片劑工藝驗證

1、片劑生產(chǎn)工藝驗證文件驗證名稱驗證文件編號片劑生產(chǎn)工藝驗證SMP-VT-4003-01目錄1、驗證的目的與計劃1.1驗證的目的1.2驗證計劃2、驗證機構(gòu)3、驗證方案的起草與審批3.1 驗證方案的起草3.2 驗證方案的審核3.3 驗證方案的批準4、片劑生產(chǎn)工藝驗證方案4.1 處方工藝及工藝流程4.1.1 處方工藝4.1.2 工藝流程4.2 批生產(chǎn)記錄與標準操作規(guī)程4.2.1 批生產(chǎn)記錄4.2.2 標準操作規(guī)程4.3 與工藝相關(guān)的驗證文件4.4 工藝驗證4.4.1 原輔料處理4.4.1.1 目的4.4.1.2 中間控制標準4.4.1.3 收集驗證資料4.4.1.4 小結(jié)4.4.2 配料、制粒及干燥4

2、.4.2.1 目的4.4.2.2 中間控制標準4.4.2.3 收集驗證資料4.4.2.4 小結(jié)4.4.3 整粒4.4.3.1 目的4.4.3.2 中間控制標準4.4.3.3 收集驗證資料4.4.3.4 小結(jié)4.4.4 總混4.4.4.1 目的4.4.4.2 中間控制標準4.4.4.3 收集驗證資料4.4.4.4 小結(jié)4.4.5 壓片4.4.5.1 目的4.4.5.2 中間控制標準4.4.5.3 收集驗證資料4.4.5.4 小結(jié)4.4.6 包衣4.4.6.1 目的4.4.6.2 中間控制標準4.4.6.3 收集驗證資料4.4.6.4 小結(jié)4.4.7 成品質(zhì)量穩(wěn)定性驗證4.4.7.1 目的4.4.

3、7.2 中間控制標準4.4.7.3 收集驗證資料4.4.7.4 小結(jié)5、驗證方案的實施與記錄5.1 處方工藝及工藝流程5.1.1 處方工藝5.1.1.1 處方5.1.1.2 工藝5.1.1.3 空白片包衣5.2 批生產(chǎn)記錄與標準操作規(guī)程5.2.1 批生產(chǎn)記錄5.2.2 標準操作規(guī)程5.3 與工藝相關(guān)的驗證文件5.4 工藝驗證5.4.1 原輔料處理5.4.1.1 驗證資料5.4.1.2 數(shù)據(jù)分析5.4.1.3 小結(jié)5.4.2 配料制粒及干燥5.4.2.1 驗證資料5.4.2.2 數(shù)據(jù)分析5.4.2.3 小結(jié)5.4.3 整粒5.4.3.1 驗證資料5.4.3.2 數(shù)據(jù)分析5.4.3.3 小結(jié)5.4

4、.4 總混5.4.4.1 驗證資料5.4.4.2 數(shù)據(jù)分析5.4.4.3 小結(jié)5.4.5 壓片5.4.5.1 驗證資料5.4.5.2 數(shù)據(jù)分析5.4.5.3 小結(jié)5.4.6 包衣5.4.6.1 驗證資料5.4.6.2 數(shù)據(jù)分析5.4.6.3 小結(jié)5.4.7 成品質(zhì)量穩(wěn)定性驗證1.1 .7.1驗證資料1.2 .7.2數(shù)據(jù)分析1.3 .7.3小結(jié)6、驗證結(jié)果的總結(jié)及批準6.1 驗證結(jié)果的總結(jié)6.2 驗證結(jié)果的審核6.3 驗證結(jié)果的批準7、變更后的再驗證8、附表：包衣驗證試驗數(shù)據(jù)9、附錄1、驗證的目的與計劃1.1 驗證的目的根據(jù)98版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）的要求，為了保證片 劑在生產(chǎn)

5、過程中質(zhì)量穩(wěn)定，各中間控制符合質(zhì)量要求，保證生產(chǎn)工藝在生產(chǎn)過程 中的順利進行，應(yīng)該對生產(chǎn)工藝進行驗證。1.2 驗證計劃本驗證以西咪替丁片試生產(chǎn) 990601、990602 990603三批為代表對片劑生 產(chǎn)工藝進行驗證，其中對于包衣工序因制劑三樓未生產(chǎn)包衣品種，故采用空白片生產(chǎn)三批來進行驗證，一旦以后有包衣產(chǎn)品（包括腸溶衣片、薄膜衣片、糖衣片） 時，再進行補充驗證。根據(jù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)中的工藝執(zhí)行情況， 各中間控制情況及 成品質(zhì)量進行檢查，對所得數(shù)據(jù)進行整理，對其結(jié)果進行分析、總結(jié)，得出驗證 結(jié)果。2、驗證機構(gòu)驗證參與部門：生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量部、制劑車間驗證負責(zé)部門：生產(chǎn)技術(shù)部3、驗證方案的審核與批

6、準3.1驗證方案的起草驗證名稱：片劑生產(chǎn)工藝驗證起草人：編 號：日期：3.2驗證方案的審核審核意見:審核人簽名日期生產(chǎn)技術(shù)部負責(zé)人質(zhì)量部負責(zé)人制劑車間負責(zé)人3.3驗證方案的批準批準意見:日期:批準人：4、片劑生產(chǎn)工藝驗證方案4.1 處方工藝及工藝流程4.1.1 處方工藝提供西咪替丁片生產(chǎn)處方及現(xiàn)行工藝提供空白片包衣的處方及工藝4.1.2 工藝流程用方框圖標明片劑生產(chǎn)工藝流程4.2 批生產(chǎn)記錄與標準操作規(guī)程4.2.1 批生產(chǎn)記錄1）闡述批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容與形式2）與本驗證有關(guān)的批生產(chǎn)記錄內(nèi)容及存放4.2.2 標準操作規(guī)程闡述與片劑生產(chǎn)有關(guān)的SOP及存檔情況4.3 與工藝相關(guān)的驗證文件提供空氣凈化系

7、統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、廠房及設(shè)備的有關(guān)驗證文件及驗證文件編 號。4.4 工藝驗證4.4.1 原輔料處理4.4.1.1 目的確認原輔料經(jīng)粉碎過篩后粒度及外觀能達到工藝要求。4.4.1.2 中間控制標準項目標準外觀應(yīng)符合質(zhì)量標準粒度應(yīng)符合工藝要求工藝要求：原料粒度小于100目，竣甲基淀粉鈉粒度小于100目，硬脂酸鎂 粒度小于40目。4.4.1.3 收集驗證資料對西咪替丁片三個批次的生產(chǎn)時，原輔料處理的各物料的粒度進行過篩分析 并記錄其結(jié)果。4.4.1.4 小結(jié)對分析所得結(jié)果進行總結(jié)并得到結(jié)論。4.4.2 配料、制粒及干燥4.4.2.1 目的：確認原輔料在配料、混合、制粒中各項質(zhì)量控制指標均能達 到以要求

8、。4.4,2.2中間控制標準標準應(yīng)符合內(nèi)控要求<3%項目預(yù)混含量均勻一性顆粒水分4.4.2.3 收集驗證資料按工藝處方根據(jù)濕法制粒機制性能，以 46kg原料為一料投入量，對三個批 次西咪替丁片制粒干燥生產(chǎn)時，在不同工藝條件下的預(yù)混含量及其均一性，干燥的顆粒水分進行考查，收集并記錄所得結(jié)果。4.4.2.4 小結(jié)對所得數(shù)據(jù)及工藝參數(shù)進行分析總結(jié)得出結(jié)論4.4.3 整粒4.4.3.1 目的確認整粒后，顆粒大小均勻度能否達到工藝要求。4.4.3.2 中間控制標準顆粒率> 70%能通過14目篩但不能通過80目篩的顆粒總重（kg）顆粒率= X 100%所稱取顆粒重量4.4.3.3 收集驗證資料

9、三批次西咪替丁片干燥后14目篩下進行整粒，對整粒后的顆粒情況過篩分 析，記錄結(jié)果。4.4.3.4 小結(jié)對所得數(shù)據(jù)進行總結(jié)，得出結(jié)論。4.4.4 總混4.4.4.1 目的保證物料顆粒經(jīng)最終混合后能達到均一性要求。4.4.4.2 中間控制標準顆粒含量應(yīng)控制90.1%-95.6%;含量均一性應(yīng)符合要求。顆粒工序U率應(yīng)98%總混后中間總重收率二X100%所投入的原輔料總重4.4.4.3 收集驗證資料對三個批次西咪替丁片總混后顆粒含量進行檢測，記錄檢驗結(jié)果，計算各批次顆粒工序的收率。4.4.4.4 小結(jié)對顆粒含量均一性及收率所得數(shù)據(jù)進行分析并加以總結(jié)。4.4.5 壓片4.4.5.1 目的確認壓片后的素片

10、質(zhì)量符合內(nèi)控要求。4.4.5.2 中間控制標準項目標準外觀應(yīng)符合質(zhì)量標準硬度>39.2N片重差異 95% si05%溶出度>77%含量 93%107%收率>98.5%壓制的素片總重+粉頭重量（kg）收率= X 100%領(lǐng)取顆粒總重（kg）4.4.5.3 收集驗證資料對三批西咪替丁片壓片時的素片各中間控制項目進行檢測，記錄檢測結(jié)果， 并計算壓片結(jié)束后的收率。4.4.5.4 小結(jié)對所得數(shù)據(jù)進行分析、總結(jié)。4.4.6 包衣4.4.6.1 目的確認包衣后的糖衣片質(zhì)量能達到工藝要求4.4,6.2中間控制標準項目標準外觀應(yīng)符合質(zhì)量標準崩解度< 1h4.4.6.3 收集驗證資料按空白

11、片包衣處方進行空白片的包衣，對包衣后的糖衣片外觀、崩解度進行檢測、記錄檢測數(shù)據(jù)。4.4.6.4 小結(jié)對所得數(shù)據(jù)進行分析總結(jié)。4.4.7 成品質(zhì)量穩(wěn)定性驗證4.4.7.1 目的確認成品各項質(zhì)量控制點均符合要求。4.4.7.2 成品控制標準項目標準外觀應(yīng)符合質(zhì)量標準片重差異95%105%溶出度>77%菌檢情況應(yīng)符合規(guī)定含量 93%107%4.4.7.3 收集驗證資料對三批包裝后的西咪替丁成品外觀、片重差異、溶出度、菌檢情況及含量進 行檢測并記錄結(jié)果。4.4.7.4 小結(jié)對所得結(jié)果進行分析、總結(jié)。5、驗證方案的實施與記錄5.1 處方工藝及工藝流程5.1.1 處方工藝5.1.1.1 處方：西咪替

12、丁2000g竣甲基淀粉鈉112g淀粉漿(6%)480g硬脂酸鎂 q-s制成10000片5.1.1.2 工藝：將原料及處方量一半的竣甲基淀粉鈉投入濕法造粒機中預(yù)混3min后，加入55-65c 6崛粉漿(沖漿法制得)制粒。濕顆粒移至沸騰干燥機中65c干燥約15min。干顆粒14目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂及剩余竣甲基淀粉鈉，用三維高 效混和機混勻。測得主藥含量后計算片重，小9mm®字淺凹沖模壓片，包裝即得。5.1.1.3 空白片包衣包衣液處方混漿：蔗糖 700g純水 300g滑石粉 300g單糖漿蔗糖 700g純水 300g包衣工藝包衣液配制按處方a將滑石粉灑入70%t漿中，混勻，過膠體磨

13、研磨，5060C保溫, 另按處方b配制適量的單糖漿，備用。操作先將素片預(yù)熱至40。-45C,然后噴入混漿開始包粉衣層，粉衣層達到要 求后噴入單糖漿，打光，置干燥處。5.1.2 工藝流程片劑生產(chǎn)工藝流程見附錄1片劑生產(chǎn)工藝流程圖。5.2 批生產(chǎn)記錄與標準操作規(guī)程5.2.1 批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄應(yīng)能及時、準確、真實地反映生產(chǎn)過程中的每一具體步驟及各 工藝控制點，具有質(zhì)量的可追蹤性。其內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日 期、操作者及復(fù)核者簽名、有關(guān)操作與設(shè)備，相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量、物料平 衡的計算，生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題的記錄， 其具體形式可見片劑批生產(chǎn) 記錄。與本驗證有關(guān)的990601、

14、990602、990603三批西咪替丁片批生產(chǎn)記錄由質(zhì) 量部存檔保存至有效期后一年。5.2.2 標準操作規(guī)程與本驗證有關(guān)的標準操作規(guī)程，詳見各相關(guān)序的崗位SOP設(shè)備SOP崗位清潔SOP設(shè)備清潔SO吸中間控制SO將5.3與工藝相關(guān)的驗證文件廳P驗證名稱驗證文件編號1生產(chǎn)廠房驗證SMP-VT-2002-012空氣凈化系統(tǒng)驗證SMP-VT-2003-013純化水系統(tǒng)驗證SMP-VT-2001-014SHK-220(A)濕法混合制粒機驗證SMP-VT-3001-015FL-120(A)沸騰干燥制粒機驗證SMP-VT-3002-016GH-500型三維運動混合機驗證SMP-VT-3003-017ZP-3

15、5旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證SMP-VT-3006-018BGB-150a高效包衣機驗證SMP-VT-3008-015.4工藝驗證5.4.1 原輔料處理5.4.1.1 驗證資料按工藝要求對西咪替丁三個批次原輔料進行過篩處理的各物料篩目分析情況如下表:名稱項目批次西米替丁羥甲基淀粉鈉硬脂酸鎂外觀粒度外觀粒度外觀粒度表中以表示檢查結(jié)果符合質(zhì)量要求，以“X”表示未達到要求5.4.1.2 數(shù)據(jù)分析5.4.1.3 小結(jié)5.4.2 配料、制粒及干燥5.4.2.1 驗證資料（檢驗報告見附錄2）濕法混和制粒機中預(yù)混過程中，取樣檢測情況如下表:批次理論含量混合 時間檢驗結(jié)果平均含量樣1樣2樣31min3min5min1m

16、in3min5min1min3min5min按工藝要求向預(yù)混后的物料中加入適量的粘合劑，使之通過14目篩制粒后形成均一的濕物料，沸騰干燥床 65 C下進行干燥，對干燥的時間與顆粒的水份 進行檢測，其結(jié)果如下：5min10min15min20min理論含量的計算公式：所投入原料的折純后總重（kg）理論含量= x投入的原輔料總重（kg）5.4.2.2 數(shù)據(jù)分析5.4.2.3 小結(jié)5.4.3 整粒5.4.3.1 驗證資料三批西咪替丁片顆粒經(jīng)整粒的篩目分析情況記錄如下表:限（顆粒 分析、X,廿14目比例14-20 目比例20-40 目比例40-60 目比例60-80 目比例80目以下比例一15.4.3

17、.2數(shù)據(jù)分析5.4.3.3 小結(jié)5.4.4 總混5.4.4.1 驗證資料（檢驗報告見附錄 3）整粒后的干顆粒加入適量的潤滑劑后一起進行總混，三個批次西咪替丁片顆粒總混后，其混合時間和物料均一性情況記錄如下表。批次混合時間含量平均 含量收率樣1樣2樣35min10min15min5min10min15min5min10min15min5.4.4.2數(shù)據(jù)分析5.4.4.3 小結(jié)5.4.5 壓片5.4.5.1 驗證資料經(jīng)檢驗后的中間體顆粒計算片重后進行壓片，具素片外觀、硬度、片重差異、 溶出度含量及壓片工序收率，檢測情況記錄如下表：批次樣品號123123123夕卜觀硬度片重差異溶出度含量收率5.4.

18、5.2數(shù)據(jù)分析5.4.3.3 小結(jié)5.4.6 包衣5.4.6.1 驗證資料根據(jù)工藝處方，配制包衣液，并對壓制后的空白素片在高效包衣機上進行包糖衣并對其糖衣片的外觀、崩解度隨機取樣進行檢測，結(jié)果見附表 1。5.4.6.2 數(shù)據(jù)分析5.4.6.3 小結(jié)5.4.7 成品質(zhì)量穩(wěn)定性驗證5.4.7.1 驗證資料合格的西米替丁經(jīng)塑瓶包裝、貼簽、袋中盒、裝箱，經(jīng)檢驗合格后方可入 庫。成品檢驗結(jié)果如下:批汾''-項一目外觀片重差異含量菌檢情況溶出度5.4.7.2數(shù)據(jù)分析5.4.7.3 小結(jié)6、驗證結(jié)果的總結(jié)及批準6.1 驗證結(jié)果的總結(jié)6.2 驗證結(jié)果的審核審核意見：審核人：6.3驗證結(jié)果的批準日期:批準意見:批準人：日期：7、變更后的再驗證再驗證的條件生產(chǎn)過程中，原輔料的物理化學(xué)性質(zhì)（密度、粒度、粘度、水分），生產(chǎn) 工藝條件參數(shù)（如干燥溫度、攪拌時間）等生產(chǎn)操作和產(chǎn)品質(zhì)量的因素發(fā)生變化 時，要進行產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝再驗。原有工藝生產(chǎn)過程中，認為中間控制及質(zhì)量控制作出改進時，必須進行 生產(chǎn)工藝的再驗證。工藝設(shè)備有了較大變更或采用新的設(shè)備時， 必須進行生產(chǎn)工藝的再驗證。車間部局進行調(diào)整或重