2019年文獻：藥物性肝病診治及預防

1、藥物性肝病發(fā)病機制及診治研究進展摘要藥物性肝病的發(fā)生日趨增多，值得加強重視。本文就引起藥物性肝病的藥物 種類、引起藥物性肝損害的機制、藥物性肝病的分類及診斷標準、病理表現(xiàn)、治 療等方面研究進展進行綜述。關鍵詞藥物性肝病 肝損害藥物 發(fā)病機制分類診斷標準 病理治療前言藥物性肝病是指在藥物治療過程中，肝臟由于藥物的毒性損害或對藥物有過 敏反應所致的疾病，也稱為藥物性肝炎，其臨床表現(xiàn)多種多樣，目前仍缺乏特異性 診斷指標，容易被原發(fā)疾病掩蓋或誤診，以致患者沒有及時停藥而導致暴發(fā)性肝衰 竭等嚴重后果1。隨著用于臨床的藥物種類日益增多， 可引起藥物性肝病的藥物 也越來越多，占所有藥物損害病例的10%15%

2、2僅次于皮膚黏膜損害和藥物熱。 由于臨床表現(xiàn)和病理變化的多樣化，實驗室檢查無特異性，容易發(fā)生漏診或誤診。隨著新藥的不斷增多和中草藥療法的廣泛應用，藥物性肝病的發(fā)生日趨增多3 o很多藥物的賦形劑、中草藥和保健藥亦有導致肝損傷的可能4。Denk5認為約40%的肝炎和25%的急性肝衰竭是由藥物引起的。我國藥物性肝炎所占的比例 約占急性肝炎住院患者的10%6。引起藥物性肝損害的常見藥物當前人類正暴露于3萬種以上藥品和保健品的威脅中，這些物質多在肝臟多 種酶作用下轉變?yōu)樗苄詮姷奈镔|由腎臟排出，肝臟是人體最大最主要的生化反 應臟器，因而也是藥物損傷的主要靶器官7。據文獻統(tǒng)計已有1000多種藥物可致 藥物

3、性肝損害，藥物性肝損害已成為常見的肝病之一 4。新近研究指出，某一種 藥物在正常劑量時不會引起肝損害，但2種或2種以上藥物聯(lián)用時，可因藥物在體內 代謝過程中形成新的肝毒性物質而引起肝臟病變，甚至發(fā)生嚴重后果。文獻報道各 種藥物致肝損害發(fā)生機率不一，從引起藥物性肝炎的藥物種類看，以NSAID、抗生素、中藥居首，其中N SA ID由于臨床廣泛應用，其損害日益增多，在北歐國 家,N SA ID所致的肝損害約占全部藥物性肝病病例的 65. 9% 8 。其他主要的藥 物有治療惡性月中瘤、免疫性疾病（如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等）、慢性 肝病、骨關節(jié)疾患和皮膚病，降脂藥，抗甲狀腺藥 ；抗感染藥；抗癌

4、藥；治痛風藥； 治精神病藥物等治療各個系統(tǒng)疾病的藥物。據文獻報道法國藥物性肝病常見于抗 感染藥，占25%9。西班牙亦多見于抗生素,其中阿莫西林引起者為12.8%。紅霉 素是瑞典肝不良藥物反應的前5位藥物之一。中草藥引起者并不少見10。國內文 獻報道中草藥引起的藥物性肝炎占20%-30%,并成上升趨勢，甚至引起死亡9, 12 o目前社會上存在“中草藥安全，不良反應少”白不正確觀點，且存在自采、 自制的不良現(xiàn)象，應引起重視11。以往認為中藥為純天然制品，與化學合成藥物 相比，不良反應較低。有關研究資料證明，能引起中毒性肝損害的中藥種類繁多， 諸如桑寄生、姜半夏、蒲黃、天花粉、五倍子、大黃、澤瀉、黃

5、藥子、川楝等13, 由于每種中藥化學成分非常復雜，且方劑或中成藥大多由數(shù)種中藥組成，其相互問 的作用更難以了解，中藥的某些有效成分可能恰恰是致毒因素，如臨床上經常用于 治療肝病的小柴胡湯，已被證實能誘發(fā)急性肝損害14。臨床上常見可引起藥物 性肝病的中藥種類有：致一般性肝損害，如長期或超量服用姜半夏、蒲黃、桑寄 生、山慈菇等可出現(xiàn)肝區(qū)不適、疼痛、肝功能異常；大劑量使用天花粉或其注射劑 可使肝功能受損，個別患者還可出現(xiàn)肝脾月中大。致中毒性肝損害，超量服用川楝 子、黃藥子、篦麻子、雷公藤煎劑，可致中毒性肝炎，出現(xiàn)黃疸、肝月中大、肝區(qū)疼痛 等癥狀。致肝病性黃疸，如長期服用大黃或靜脈滴注四季青注射液，會

6、干擾膽紅 素代謝途徑，導致黃疸。誘發(fā)肝臟月中瘤，如土荊芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂 頭茶、千里光等中草藥里含黃樟醴；青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物, 均可誘發(fā)產生肝癌15。在大多數(shù)情況下，中藥的有效性和安全性是基于經驗，而 不是臨床對照試驗和毒理學研究目前以現(xiàn)代方法對中藥毒理學，特別是肝毒性尚 缺乏深入研究，中藥的肝毒性及其發(fā)病機制尚未清楚，但其發(fā)生率和危害性已不容 忽視，值得臨床醫(yī)師重視，同時要加快中藥的毒理學研究。引起藥物性肝損害的機制藥物性肝病可區(qū)分為可預測性和不可預測性 2種，前者主要是藥物的直接毒性作用所致。大多數(shù)藥物性肝損害系不可預測性，具發(fā)生機制又可以分為代謝異常和過

7、敏反應2類，即為代謝特異體質（metabolic idiosyncrasy）和過敏特異體質（hypersensitive idiosyncrasy）。特異體質與個體的細胞色素 P450（ CYP450）遺 傳多態(tài)性密切相關。有證據表明，細胞色素 P450勺遺傳多態(tài)性與藥物性肝病的 關系非常密切16。不同個體的某一個酶的變異可產生酶活性的明顯差異或缺 失，CYP45酶基因的遺傳多態(tài)性最終會反映在藥物代謝的多態(tài)性上，并進而與某 些疾病的易感性和致癌性有關，因而具有重要的藥理學意義和臨床意義17。一與CYP450系統(tǒng)相關的藥物性肝損害機制與CYP450酶催化活性相關毒性的產生機制主要有3個方面：（一

8、）正常情況下經過CYP450酶催化后失活的那些藥物，由于種種原因導致 CYP450酶活性降低或消失，導致原藥在體內過量蓄積形成中毒，藥物本身對 CYP45酶的抑制是產生這類中毒的最常見因素；（二）CYP450酶激活產生的親電 子和自由基代謝物，這類物質對細胞膜和其他細胞組分有化學毒性；（三）產生 了P450中間代謝物與多種蛋白質和DNA組成的復合物的抗體18。二 藥物性肝損害的免疫機制19免疫機制介導的肝損害有以下特點：（一）不可預測性；（二）僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質）或有家族集聚 現(xiàn)象；（三）與用藥劑量和療程無關；（四）在實驗動物模型上常無法復制；（五） 具有免疫異常的指征；（六）可有

9、肝外組織器官損害的表現(xiàn)。三藥物性肝損害的氧應激機制很多藥物代謝中間體屬活性氧范疇。線粒體電子傳遞系高效率產生ATP,也產 生少量O2-,使其膜處于氧應激狀態(tài)。線粒體基質富含 Mn- SOD（超氧歧化酶）, 使O2-轉化為H2O2。H2O皴谷胱甘肽過氧化物酶還原為水而解毒，H2O2蓄積， 生成高活性的-OH,誘發(fā)細胞損害20。四藥物性膽汁淤積的機制肝內膽汁淤積是由于膽汁流障礙，膽汁不能正常流人膽管而引起的一系列病 理改變和臨床表現(xiàn)。藥物所致的淤膽主要在肝細胞水平的膽汁流障礙。近年研究 發(fā)現(xiàn)，藥物影響膽汁分泌主要在以下環(huán)節(jié)：干擾膽汁酸的攝取，干擾膽汁酸的肝內轉運，干擾毛細膽管的膽汁分泌，干擾毛細膽

10、管的骨架結構。皮質類固醇、避 孕藥、氯丙嗪等可干擾膽汁酸代謝： r 17烷化類固醇、口服避孕藥破壞毛細膽管 膜結構的完整性。經肝動脈泵給藥的5一氟脫氧尿喀噬核昔則可廣泛損傷膽小管和 膽管。上述藥物均可引起膽汁淤積。止匕外，蛋白同化激素可影響微粒體藥酶的羥 化作用，使膽汁酸合成過程中的羥化作用發(fā)生障礙，從而引起毛細膽管的膽汁淤 積21。五人體對藥物反應的個體差異（一）個體對藥物的反應受多種獲得性因素的影響包括年齡（例如超過5通可能促進異煙肌引起的肝炎，而兒童易于出現(xiàn)丙戊酸和水楊酸鹽引起的肝毒性）、性別 （例如女性較男性更易出現(xiàn)甲基多巴和味喃坦呢引起的肝毒性）、營養(yǎng)狀態(tài)（例如低蛋白飲食降低細胞色素

11、P450勺活性和數(shù)量）、懷孕（例如大多數(shù)四環(huán)素誘導的嚴重 肝炎出現(xiàn)在靜脈使用四環(huán)素的孕婦中）、慢性酒精濫用（促進撲熱息痛、異煙肥肝 毒性）內分泌功能（例如甲狀腺功能亢進能增加幾種藥物的代謝，而甲狀腺功能減 退可抵制之）、個體自身合并的肝臟疾病或肝外疾病等。女性對藥物敏感性高于男性，藥物性肝病女性多見。（二）CYP45M的基因的遺傳變異在藥物性肝病中起重要作用由于遺傳因素導致個體對藥物的特異敏感性在藥物性肝病中起著重要的作 用，其中以CYP45酶的基因遺傳變異最為重要，CYP45酶基因不僅表現(xiàn)在分類上 的家族、亞家族和個體酶的多樣性，藥物代謝 CYP45酶基因的遺傳多態(tài)性具有明 顯的種族和地域差

12、異。不同個體的某一個酶的變異可產生酶活性的明顯差異或缺 失，CYP45酶基因的遺傳多態(tài)性最終會反映在藥物代謝的多態(tài)性上，并進而與某 些疾病的易感性和致癌性有關，因而具有重要的藥理學意義和臨床意義17。藥物性肝病的診斷標準1988年,Danan提出新的方案（歐洲），但該方案比較煩瑣，實際操作有些困 又1,1993年,國際共識會通過改良Danan方案，現(xiàn)多數(shù)沿用至今。1997年,Maria提 出較簡捷改良方案，以期進一步提高診斷的準確性和可操作性。2001年Lucence等 回顧性地評價了 Danan和Marin各自診斷標準的優(yōu)點與缺點，Maria診斷表雖簡單易行，但對長潛伏期藥物反應、膽汁淤積型

13、肝損傷，以及停藥后演變?yōu)槁曰蛩劳?病例等評價尚嫌不足。2004年的DDW2Japan會議上，日本肝病學會提出了新方案 1997年Maria等22在Hepatology上發(fā)表了改良的診斷標準表。目前歐美傾 向于1993年改良Danan評分表，在此基礎上2004年DDW3本會議提出新的診斷 標準，見表124。表1藥物性肝損害診斷標準(2004, DDW Japan)肝細胞型膽汁淤積或混HWlF服藥至發(fā)病時間首次用藥用藥中發(fā)病 5-90d<5d或 >90d停藥后發(fā)病 < 15d>15d病程ALT峰值與ALT停藥后 8 天內降低3天內降低不適用無相關資料或 30 天后下降&l

14、t; 繼續(xù)用藥或不明 危險因子飲酒 無飲酒 藥物以外原因近期有HAV HBV或HCV 感染；膽道疾患、酗酒和 急性循環(huán)衰竭近期有提示巨細胞毒EB 病毒感染。病毒以抗HAV IgM, HBsAg,抗HCV,抗 CMV IgM,IgMEBVCA 體判 斷藥物既往肝損報道再次用藥首次用藥1-15d5-90d>15d<5d或 >90d0 15d0 30d>15d>30d正常上限差值 ALT峰值>50%不適用>50%180 天內180 天內30d內下降& 50% 不變上50%£再升高不適用再次用藥1-90d+2>90d+1< 30d

15、+1>30d0飲酒 飲酒所有原因 完全排除非藥物與ALTE常上限差值+3下降>50%+2下降<50%+1升或無資料0-20或妊娠+1和妊娠0包括和+2中所有原因排除+1中45個原因排除 0中少于3個原因被排除-2原因高度可能性-3曾有 報道或藥物反應在產品介紹中已標明 +1嗜酸性細胞+1嗜酸性細胞>6%嗜酸藥物淋巴細胞刺激試驗偶然再用藥反應單用該藥與首次損傷時合并用藥一起給藥與首次損傷時同樣條件下給藥 ALT 開未再用藥或不明性細胞6%£未測（DLST）*DLST（ +）DLST 可疑（+）DLST（-） 或未檢測ALT高倍增ALPALT高倍增ALP高仍在正常

16、范圍 ALP0+2+1（或TBIL）倍增+3（或TBIL）倍增+1（或TBIL）仍在正常-2 范圍內0注：最后判斷， 2可能性；3、4有可能；方5可能性大；*藥物淋巴細胞刺激試驗藥物性肝病的分類藥物性肝損害大致可作如下分類，見表225。表2藥物性肝病分類分類急性藥物性肝病急性肝細胞性損傷急性膽汁淤積性損傷單純性炎癥性混合性肝細胞膽汁淤積性 損傷亞臨床性肝損傷亞急性藥物性肝損傷慢性藥物性肝病慢性肝實質損傷慢性肝炎I型相關藥物舉例氟烷、對氨基乙酰酚、四環(huán)素等同化激素、番體類避孕藥 氯霉素、紅霉素酯 異煙肌、環(huán)氟拉嗪辛可芬、異丙異煙肌、甲基多巴等II型出型IV型脂肪變性磷脂沉積癥肝纖維化和肝硬化 慢

17、性膽汁淤積慢性肝內膽汁淤積氯美辛、吠喃妥英、甲基多巴、二甲基四環(huán)素、酚丁替尼酸、肌屈嗪、氟烷苯壬四烯酯、磺胺藥對乙酰氨基酚、阿司匹林、異煙肌2-丙基戊酸納哌克昔林、胺碘酮、Coralgil甲氨喋吟有機種、氯丙嗪膽管硬化血管病變肝靜脈血栓靜脈閉塞性疾病紫瘢性肝病非肝硬化性門脈高壓 月中瘤5-氟去氧尿甘、甲醛溶液番體類避孕藥叱咯雙烷生物堿、烏拉坦等 同化激素、番體類避孕藥 化療藥、免疫抑制劑、無機種 番體類避孕藥藥物性肝病的病理表現(xiàn)藥物對肝組織的損害在病理組織學上呈現(xiàn)如下病理改變26一肝細胞壞死包括：（一）區(qū)帶性壞死：即選擇性地損傷肝小葉某區(qū)帶肝細胞；（二）非特 異性肝炎：出現(xiàn)分散的肝細胞壞死，常

18、伴有單核細胞浸潤和不同程度匯管區(qū)炎性 反應；（三）慢性肝炎：匯管區(qū)周圍肝細胞灶性壞死，匯管區(qū)炎癥和纖維化，且向 周圍肝實質延伸。藥物引起肝組織炎癥壞死的機制與免疫反應引起損傷有關。藥 物具有抗原決定簇，在有高能反應參與的生物學轉化過程中，藥物可能與某些酶 共價結合，形成加合物（adduct） o如果加合物足夠大,就可能誘發(fā)免疫反應,導致 抗體形成，從而介導細胞毒性反應，或誘發(fā)T細胞介導的細胞溶解作用，引發(fā)炎癥 反應和肝臟中毒。藥物或其代謝產物與肝細胞或 （和）膽管細胞的部分膜成分、微 粒體成分或含有肝特異性抗原的可溶性成分結合，形成具有免疫性的新抗原，產 生特異性免疫應答反應，引起肝細胞或膽管

19、的炎癥與壞死發(fā)生27。二膽汁淤積包括：（一）淤膽性肝炎：有膽汁淤積、匯管區(qū)炎癥明顯、肝小葉病變輕，可 有不同程度的肝細胞壞死，炎癥以單核細胞浸潤為主；（二）單純淤膽性藥物反應： 膽汁淤積在肝小葉中央的肝細胞和膽小管，炎癥和壞死性改變輕微，甚至缺如；（三）慢性淤膽：主要病變是膽管受侵阻塞而致淤膽，接受侵膽管大小分為兩型； 一型為膽小管和（或）肝小葉間的膽管受損而出現(xiàn)類似于原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨 床表現(xiàn)；另一型為肝內或肝外大膽管受侵，類似于硬化性膽管炎的臨床表現(xiàn)。三血管病變除了慢性肝病可以導致肝硬化和門脈高壓外，某些藥物也能使血管產生病變進而發(fā)生門脈高壓。其病理表現(xiàn)包括肝靜脈阻塞性病變、肝靜脈主干

20、阻塞、特發(fā) 性非肝硬化性門靜脈高壓、竇狀間隙擴張、竇周纖維化和紫瘢肝等。四脂肪肝在肝細胞中有甘油三酯堆積，呈小球狀充滿肝細胞，臨床上較常見，如由酒 精或腎上腺皮質激素引起的脂肪肝；另一類型是脂肪以小滴狀分散在整個細胞漿 中，如四環(huán)素引起的脂肪肝。五肉芬腫性肝炎可以由別喋吟醇、奎尼丁、磺胺類藥物引起，肝組織呈肉芽月中病變可伴有肝 壞死和淤膽。六引發(fā)多種類型的肝臟腫瘤包括肝細胞腺瘤、局灶性結節(jié)性增生、肝細胞癌、膽管細胞癌、血管間皮瘤 等，一旦誘發(fā)則預后極差，死亡率也高。藥物性肝病的治療一立即停止使用導致藥物性肝病或有可能引起藥物性肝病的藥物；二適當休息、加強營養(yǎng)、支持療法、給予高蛋白、高糖低脂飲食

21、:三 補充維生素C、B和E等藥按急、慢性肝炎的治療，輸注白蛋白 或新鮮血漿、或全血等；四選用相應的特殊藥物；目前主要用于治療藥物性肝病降酶和降黃的藥物有以下幾種還原性谷胱甘肽（古拉定）：是含活性琉基的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸和 甘氨酸殘基組成，具有轉琉基作用?？梢种聘渭毎€粒體脂質體過氧化物的形成， 消除體內氧自由基和超氧陰離子， 有助于恢復肝細胞膜的流動性，保護肝細胞膜, 減少對肝細胞的第2次打擊，能有效維護肝臟的合成和解毒作用，防止肝細胞變性、 壞死及肝纖維化的發(fā)生28。甘草酸二錢（甘利欣）：具有較強的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能作用， 有減輕一氨基半乳糖和免疫因子對肝臟形態(tài)的慢性損傷，

22、保護肝細胞溶酶體的穩(wěn) 定性，抑制磷酶活性，前列腺素的形成，減輕炎癥反映，從而減輕肝臟病理損傷 有利于肝功能的恢復，對阻斷肝炎發(fā)生的肝細胞壞死有重大意義。復方甘草甜素（美能）：最主要的活性成分是甘草酸在體內經 B-葡萄糖醛酸 酶作用而生成的甘草次酸，具有保護肝細胞膜、抗炎、免疫調節(jié)、抑制病毒增殖、 滅活病毒的作用29。該藥對肝臟的降酶效果已被確認，其降酶作用在給藥 6 h 后即可出現(xiàn)，給藥12 h后轉氨酶降至最低值，其作用被推測為對肝細胞膜的直接 保護作用。進一步研究表明。甘草酸通過阻斷花生四烯酸在起始階段的代謝水平， 選擇性抑制花生四烯酸反應代謝酶（磷脂酶A）的活性，保護肝細胞膜；通過抑制 磷

23、脂酶A、脂加氧酶的活性，使前列腺素、白三烯等炎性介質無法產生以及抑制 補體經典激活而具有抗炎作用 。腺甘蛋氨酸（思美泰）：。腺甘蛋氨酸在體內參與一系列的生化反應。如在 細胞中作為底物參與合成半胱氨酸、牛磺酸、輔酶 A?重要物質30,是一種自然 形成的化合物，主要在肝臟中由腺甘蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸和 AT總成，在肝細 胞代謝中具關鍵性作用，至少參于兩項重要的代謝通路轉甲基化作用和轉硫化作 用。通過轉甲基化作用，腺甘蛋氨酸將甲基轉移至蛋白質、核酸、激素、藥物、 生物胺及磷脂等各類受體。其中磷脂的序貫甲基化對于肝細胞膜流動性的調節(jié)至 關重要，從而影響作為膽汁生成和流動之主要動力的 Na+ /K+

24、-ATP酶的活性。供 給甲基后，腺甘蛋氨酸參于轉硫化作用，生成朧氨酸、?；撬?、谷胱甘肽和硫酸 鹽，這些都是對抗自由基和其它內、外源性毒性物質的主要內源性解毒劑。有報 道31腺甘蛋氨酸退黃效果好。復方二氯醋酸二異丙胺（甘樂）：二氯醋酸二異丙胺能為機體合成膽堿提供甲 基供體，具有改善肝功能、抑制或降低脂肪在肝內沉積及防止肝細胞損傷的功能； 對受損的肝細胞，有促進其再生的作用。止匕外，二氯醋酸二異丙胺通過擴張血管， 還可改善腦組織對氧的利用率，增加腦的血流量，從而加強腦組織代謝，增加腦 組織呼吸及促進糖需氧氧化。甲潑尼龍琥珀酸鈉（甲強龍）：具有很強的抗炎作用，免疫抑制及抗過敏活性。減少炎癥病灶周圍的

25、免疫活性細胞減少血管擴張，穩(wěn)定溶酶 體膜，抑制吞噬作用，減少前列腺素和相關物質的產生、糖皮質激素擴 散透過細胞膜，并與胞漿內特異的受體相結合。此結合物隨后進入細胞 核內與DNA(染色體)結合，啟動 mRNA勺轉錄，繼 而合成各種酶蛋白，據認 為，糖皮質激素最終即靠這些酶得以發(fā)揮其多種全身作用。糖皮質激素 不僅對炎癥和免疫過程有重要作用，而且影響碳水化合物、蛋白質和脂 肪代謝，并且對心血管系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)及中樞神經系統(tǒng)也有作用。五 藥物所致的肝功衰竭的治療；藥物所致肝衰竭除按急、慢性肝炎用藥外，需用胰高血糖素和促肝細胞生長素 (PHGF)、促進肝細胞再生，和谷氨酸、精氨酸及增強免疫制劑如豬苓多

26、糖，輔酶 Q1咻，必要時可肝移植。Bjornsson等32對784例膽紅素=2ULN勺例病例分析后 得出AST (而不是ALT,這與ohmori33報道的結果一致)和膽紅素水平是預測總 研究人群中死亡或肝移植的獨立指標。年齡、和膽紅素水平是預測肝細胞損傷型 死亡或肝移植的獨立因素。對于膽汁淤積型或混合型而言，膽紅素是預測死亡的獨立因素。參考文獻1李欽民，韓真.藥物性肝病發(fā)病機制的研究進展.實用肝臟病雜志，2005, 8 (2):1242125.2李健，程香普，崔靜，等.36例藥物性肝病的臨床分析.胃腸病學和肝病學雜志，2000,9(3) : 216-220.3劉平.中草藥的肝損傷問題J.中華肝

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