗(yàn)證資料，其中滅菌工藝驗(yàn)證資料包括滅菌工藝研究資料和滅菌工藝驗(yàn)證資料；無(wú)菌生產(chǎn)工藝資料包括無(wú)菌生產(chǎn)工藝研究資料和無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證資料。還需提供受讓方該生產(chǎn)線的共線生產(chǎn)情況，并提供關(guān)鍵設(shè)備及共線設(shè)備的清潔驗(yàn)證資料6.大生產(chǎn)的擬定規(guī)模：制劑單位/批（口服制劑等）或灌裝前的溶液體積/批（溶液劑、注射劑等）。提供轉(zhuǎn)讓方的上市生產(chǎn)批量范圍、受讓方擬定的商業(yè)生產(chǎn)批量范圍。四、質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)概況結(jié)合質(zhì)量研究情況，分析轉(zhuǎn)讓方的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。如轉(zhuǎn)讓方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控性較低，不符合目前中藥質(zhì)量控制一般要求的（如僅有檢查項(xiàng)目，缺少鑒別和含量測(cè)定方法等），應(yīng)提高內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并提供完善的

13、方法學(xué)驗(yàn)證。按下述表格方式分別提供轉(zhuǎn)讓雙方的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)要說(shuō)明轉(zhuǎn)讓雙方的一致性，或修訂情況及合理性。如具有放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別進(jìn)行說(shuō)明。表5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比表項(xiàng)目原法定標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)出方標(biāo)準(zhǔn)受讓方標(biāo)準(zhǔn)變化情況制法性狀鑒別（需按鑒別項(xiàng)目逐一列出）檢查（需根據(jù)劑型要求的檢查項(xiàng)逐一列出）含量測(cè)定微生物限度（二）方法學(xué)研究沿用轉(zhuǎn)讓方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分，進(jìn)行分析方法轉(zhuǎn)移、驗(yàn)證，新建立方法進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證，以確證建立的質(zhì)量控制方法能有效地控制轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品的質(zhì)量。以表格形式逐項(xiàng)總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果。示例如下：含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果：項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果專屬性輔料干擾情況；已知雜質(zhì)分離；難分離物質(zhì)對(duì)分離試驗(yàn)；線性和范圍定量限、檢

14、測(cè)限-準(zhǔn)確度精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃?。ㄌ崛。┓€(wěn)健性分析方法轉(zhuǎn)移報(bào)告(受讓方起草，轉(zhuǎn)讓雙方簽名)，分析方法研究驗(yàn)證資料等資料。（三）質(zhì)量對(duì)比研究采用提高后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)轉(zhuǎn)讓方與受讓方產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，逐項(xiàng)列表提供質(zhì)量對(duì)比研究的數(shù)據(jù)和結(jié)果。表5.2中間體（提取物）質(zhì)量對(duì)比樣品信息產(chǎn)品信息轉(zhuǎn)讓方浸膏受讓方浸膏批號(hào)生產(chǎn)地點(diǎn)生產(chǎn)時(shí)間包裝材料生產(chǎn)批量用途轉(zhuǎn)讓方樣品受讓方樣品表5.3樣品質(zhì)量對(duì)比樣品信息產(chǎn)品信息轉(zhuǎn)讓方樣品受讓方樣品批號(hào)生產(chǎn)地點(diǎn)生產(chǎn)時(shí)間包裝材料生產(chǎn)批量用途表5.4樣品對(duì)比研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表考察項(xiàng)目限度要求受讓方轉(zhuǎn)讓方性狀鑒別.（四）樣品檢驗(yàn)報(bào)告對(duì)連續(xù)生

15、產(chǎn)的3批樣品按照擬訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)的結(jié)果情況。（五）藥材、原料藥、輔料、生產(chǎn)過(guò)程中所用材料等的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。1.提供所用藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件及檢驗(yàn)報(bào)告等。轉(zhuǎn)讓雙方的分別提供，并進(jìn)行比較, 簡(jiǎn)要說(shuō)明轉(zhuǎn)讓雙方的一致性，或變化情況及合理性。2.提供的轉(zhuǎn)讓雙方中藥提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件及檢驗(yàn)報(bào)告。3.所列的其他原料藥的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)，批準(zhǔn)證明性文件。4.轉(zhuǎn)讓雙方所使用的藥材、原料藥、中藥提取物、輔料、生產(chǎn)過(guò)程中所用材料等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件、檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)、購(gòu)貨憑證、購(gòu)銷合同等。五、穩(wěn)定性研究（1）試驗(yàn)樣品轉(zhuǎn)讓方受讓方批 號(hào)規(guī)格提取物（原料藥）來(lái)源及批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量?jī)?nèi)包裝材料（2）研究?jī)?nèi)

16、容分別提供轉(zhuǎn)讓前后的穩(wěn)定性考察結(jié)果。常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果項(xiàng)目放置條件已完成的考察時(shí)間（計(jì)劃考察時(shí)間） 分析方法及其驗(yàn)證 考察結(jié)果簡(jiǎn)述影響因素試驗(yàn)高溫高濕光照其它加速試驗(yàn)*中間條件試驗(yàn)*長(zhǎng)期試驗(yàn)*其它試驗(yàn)注：對(duì)于直接接觸藥品包材為半透性容器的液體、半固體制劑，例如低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶、聚丙烯藥用滴眼劑瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用高密度聚乙烯瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用聚酯瓶等，其穩(wěn)定性研究應(yīng)符合中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則和中國(guó)藥典等相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果項(xiàng)目放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目分析方法及其驗(yàn)證研究結(jié)果配伍穩(wěn)定性多劑量包裝產(chǎn)品開(kāi)啟后穩(wěn)定性制劑與用藥器具的相容性試驗(yàn)其它試驗(yàn)（3）上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案基于目前穩(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期如下，并簡(jiǎn)要說(shuō)明與轉(zhuǎn)讓前的一致性或變化情況。轉(zhuǎn)讓前轉(zhuǎn)讓后擬定內(nèi)包材擬定貯藏條件擬定有效期對(duì)說(shuō)明書(shū)中相關(guān)內(nèi)容的提示（4） 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)按以下表分別提供轉(zhuǎn)讓前后的穩(wěn)定性研究結(jié)果，并簡(jiǎn)要比較