ch9細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

1、第九章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念：指外界信號(hào)（如光、電、化學(xué)分子）與細(xì)胞內(nèi)或表面受體作用，轉(zhuǎn)換并開(kāi)啟細(xì)胞信號(hào)通路，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過(guò)程。第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述一、細(xì)胞通訊（cell communication）指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)（配體）傳遞到另一個(gè)靶細(xì)胞，并與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過(guò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生靶胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為靶細(xì)胞整體生物學(xué)效應(yīng)的過(guò)程。（一）細(xì)胞通訊的方式主要有3種方式。1細(xì)胞間隙連接（gap junction，動(dòng)物）和胞間連絲通訊（植物）2細(xì)胞間接觸依賴(lài)性通訊3化學(xué)通訊根據(jù)化學(xué)信號(hào)分子可以作用的距離范圍，可分為以下4類(lèi)：1. 內(nèi)

2、分泌（endocrine）：內(nèi)分泌細(xì)胞分泌信號(hào)分子（如激素）隨血液循環(huán)運(yùn)輸至全身，作用于靶細(xì)胞。2. 旁分泌（paracrine）：細(xì)胞分泌局部化學(xué)介質(zhì)到細(xì)胞外液中，經(jīng)過(guò)局部擴(kuò)散作用于鄰近的靶細(xì)胞。包括：各類(lèi)細(xì)胞生長(zhǎng)因子；氣體信號(hào)分子（如：NO）3. 化學(xué)突觸通訊：神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽由突觸前膜釋放，經(jīng)突觸間隙擴(kuò)散到突觸后膜，作用于特定的靶細(xì)胞。4. 自分泌（autocrine）：細(xì)胞對(duì)自身分泌的信號(hào)分子產(chǎn)生反應(yīng)，信號(hào)發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類(lèi)或同一細(xì)胞。常見(jiàn)于病理?xiàng)l件下，如腫瘤細(xì)胞合成并釋放生長(zhǎng)因子刺激自身，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖。二、信號(hào)分子與受體（一）信號(hào)分子生物細(xì)胞所接受的信號(hào)既可以是物理信號(hào)（

3、聲、光、熱、電流），也可以是化學(xué)信號(hào)。1. 分類(lèi)從溶解性來(lái)看又可分為脂溶性和水溶性2類(lèi)：脂溶性信號(hào)分子、水溶性信號(hào)分子2. 細(xì)胞信號(hào)分子的共同特點(diǎn)特異性，只能與特定的受體結(jié)合；高效性，幾個(gè)分子即可發(fā)生明顯的生物學(xué)效應(yīng)，這一特性有賴(lài)于細(xì)胞的信號(hào)逐級(jí)放大系統(tǒng)；可被滅活，完成信息傳遞后可被降解或修飾而失去活性，保證信息傳遞的完整性和細(xì)胞免于疲勞。（二）受體受體（receptor）是一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白，少數(shù)為糖脂，也有受體為糖蛋白糖脂復(fù)合物（如促甲狀腺素受體）。當(dāng)受體與配體結(jié)合后，構(gòu)象改變而產(chǎn)生活性，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引發(fā)2種主要的細(xì)胞反應(yīng)，最終表現(xiàn)為

4、改變細(xì)胞行為。 快反應(yīng)：細(xì)胞內(nèi)預(yù)存蛋白活性或功能改變，進(jìn)而影響細(xì)胞代謝功能的短期反應(yīng)。 慢反應(yīng)：影響細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的表達(dá)量的長(zhǎng)期反應(yīng)（最常見(jiàn)方式是通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子的修飾來(lái)激活或抑制基因表達(dá)）。1. 分類(lèi)根據(jù)靶細(xì)胞上受體存在的部位，可將受體分為：細(xì)胞內(nèi)受體（intracellular receptor）和細(xì)胞表面受體（cell surface receptor）。2. 每一種細(xì)胞都有其獨(dú)特的受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，細(xì)胞對(duì)信號(hào)的反應(yīng)不僅取決于其受體的特異性，而且與細(xì)胞的固有特征有關(guān)。有時(shí)相同的信號(hào)可產(chǎn)生不同的效應(yīng)，如Ach可引起骨骼肌收縮、降低心肌收縮頻率，引起唾腺細(xì)胞分泌。有時(shí)不同信號(hào)產(chǎn)生相同的效應(yīng)，如

5、腎上腺素、胰高血糖素，都能促進(jìn)肝糖原降解而升高血糖。3. 受體的脫敏和下調(diào)信號(hào)強(qiáng)度過(guò)強(qiáng)或細(xì)胞持續(xù)處于信號(hào)分子刺激下的時(shí)候，細(xì)胞將通過(guò)多種途徑使受體脫敏，產(chǎn)生適應(yīng)。受體脫敏機(jī)制有5種：（1） 受體沒(méi)收（receptor sequestration）通過(guò)受體介導(dǎo)內(nèi)吞作用，將受體移到細(xì)胞內(nèi)部，暫時(shí)隱蔽起來(lái)；在早胞內(nèi)體的中（pH 5.0）受體和配體解離，受體返回質(zhì)膜再利用，配體進(jìn)入溶酶體被消化。（2）受體下調(diào)（receptor down-regulation）通過(guò)內(nèi)吞作用，將受體轉(zhuǎn)移到溶酶體中降解。（3）受體失活(receptor inactivation)修飾或改變受體，如磷酸化，使受體與下游蛋白隔

6、離，即受體失活。（4）信號(hào)蛋白失活信號(hào)級(jí)聯(lián)傳遞反應(yīng)受阻，受體不能發(fā)揮作用。（5）產(chǎn)生抑制性蛋白受體結(jié)合配體被激活后，在下游反應(yīng)中產(chǎn)生抑制性蛋白，形成負(fù)反饋機(jī)制而降低或阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。（三）第二信使與分子開(kāi)關(guān)1信使分子（1）第一信使細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)分子，稱(chēng)為第一信使（primary messenger）；（2）第二信使 在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的非蛋白類(lèi)小分子，通過(guò)其濃度變化應(yīng)答胞外信號(hào)與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶和非酶蛋白的活性從而在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中行使攜帶和放大信號(hào)的功能。目前公認(rèn)的第二信使有cAMP、cGMP、Ca2+、二?；视停―AG）、肌醇-1，4，5-三磷酸（IP3）和3，4，5-三磷

7、酸磷脂酰肌醇（PIP3）等。2. 分子開(kāi)關(guān)（1）分子開(kāi)關(guān)的概念在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)傳遞途徑中，有的信號(hào)蛋白可通過(guò)活化的“開(kāi)啟”和失活的“關(guān)閉”2種狀態(tài)來(lái)控制下游靶蛋白的活性，稱(chēng)之為分子開(kāi)關(guān)（蛋白）。（2）分子開(kāi)關(guān)蛋白的類(lèi)型 有3類(lèi)分子開(kāi)關(guān)蛋白。 GTPase開(kāi)關(guān) 包括三聚體G蛋白和單體G蛋白,如Ras蛋白。結(jié)合GTP時(shí)呈活化的“開(kāi)啟”狀態(tài)，結(jié)合GDP時(shí)呈失活的“關(guān)閉”狀態(tài)，通過(guò)這2種狀態(tài)的轉(zhuǎn)換控制下游靶蛋白的活性。GTPase開(kāi)關(guān)蛋白由活化狀態(tài)轉(zhuǎn)換為失活狀態(tài)，該過(guò)程受GTPase促進(jìn)蛋白（GTPase-acceleration protein, GAP）和G蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)在（regulator of

8、 G protein-signaling, RGS）所促進(jìn)，受鳥(niǎo)苷酸解離抑制蛋白（guanine nucleotide dissociation inhabitor,GDI）的抑制；GTPase開(kāi)關(guān)蛋白的再活化被鳥(niǎo)苷酸交換因子(guanine nucleotide-exchage factor,GEF)所促進(jìn)。 蛋白激酶/蛋白磷酸酶控制的磷酸化/去磷酸化分子開(kāi)關(guān)蛋白激酶是一類(lèi)磷酸轉(zhuǎn)移酶，其作用是將 ATP 的 磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸。蛋白磷酸酶使靶蛋白去磷酸化。通過(guò)蛋白激酶/磷酸酶使靶蛋白磷酸化/去磷酸化，為細(xì)胞提供一種“開(kāi)關(guān)”機(jī)制，使各種靶蛋白處于活化或失活狀態(tài)。（

9、有的蛋白磷酸化時(shí)有活性，有的去磷酸化時(shí)有活性） Ca2+依賴(lài)的鈣調(diào)蛋白 結(jié)合Ca2+活化，未結(jié)合Ca2+失活。三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性（一）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的相互作用 信號(hào)蛋白的相互作用是依靠蛋白質(zhì)的不同模式結(jié)合域（modular binding domain）與匹配的基序（motif）或蛋白質(zhì)上特定修飾位點(diǎn)識(shí)別與結(jié)合，從而在細(xì)胞內(nèi)組裝成不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞通路的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。SH2結(jié)構(gòu)域：介導(dǎo)信號(hào)分子與含磷酸酪氨酸的蛋白分子結(jié)合。SH3結(jié)構(gòu)域：介導(dǎo)信號(hào)分子與富含脯氨酸的蛋白分子結(jié)合。PH結(jié)構(gòu)域：可以與膜上磷脂類(lèi)分子PIP2、PIP3等結(jié)合，使含PH結(jié)構(gòu)域蛋白由細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)位到細(xì)胞

10、膜上。（二）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白復(fù)合物的裝配信號(hào)蛋白復(fù)合物的形成有重要生物學(xué)意義：在時(shí)空上增強(qiáng)細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的速度、效率和反應(yīng)的特異性。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白復(fù)合物裝配有3種策略：（1）基于支架蛋白的信號(hào)蛋白復(fù)合物的裝配（2）在活化受體上裝配信號(hào)蛋白復(fù)合物（3）肌醇磷脂錨定位點(diǎn)結(jié)合信號(hào)蛋白復(fù)合物（三）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性1特異性：受體-配體“結(jié)合”特異性，“效應(yīng)器”特異性2放大效應(yīng)：通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)放大的級(jí)聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)3網(wǎng)絡(luò)化與反饋調(diào)節(jié)機(jī)制：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)化特性由一系列正反饋和負(fù)反饋環(huán)路組成，有利于克服分子間相互作用的隨機(jī)性對(duì)細(xì)胞生命活動(dòng)的負(fù)面干擾。4信號(hào)整合作用：通過(guò)整合不同的信息，細(xì)胞對(duì)胞外信號(hào)分子的特

11、異性組合作出程序性反應(yīng)，從而維持生命活動(dòng)的有序性。第二節(jié) 細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞一、細(xì)胞內(nèi)核受體及其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)核受體的本質(zhì)是依賴(lài)激素激活的基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）。甾類(lèi)激素與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)各自的受體蛋白結(jié)合，形成激素-受體復(fù)合物，并能穿過(guò)核孔進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，激素和受體的結(jié)合導(dǎo)致受體蛋白構(gòu)象的改變，提高了受體與DNA的結(jié)合能力，激活的受體通過(guò)結(jié)合于特異的DNA序列調(diào)節(jié)基因表達(dá)。甲狀腺素和雌激素也是親脂性小分子，其受體位于細(xì)胞核內(nèi)，作用機(jī)理與甾類(lèi)激素相同。也有個(gè)別的親脂性小分子，如前列腺素，其受體在細(xì)胞膜上。二、NO作為氣體信號(hào)分子進(jìn)入靶細(xì)胞直接與胞質(zhì)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶結(jié)合，改變酶的構(gòu)象，導(dǎo)致酶活

12、性的增強(qiáng)和cGMP合成增多。cGMP激活依賴(lài)cGMP的蛋白激酶G（PKG），PKG磷酸化Ca2+泵使之活化，從而降低血管平滑肌中的Ca2+離子濃度。引起血管平滑肌的舒張，血管擴(kuò)張、血流通暢。血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞；硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量 。第三節(jié) G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一、G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活（一）G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptor,GPCR）是指配體受體復(fù)合物與靶蛋白（效應(yīng)酶或通道蛋白）的作用要通過(guò)與G蛋白的偶聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶的活性，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使

13、，從而將胞外信號(hào)跨膜傳遞到胞內(nèi),影響細(xì)胞的行為。G蛋白偶聯(lián)受體種類(lèi)很多，在味覺(jué)、視覺(jué)和嗅覺(jué)中接受外源理化因素的受體亦屬G蛋白偶聯(lián)型受體。（二）G蛋白三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡(jiǎn)稱(chēng),位于質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)，由、三個(gè)亞基組成，和亞基以異二聚體形式存在， 和亞基分別通過(guò)共價(jià)結(jié)合的脂分子錨定在質(zhì)膜上，G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中起著分子開(kāi)關(guān)的作用，亞基本身具有GTPase 活性。當(dāng)亞基與GDP結(jié)合時(shí)處于失活的關(guān)閉狀態(tài)，與GTP結(jié)合時(shí)處于活化的開(kāi)啟狀態(tài)。二、G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路(一) 激活離子通道的G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的信號(hào)通路以心肌細(xì)胞上M乙酰膽堿受體激活G蛋白開(kāi)啟K+通道為例心肌細(xì)胞中M乙酰膽堿受體

14、與Gi 蛋白偶聯(lián)，受體結(jié)合乙酰膽堿而活化；活化的受體與三聚體Gi蛋白的Gi亞基結(jié)合，使其結(jié)合的GDP被GTP置換，引發(fā)三聚體Gi蛋白解離；釋放的G亞基復(fù)合物結(jié)合并開(kāi)啟質(zhì)膜上的K+通道，使K+外流，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜超極化，降低心肌細(xì)胞的收縮頻率。與Gi結(jié)合的GTP水解形成GDP時(shí)，Gi-GDP重新與G結(jié)合形成三聚體Gi蛋白。（二）激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的信號(hào)通路（cAMP信號(hào)通路）1. cAMP-PKA信號(hào)通路的反應(yīng)鏈刺激性(抑制性)激素刺激性（抑制性）G蛋白耦聯(lián)受體刺激性（抑制性）G蛋白腺苷酸環(huán)化酶cAMP依賴(lài)cAMP的蛋白激酶A酶或基因調(diào)控蛋白代謝反應(yīng)或基因轉(zhuǎn)錄。2cAM

15、P-PKA信號(hào)通路的組分 刺激性激素受體（Rs）或抑制性激素受體（Ri） 刺激性G蛋白（Gs）或抑制性G蛋白（Gi）刺激性（激活性）激素與刺激性受體結(jié)合，激活刺激性G蛋白的Gsa, Gsa激活腺苷酸環(huán)化酶活性，提高靶細(xì)胞cAMP水平。抑制性激素與抑制性性受體結(jié)合，激活抑制性G蛋白的Gia, Gia抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，降低靶細(xì)胞cAMP水平。 腺苷酸環(huán)化酶（Adenylyl cyclase，AC）在Mg2+或Mn2+的存在下，腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成cAMP。 環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase）可降解cAMP生成5-AMP，起終止信號(hào)的作用。 蛋白激酶A（Pr

16、otein Kinase A，PKA）由2個(gè)催化亞基（C）和2個(gè)調(diào)節(jié)亞基（R）組成，每個(gè)R亞基有2個(gè)cAMP結(jié)合位點(diǎn)。在沒(méi)有cAMP時(shí)，以鈍化復(fù)合體形式存在。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，改變調(diào)節(jié)亞基構(gòu)象，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基?；罨牡鞍准っ窤催化亞基可使細(xì)胞內(nèi)某些蛋白的X-Arg-Arg/Lys-X-Ser/Thr-基序（X代表任意氨基酸，代表疏水氨基酸）中的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化，于是改變這些蛋白的活性。在不同的組織細(xì)胞中，活化的PKA異構(gòu)體及其效應(yīng)酶（底物）不同，從而產(chǎn)生不同的效應(yīng)。如：肝細(xì)胞和肌細(xì)胞：促進(jìn)糖原分解，抑制糖原合成。脂肪細(xì)胞：活化PKA使磷脂酶磷酸化而激活，

17、促進(jìn)甘油三酯水解成脂肪酸和甘油。卵巢細(xì)胞：促進(jìn)類(lèi)固醇激素（雌激素和孕酮）合成。某些分泌細(xì)胞：激活相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。3. 在肝細(xì)胞和肌細(xì)胞中，活化的PKA有3方面的因素來(lái)調(diào)節(jié)糖原代謝（促進(jìn)糖原分解和抑制糖原合成）A活化PKA使糖原磷酸化酶激酶（GPK）磷酸化而活化，從而促進(jìn)糖原降解；B另一方面，活化的PKA使糖原合酶（GS）磷酸化而失活，從而抑制糖原合成；C此外，活化的PKA使磷蛋白磷酸酶抑制蛋白（IP）磷酸化而活化，導(dǎo)致磷蛋白磷酸酶（PP）失活，從而使磷酸化的GPK和磷酸化的GS不能去磷酸化，也表現(xiàn)為促進(jìn)糖原分解和抑制糖原合成。（三）激活磷脂酶C、以 IP3和DAG作為雙信使G蛋白偶聯(lián)受體

18、介導(dǎo)的信號(hào)通路（磷脂酰肌醇信號(hào)通路）在磷脂酰肌醇信號(hào)通路中，胞外信號(hào)分子與細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLC-），使質(zhì)膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―AG）兩個(gè)第二信使（IP3在細(xì)胞質(zhì)中擴(kuò)散，DAG是親脂性分子，聯(lián)系在膜上），胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)，分別激活2個(gè)不同的信號(hào)通路，即IP3-Ca2+和DAG-PKC途徑。因此，這一信號(hào)系統(tǒng)又稱(chēng)為“雙信使系統(tǒng)”（double messenger system）。1. IP3-Ca 2+信號(hào)通路IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3配體門(mén)鈣通道結(jié)合，開(kāi)啟鈣通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度升

19、高，激活各類(lèi)依賴(lài)鈣離子的蛋白。Ca2+活化各種Ca2+結(jié)合蛋白引起細(xì)胞反應(yīng)。鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）是真核細(xì)胞中普遍存在的Ca 2+應(yīng)答蛋白，由單一肽鏈構(gòu)成，具有4個(gè)鈣離子結(jié)合部位。結(jié)合鈣離子，發(fā)生構(gòu)象改變而活化，可調(diào)節(jié)鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性酶的活性。細(xì)胞對(duì)Ca 2+的反應(yīng)取決于細(xì)胞內(nèi)鈣結(jié)合蛋白和鈣調(diào)素依賴(lài)性酶的種類(lèi)。NOTE 1: ryanodine Ca 2+通道（ryanodine受體）除IP3配體門(mén)Ca 2+通道外，肌肉細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（肌質(zhì)網(wǎng)）膜上還存在ryanodine Ca 2+通道，也稱(chēng)ryanodine受體，因與一種植物堿ryanodine(雷諾丁)具有很高的親和力與特異性

20、。Ryanodine Ca 2+通道為電壓門(mén)Ca 2+通道。NOTE 2： 鈣火花（calcium sparks）用與Ca2+特異結(jié)合的熒光探針（如Fluo-3）和激光共焦顯微鏡檢測(cè)細(xì)胞中的Ca2+，可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中某微區(qū)熒光強(qiáng)度驟升而后很快消失的現(xiàn)象，稱(chēng)為鈣火花。鈣火花為ryanodine通道釋放Ca2+使細(xì)胞內(nèi)某微區(qū)Ca2+濃度瞬時(shí)增高引起的。2. DAG-PKC信號(hào)通路DAG結(jié)合于質(zhì)膜上，可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）。PKC以非活性形式分布于細(xì)胞溶質(zhì)中，當(dāng)細(xì)胞接受刺激，產(chǎn)生IP3，使Ca2+濃度升高，PKC與Ca2+結(jié)合，暴露出疏水的膜結(jié)合區(qū)而轉(zhuǎn)位

21、到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DAG活化，活化的PKC可以使底物蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，使不同的細(xì)胞產(chǎn)生不同的反應(yīng)，如細(xì)胞分泌、肌肉收縮、細(xì)胞增殖和分化等。第四節(jié) 酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶偶聯(lián)型受體（enzyme linked receptor，也稱(chēng)催化性受體）分為2大類(lèi)：其一是本身具有酶活性；其二是本身沒(méi)有酶活性，但胞內(nèi)段可以連接非受體酶。這類(lèi)受體的共同點(diǎn)是：通常為跨膜蛋白；接受配體后發(fā)生二聚化而激活，起動(dòng)其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號(hào)通路受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK），也稱(chēng)酪氨酸蛋白激酶受體，配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋

22、白類(lèi)激素，包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）等多種生長(zhǎng)因子和胰島素。其主要功能是控制細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化，而不是調(diào)控細(xì)胞中間代謝。1受體酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)和激活 胞外結(jié)構(gòu)域：N端，含配體結(jié)合位點(diǎn)受體酪氨酸激酶 跨膜螺旋 胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域：C端，包括自磷酸化位點(diǎn)和具酪氨酸激酶活性的催化位點(diǎn)配體（如EGF）在胞外與受體結(jié)合并引起構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體二聚化（dimerization）形成同源或異源二聚體，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性，在二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基（即受體自磷酸化）。磷酸酪氨酸殘基可被含SH2結(jié)構(gòu)域的胞內(nèi)信號(hào)蛋白識(shí)別，作為下游

23、信號(hào)蛋白的錨定位點(diǎn)， 啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。2. Ras及其活化ras (rat sarcoma, 大鼠肉瘤) 基因的表達(dá)產(chǎn)物。190 aa的小G蛋白，位于胞質(zhì)側(cè)，結(jié)合GTP激活，結(jié)合GDP失活。Ras-GTP和Ras-GDP的轉(zhuǎn)換需要鳥(niǎo)苷酸交換因子(GEF)和GTP酶活化蛋白（GAP）。3. RTK-RAS-MAPK信號(hào)途徑（1）受體酪氨酸激酶（RTK）結(jié)合信號(hào)分子，形成二聚體，并發(fā)生自磷酸化而活化，活化的RTK激活RAS，由活化的RAS引起蛋白激酶的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。（2）活化的Ras蛋白與Raf（又稱(chēng)MAPKKK）的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合并使其激活，Raf是絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶。（3）

24、活化的Raf結(jié)合并磷酸化另一種蛋白激酶MAPKK，使其絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化而活化。（4）MAPKK又使MAPK的蘇氨酸和酪氨酸殘基磷酸化使之激活。（5）MAPK為有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），屬絲氨酸/蘇氨酸殘激酶?；罨腗APK進(jìn)入細(xì)胞核，磷酸化修飾許多底物蛋白和基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子），改變基因表達(dá)。第五節(jié) 其他細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)通路Notch 信號(hào)通路 Notch信號(hào)通路是一種細(xì)胞間接觸依賴(lài)性通訊方式。Notch信號(hào)是細(xì)胞與細(xì)胞間相互作用的主要信號(hào)通路之一，對(duì)多細(xì)胞生物中細(xì)胞分化命運(yùn)的決定起關(guān)鍵作用。Notch受體由Notch基因編碼，為膜