第49章 B-內(nèi)酰胺類抗生素

1、莆 田 學(xué) 院 教 案 首 頁授課日期： 教 師： 教 案 編 號(hào)：2007024課程名稱第39章 抗生素第1節(jié) 內(nèi)酰胺類抗生素專業(yè)、層次（本、?？疲?6護(hù)理本科（1）（2）(3)總學(xué)時(shí)68本學(xué)期學(xué)時(shí)68教學(xué)安排課型：（理論、實(shí)驗(yàn)、其他）教學(xué)方法：講授 討論 指導(dǎo) 示教 其它教材和主要參考書：楊寶峰主編藥理學(xué)、藥理學(xué)七年制教材，楊世杰主編，人民衛(wèi)生出版社。教學(xué)目的與要求：掌握：-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制。天然青霉素的抗菌譜、體內(nèi)過程及特點(diǎn)、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)和防治措施。廣譜青霉素類、抗綠膿桿菌青霉素類的抗菌譜及臨床用途。第三、四代頭孢菌素類抗生素的特點(diǎn)。熟悉：-內(nèi)酰胺類抗生素的概念、-內(nèi)酰胺類

2、抗生素的分類及各類所包括的藥物及其藥名。半合成青霉素的分類及各類所包括的藥物及其藥名。頭孢菌素類抗生素的發(fā)展趨勢(shì)及各代特點(diǎn)。 了解：-內(nèi)酰胺類抗生素的影響因素及抗菌類型。-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制。非典型-內(nèi)酰胺類抗生素所包括的藥物藥名及其臨床應(yīng)用狀況。教學(xué)內(nèi)容與時(shí)間安排，教學(xué)方法：1、青霉素G的理化特性-2分鐘2、詳細(xì)講述青霉素G的抗菌譜和抗菌機(jī)制-20分鐘3、青霉素G的體內(nèi)過程和用藥方法-5分鐘4、細(xì)菌耐藥性、過敏反應(yīng)及其防治-15分5、各類半合成青霉素的特點(diǎn)-20分鐘6、第一、二、三代頭孢菌素的特點(diǎn)及代表藥-20分鐘7、總結(jié)重點(diǎn)內(nèi)容，布置相應(yīng)習(xí)題-8分鐘重點(diǎn)和難點(diǎn)：重點(diǎn)：青霉素類的抗菌譜

3、、抗菌作用機(jī)制及不良反應(yīng)。第三代頭孢菌素的抗菌特點(diǎn)和適應(yīng)癥。難點(diǎn)：抗菌作用機(jī)制。 莆田學(xué)院教案（續(xù)頁）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配第39章 抗生素第1節(jié) 內(nèi)酰胺類抗生素概述：一、-內(nèi)酰胺類抗生素的共性1、化學(xué)結(jié)構(gòu)相似青霉素類的基本結(jié)構(gòu)為 6-氨基青霉烷酸 （6-APA） 主核：A環(huán)飽和的噻唑環(huán)B環(huán)-內(nèi)酰胺環(huán) 側(cè)連：頭孢菌素類的基本結(jié)構(gòu)為 7-氨基頭孢烷酸（7-ACA） 主核：A環(huán)飽和的噻嗪環(huán)B環(huán)-內(nèi)酰胺環(huán) 側(cè)連：2、有交叉過敏反應(yīng)（1）天然青霉素與半合成青霉素類之間有完全交叉過敏；（2）頭孢菌素類與青霉素類之間有部分交叉過敏3、抗菌機(jī)理相同 （1） 通過競(jìng)爭(zhēng)細(xì)菌的粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（p

4、enicillin binding proteins，PBPs），抑制細(xì)胞壁的粘肽合成，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，大量的水分涌進(jìn)細(xì)菌體內(nèi)，使細(xì)菌腫脹、破裂、死亡；（2）促發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解。從-內(nèi)酰胺類的作用機(jī)制可理解?-內(nèi)酰胺類抗生素的作用特點(diǎn)： 為繁殖期殺菌劑； 對(duì)G+菌的作用強(qiáng)； 對(duì)人體毒性小4、有六種藥物作用類型：根據(jù)藥物通過第一道穿透屏障的易難度；對(duì)?-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及與靶位的親和力不同，可將對(duì)?-內(nèi)酰胺類藥物的抗菌作用分為6種作用類型：I 類：窄譜抗生素如青霉素G及青霉素V，容易透過革蘭陽性菌的粘肽層，但不能透過革蘭陰性菌的外膜屏障，屬于僅對(duì)革蘭陽性菌有效而對(duì)革蘭陰性桿菌無效的

5、窄譜抗生素； II 類：廣譜?-內(nèi)酰胺類如氨芐西林、羧芐西林、阿洛西林、哌拉西林、亞胺培南及某些頭孢菌素，既能適度透過革蘭陽性菌的粘肽層，又能很好的透過革蘭陰性菌的外膜，因而具有廣譜抗菌作用，但對(duì)革蘭陽性菌的作用不如青霉素G；莆田學(xué)院教案（續(xù)頁）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配III 類：不耐酶的青霉素如青霉素G，能被革蘭陽性球菌細(xì)胞外的b_內(nèi)酰胺酶滅活，不能到達(dá)PBPS部位，因此，產(chǎn)酶菌株對(duì)其產(chǎn)生明顯的耐藥性；IV 類：耐革蘭陽性菌產(chǎn)生的酶如苯唑西林、氯唑西林及一、二代頭孢菌素和亞胺培南等，對(duì)革蘭陽性球菌的產(chǎn)酶菌株有效，但對(duì)染色體突變而改變PBPS結(jié)構(gòu)者無效；V 類：耐革蘭陰性球菌產(chǎn)生少量的酶如羧

6、芐西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代頭孢菌素對(duì)胞膜外間隙存在少量b_內(nèi)酰胺酶時(shí)有效，大量酶時(shí)則被水解失活；VI 類：耐革蘭陰性球菌產(chǎn)生大量的酶如第三、四代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等，對(duì)酶十分穩(wěn)定，即使胞膜外間隙存在大量的b_內(nèi)酰胺酶仍有抗菌作用，但對(duì)因染色體突變改變了PBPS結(jié)構(gòu)的細(xì)菌則失去抗菌作用。5. 細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制相同 產(chǎn)生水解酶 細(xì)菌產(chǎn)生b_內(nèi)酰胺酶是最常見的耐藥機(jī)制， b_內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）通過催化藥物水解，使b_內(nèi)酰胺環(huán)裂開而失去抗菌活性。 酶與藥物牢固結(jié)合細(xì)菌產(chǎn)生的b_內(nèi)酰胺酶還能與藥物牢固結(jié)合，產(chǎn)生非水解性屏障作用，使抗生素滯留于細(xì)胞膜外間隙中不能到達(dá)靶

7、蛋白，此種b_內(nèi)酰胺酶的非水解機(jī)制的耐藥現(xiàn)象又稱為“牽制機(jī)制”。 改變靶位結(jié)構(gòu)b_內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶位是PBPS，耐藥菌體內(nèi)的PBPS的質(zhì)和量發(fā)生改變，導(dǎo)致與藥物的結(jié)合能力降低。 胞壁外膜通透性改變由于細(xì)菌細(xì)胞壁外膜通透性的改變，導(dǎo)致_內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o法達(dá)到靶位而產(chǎn)生耐藥。 缺少自溶酶b_內(nèi)酰胺類抗生素的殺菌作用與抑制粘肽合成酶導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損和促發(fā)自溶酶活性致細(xì)菌溶解雙重機(jī)制有關(guān)。有些細(xì)菌缺少自溶酶，因此，對(duì)b_內(nèi)酰胺類抗生素表現(xiàn)耐藥。莆田學(xué)院教案（續(xù)頁）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配一、青霉素類抗生素 （Penicillin antibiotics）第一個(gè)用于臨床的抗生素，根據(jù)其來源不同分為

8、天然青霉素與半合成青霉素 （一） 天然青霉素青霉素 Penicillin G結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又稱芐青霉素（benzylpenicillin）。性質(zhì)：不穩(wěn)定（1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜體內(nèi)過程1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴；2、分布：主要分布于細(xì)胞外液，能廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不易透過血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時(shí)腦脊液可達(dá)有效濃度；3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90%經(jīng)腎小管分泌因此，合用丙磺舒可競(jìng)爭(zhēng)青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除，延長(zhǎng)作用

9、時(shí)間?？咕饔们嗝顾貙?duì)繁殖期敏感菌有強(qiáng)大的殺菌作用。敏感菌株包括革蘭陽性菌（G+菌）、革蘭陰性球菌（G-球菌）及螺旋體，屬窄譜抗生素。1、G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等2、G+桿菌：白喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌、厭氧破傷風(fēng)桿菌、難辨梭菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等3、G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌、流感桿菌與百日咳桿菌等4、螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等5、放線菌 但對(duì)大多數(shù)的G-桿菌無效，對(duì)金葡菌產(chǎn)生的b_內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。莆田學(xué)院教案（續(xù)頁）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配臨床應(yīng)用首選用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體所致的感染，但須病人對(duì)青霉素不過敏

10、。1、 血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；2、 肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎；3、 G+桿菌感染如白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素；4、 腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋?。?、 鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；6、 放線菌病不良反應(yīng)青霉素的毒性很低，但應(yīng)特別警惕其過敏反應(yīng)。1、 過敏反應(yīng)：為青霉素的主要不良反應(yīng)，可出現(xiàn)藥疹、血清病、溶血性貧血及粒細(xì)胞減少；最嚴(yán)重的是過敏性休克，表現(xiàn)為喉頭水腫、支氣管痙攣性哮喘、血壓下降、循環(huán)衰竭、驚厥、昏迷，搶救不力可致死亡。防治：?

11、 用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問病史、用藥過敏史及家族過敏史；? 必須進(jìn)行青霉素皮膚過敏試驗(yàn)，更換批號(hào)時(shí)應(yīng)重作皮試；? 避免病人饑餓時(shí)注射及局部用藥；? 做好急救準(zhǔn)備，如腎上腺素、糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物等。2、 赫氏反應(yīng)：青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體病時(shí)，可出現(xiàn)癥狀加劇現(xiàn)象，一般發(fā)生于治療開始后68小時(shí)，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛及心動(dòng)過速等癥狀，嚴(yán)重者可危及生命，可能與螺旋體抗原與相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物或螺旋體被殺滅裂解后釋放內(nèi)毒素有關(guān)。莆田學(xué)院教案（續(xù)頁）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配3、 其他：肌肉注射青霉素鉀鹽可產(chǎn)生局部疼痛、硬結(jié)或周圍神經(jīng)炎；大劑量青霉素鉀鹽或鈉鹽靜脈給藥易致高血鉀、高血鈉癥

12、；鞘內(nèi)注射可引起腦膜或神經(jīng)刺激癥狀，產(chǎn)生肌肉痙攣性抽搐、昏迷等癥狀。（二） 半合成青霉素由于天然青霉素存在有抗菌譜窄、不耐胃酸口服無效及不耐酶易被水解等缺點(diǎn)，因此，通過改變天然青霉素G的側(cè)鏈可獲得耐酸、耐酶、廣譜、抗銅綠假單胞菌及主要作用于G-菌等等一系列不同品種的半合成青霉素； 但半合成青霉素的抗菌活性均不及天然青霉素G。1、耐酸青霉素類：主要指苯氧青霉素類，包括青霉素V（penicillinV）和非奈西林（phenethicillin）特點(diǎn)： ? 耐酸，可口服；? 不耐酶，對(duì)耐藥金葡菌無效；? 抗菌譜與青霉素同，主要用于輕癥感染。 2、耐酶青霉素類：為異噁唑類青霉素，包括苯唑西林（oxac

13、illin）、氯唑西林（cloxacillin）、雙氯西林（dicloxacillin）與氟氯西林（flucloxacillin）等?？咕饔靡噪p氯西林最強(qiáng)。特點(diǎn)：? 耐酶主要用于耐青霉素G的金葡菌感染；? 耐酸可口服，嚴(yán)重感染時(shí)采用肌肉或靜脈給藥。3、廣譜青霉素類本類藥物系青霉素G的側(cè)鏈引進(jìn)氨基后，易于通過G-菌的外膜，對(duì)G+和G-菌均有殺菌作用，常用藥物有氨芐西林（ampicillin）、匹氨西林（pivampicillin）、阿莫西林（amoxycillin，羥氨芐西林）。莆田學(xué)院教案（續(xù)頁）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配特點(diǎn)：? 耐酸可口服，? 不耐酶對(duì)耐藥金葡菌感染無效；? 對(duì)G-桿菌有

14、效可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染。4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素該類藥物皆為廣譜青霉素，對(duì)G+菌和大多數(shù)G-桿菌特別是對(duì)銅綠假單胞菌具有顯著的抗菌活性；但均不耐酸，不耐酶，不能口服，對(duì)產(chǎn)酶菌無效；常用藥物有羧芐西林（carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺芐西林（sulbenicillin）、哌拉西林（piperacillin）、呋芐西林（furbenicillin）以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲類青霉素。特點(diǎn)：? 不耐酸不耐酶口服無效，對(duì)耐藥金葡菌無效；? 對(duì)大多數(shù)G-菌有效可用于G-桿菌所致

15、的呼吸道、膽道及泌尿道感染；? 對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)主要用于銅綠假單胞菌所致的感染如燒傷創(chuàng)面感染。5、主要作用于G-菌的青霉素藥物有美西林（mecillinam）、匹美西林（pivmecillinam）和替莫西林（temocillin）特點(diǎn)：? 對(duì)G+菌的作用差；? 對(duì)G-菌的作用強(qiáng)，對(duì)G-菌產(chǎn)生的b_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；? 主要用于G-桿菌所致的泌尿生殖系感染、傷寒及膽道感染。莆田學(xué)院教案（續(xù)頁）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配二、頭孢菌素類抗生素（Cephalosporin antibiotics）頭孢菌素類是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），由頭孢菌素C裂解獲得。與青霉素

16、類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個(gè)_內(nèi)酰胺環(huán)，不同的是另一個(gè)環(huán)不是噻唑環(huán)而為六元雙氫噻嗪環(huán)。頭孢菌素已發(fā)展有四代，比較每代的特點(diǎn)下：第一代頭孢菌素：藥物有頭孢噻吩（cefalothin）、頭孢唑啉（cefazolin）、頭孢氨芐（cefalexin）等；該類頭孢菌素對(duì)G+菌包括耐藥金葡菌的抗菌作用強(qiáng)于第二至第四代；? 對(duì)G-菌作用弱，對(duì)銅綠假單胞菌、厭氧菌無效；? 對(duì)青霉素酶較穩(wěn)定，但對(duì)各種b_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性遠(yuǎn)比二至四代差；? 組織穿透力差，腦脊液濃度低；? 對(duì)腎臟有一定的毒性。? 主要用于耐藥金葡菌及敏感菌所致的輕、中度感染，如呼吸道、尿路感染及皮膚、軟組織感染等。第二代頭孢菌素：藥物有頭孢

17、呋辛（cefuroxime）、頭孢孟多（cefamandole）、頭孢克洛（cefaclor）、頭孢丙烯（cefprozil）等；前二者為注射制劑，后兩者為口服制劑。? 對(duì)G+菌作用比第一代稍遜；? 對(duì)G-菌作用比第一代強(qiáng)；對(duì)銅綠假單胞菌無效，但頭孢孟多對(duì)厭氧菌有效；? 對(duì)多種b_內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定；? 腎臟毒性降低。? 主要用于敏感陽性和陰性菌，尤其是產(chǎn)酶耐藥的陰性菌所致的呼吸道感染、膽道感染、骨關(guān)節(jié)感染及皮膚軟組織感染、泌尿道感染、婦產(chǎn)科感染及耐青霉素淋球菌感染等。莆田學(xué)院教案（續(xù)頁）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配第三代頭孢菌素：藥物有頭孢噻肟（cefotaxime）、頭孢曲松（ceftriax

18、one）、頭孢他定（ceftazidime）、頭孢哌酮（cefoperazone）等 ? 對(duì)G+菌抗菌作用不及12代；? 對(duì)G-菌抗菌作用明顯超過12代，包括腸桿菌科、銅綠假單胞菌及厭氧菌均有較強(qiáng)作用；? 對(duì)多種b_內(nèi)酰胺酶特別對(duì)G-桿菌產(chǎn)生的廣譜_內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；? 體內(nèi)分布廣，組織穿透力強(qiáng)，有一定量滲入腦脊液；? 對(duì)腎臟基本無毒性；? 主要用于重癥耐藥G-桿菌感染。第四代頭孢菌素：頭孢匹羅（cefpirome）、頭孢吡肟（cefepime）、頭孢利定（cefolidin）、頭孢噻利（cefoselis）? 具有第三代頭孢菌素對(duì)革蘭陰性菌較強(qiáng)的抗菌作用；? 對(duì)G+菌的作用比第三代增強(qiáng)；?

19、對(duì)_內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體介導(dǎo)的酶穩(wěn)定；? 有些藥物如頭孢地嗪還能增強(qiáng)機(jī)體防御功能，刺激吞噬細(xì)胞殺菌作用；? 無腎臟毒性；? 主要用于重癥耐藥G-桿菌感染，特別是威脅生命的嚴(yán)重革蘭陰性桿菌感染及免疫功能低下的重癥；為提高療效，銅綠假單胞菌感染可合用抗銅綠假單胞菌的廣譜青霉素或氨基苷類抗生素；厭氧菌混合感染可合用甲硝唑。莆田學(xué)院教案（續(xù)頁）基本內(nèi)容輔助手段和時(shí)間分配四、非典型?-內(nèi)酰胺類抗生素非典型b-內(nèi)酰胺類具有b-內(nèi)酰胺環(huán)和另一雜環(huán)（頭霉素類除外），而僅有b-內(nèi)酰胺環(huán)的化合物則稱為單環(huán)類。其基本結(jié)構(gòu)如下圖：碳青霉烯類 氧青霉烷類 青霉烷類 氧頭孢烯類 單環(huán)類非典型-內(nèi)酰胺類抗生素的基