達比加群酯臨床應用建議

1、達比加群酯用于非瓣膜病心房顫動患者卒中預防的臨床應用建議2004年的流行病學調查顯示，我國心房顫動（房顫）患病率約為0.77 %。按人口推算，我國 30歲以上房顫患者數(shù)為420萬。隨著人口的老齡化，房顫的患病率將持續(xù)增長。缺血性腦卒中（卒 中）是房顫最為嚴重的并發(fā)癥，與無房顫患者相比，房顫患者的卒中風險升高約5倍，且房顫相關 卒中致殘和致死率更高。因此，預防卒中是房顫綜合管理的重 要策略。抗凝治療是房顫患者卒中預防的基石。華法林是循證證據(jù)最充分、使用最普遍的口服 抗凝藥 物，但由于劑量個體差異大、藥物-藥物/食物相互作用常見，需頻繁監(jiān)測，加上醫(yī)生對華法林所致 出血的過度擔心，影響了其在臨床實踐

2、中的廣泛應用。臨床上亟需療效可 靠、安全性更優(yōu)的新型口服 抗凝藥物。2010-2011年直接凝血酶抑制劑達比加群在歐美、2013年在我國獲得批準用于預防非瓣膜性 房顫患者卒中。本建議針對達比加群酯臨床應用中的常見問題，將目前的國內外臨 床應用經(jīng)驗進行總 結，澄清一些臨床使用誤區(qū)，為臨床醫(yī)生提供詳實、準確、實用的達比加群酯臨床指導方案。1、 達比加群酯的作用機制和藥代動力學達比加群酯為前體藥物，口服后經(jīng)肝臟被酯酶轉化為活性代謝產物，達比加群為直接 凝血酶抑 制劑，以濃度依賴方式特異性阻斷凝血酶（Ha因子）活性，其不僅可與游離型Ha因子結合，還 可與血栓結合型Ha因子結合。阻斷Ha因子阻斷了凝血瀑

3、布網(wǎng)絡的最 后步驟。達比加群的親水性極性分子結構使其難以通過腸道被吸收，在其分子結構上添加一個親脂性側 后成為達比加群酯，使胃腸道吸收率升高1倍。達比加群酯口服后，迅速在胃和 小腸吸收，并通過 酯酶催化水解作用變成活性產物一一達比加群。這種蛋白水解過程不受細胞色素P450同功酶或其他 氧化還原酶影響。另外，體外研究發(fā)現(xiàn)，達比加群也不抑制 細胞色素P450同功酶活性。因此，達比 加群酯與其他藥物很少出現(xiàn)相互作用?？诜o藥后，達比加群的絕對生物利用度為6%7%。吸收迅速，2小時內達最大血藥濃度（Cax）,與食物同時服用可使 匾工延后2小時。達比加群的平均終末半衰期在健康 老年人中 約11小時。多次

4、給藥后終末半衰期約1214小時，23天后達穩(wěn)態(tài)。腎功能不全時半衰期延長。達比加群具有中度的組織分布，分布容積6070L。靜脈給藥后，主要以原形經(jīng)尿液排泄（85%）,清除率與腎小球濾過率相應，約100ml/min ,糞便排泄占給藥劑量 的6%。達比加群在患者體內迅速起效，起效時間為0.52小時；隨著達比加 群的藥物濃度增加，活化部分凝血活酶時間(aPTT)延長。2、 達比加群酯的臨床研究達比加群酯用于非瓣膜性房顫患者的療效和安全性在長期抗凝治療隨機評估研究 (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy , RE-LY) 中

5、得至 U 驗證呵。RE-LY試驗是一項隨機臨床非劣效性研究，在全球 44個國家的951個中心入選伴 有至少一項卒中風險的房顫患者18113例，隨機分三組，兩組患者以盲法接受固定劑量達比加群酯(110 mg或150 mg,每日2次)治療，一組以非盲法接受調整劑量的華法林治 療，主要評價 三組患者的卒中或全身性栓塞以及大出血的發(fā)生率。經(jīng)過中位數(shù)2.0年的隨訪，結果發(fā)現(xiàn)，達比加群酯150mg組卒中/全身性栓塞的年化發(fā)生率較華法林組顯著降低35% ( 1. 11 % 對 1.71 %,優(yōu)效檢驗 PV 0. 001 ),大出血風險相當(3. 32 % 對 3. 57 %, P = 0. 32 );而達比

6、加群酯110mg組的卒中/全身性栓塞的年化發(fā)生率與華法林相當(1.54 %對1.71 %, P= 0. 30 ),大出血風險顯著低于華法林(2.87 %對3.57 %, P=0. 003 )。且與華法 林比較，達比加群酯兩個劑量組的出血性卒中、顱內出血、威脅生命的出血和總 體出血的發(fā)生率均顯 著降低，達比加群酯150mg還顯著降低缺血性卒中和血管性死亡風險。該結果提示在不同的患者人群中，可依據(jù)卒中和出血風險分層,選擇不同劑量的達比加群 酯。RE-LY研究中，約15%的患者來自亞洲(n = 2, 782 ),其中541例患者來自中國。亞 洲人群中， 達比加群酯相比華法林對卒中/全身性栓塞的風險降

7、低與總體人群一致，150mg組、組和華法 林組的卒中/全身性栓塞年發(fā)生率分別為1.39 %、2. 50 %和3.06 %。亞洲人群中，達比加群酯組相比華法林組的大出血發(fā)生率降低更顯著，150 mg和UOmg劑量組均比華法林組顯著降低大出血的風險43%(2. 17%> 2. 22%對3. 82 %)?；赗E-LY研究人群開展了的延展研究RELY-ABLE納入了在RE-LY研究結束后存活且仍然接受達比加群酯雙盲治療并能繼續(xù)接受隨訪的患者5851例。經(jīng)過額外2,3年隨訪發(fā)現(xiàn)(平 均總隨訪時間為4.3年)，卒中與大出血發(fā)生率均維持在低水平，與RE-LY研究期間的結果一致； 達比加群酯1501n

8、g的卒中/全身性栓塞發(fā)生率較低，而110mg的大出血 發(fā)生率更低，這進一步強化 了達比加群酯不同劑量策略長期用于房顫卒中預防的支持證據(jù)。RELY-ABLE是截至目前隨訪時間最長的新型口服抗凝治療的研究，4. 3年的總隨訪時間支持新型口服抗凝藥物在房顫患者中的長期應用3、 達比加群酯的臨床應用方法(-) 適應證預防存在以下一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞：*先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞« 左心室射血分數(shù)V 40 %* 伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會（NYHA心功能分級2級* 年齡75歲* 年齡65歲，且伴有以下任一疾?。禾悄虿?、冠心病或高血壓

9、（2） 禁忌癥* 已知對活性成分或任一輔料過敏者* 重度腎功能不全（CrCI V 30ml/min ）患者* 臨床上顯著的活動性出血* 有大出血高風險的疾病* 聯(lián)合應用任何其他抗凝藥物，除非在相互轉換過程中，或普通肝素用于維持中心靜脈或動脈置管通暢的必要劑量下* 有預期會影響存活時間的肝功能不全或肝病* 聯(lián)合使用全身性酮康理、環(huán)抱菌素、伊曲康喋、他克莫司和決奈達?。?） 劑量的選擇基于RE-LY研究結果，達比加群酯150mg和llOmg兩個劑量都兼具療效和安全性的證 據(jù)。 150mg每日2次較華法林更顯著地減少卒中和血管性死亡，同時顱內出血、總體出血 和威脅生命的出 血風險顯著更低，臨床凈獲益

10、顯著優(yōu)于華法林，適用于大部分房顫患者。llOmg每日2次療效不劣于華法林，而且大出血和致命性出血的發(fā)生率更低，更適用 于出血風 險較高的患者，如：* 年齡75歲的老年患者* 中度腎功能不全（CrCI 30 - 50 mL/min ）* 合并使用具有相互作用的藥物包括強效P-糖蛋白抑制劑，如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風險的藥物，如阿司匹林、氯毗格雷、非留體消炎藥（NSAIDs）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）或 選擇性5- 羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）等建議采用HAS-BLED評分來計算和評估出血風險，評分3分提示高出血風險，推薦使用達比加

11、群酯llOmg每日2次。（4） 抗凝活性監(jiān)測單劑口服后，達比加群的C蚪和藥-時曲線下面積（AUQ與達比加群酯的劑量呈正比例，具有線 性藥代動力學特征及較強的可重復性，不需常規(guī)監(jiān)測抗凝活性。在某些情況下，如重要器官的嚴重出血、懷疑服藥過量、需急診手術或操作等特殊情 況下，為 評估服用達比加群酯患者的抗凝狀態(tài)，可檢測凝血指標，幫助擬定進一步治療策略。檢測達比加群酯活性較可靠的指標是校準稀釋TT （dTT）、蛭蛇毒凝血時間（EQT ,緊急情況下或無法檢測上述兩項指標時，aPTT檢測對判斷抗凝過度也有幫助。谷值時（在臨近服用下次藥物前測定的）的當 dTT檢測200,或ECT檢測大于正常上限3倍，或 a

12、PTT檢測大于正常上限2倍時，提示出血風險增高。INR不適合用于檢測達比加群酯抗凝活性。（5） 達比加群酯與其他抗凝藥物之間的替換從華法林轉換為達比加群酯治療時，首先應停用華法林，待 INRV 2.0時，可立即給 予達比加群酯。從達比加群酯轉換為華法林治療時，應根據(jù)患者的肌酎清除率決定何時 開始華法林治 療：QrQL> 50 ml/mi n時，達比加群酯停藥前3天開始給予華法林；30ml/min < CrCLv 50 ml/min時，達比加群酯停藥2天前給予華法林。從達比加群酯轉換為腸道外抗凝治療（如肝素和低分子肝素），應在達比加群酯末次給藥12小時后。從腸道外抗凝治療轉換為達比加

13、群治療，應在下一次治療時間前2小時內服用達比加群酯，如患者正在接受維持治療（如靜脈給予肝素），應在停藥時服用達 比加群酯。（6） 患者的隨訪專業(yè)醫(yī)護人員應定期對服用達比加群酯的患者進行隨訪，包括：* 用藥依從性：如有可能，檢查藥物包裝確認是否服藥并仔細詢問服藥情況；* 密切觀察和注意提示全身性、腦部或肺部栓塞的任何征象； 任何不良事件尤其是出血事件：血紅蛋白水平降低通常提示存在隱性出血； 合并用藥情況，包括處方藥和非處方藥； 抽取血樣檢測血紅蛋白、肝功能和腎功能。建議每三個月一次，如有需要，也可每月一 次或每六個月一次。四、特殊人群的臨床應用（-）老年與腎功能不全患者老年是房顫患者出血的高危因

14、素；腎功能不全導致藥物清除率緩慢，引發(fā)出血風險。因此老年 與腎功能不全的患者使用達比加群酯應謹慎(參表1)。表1不同特征患者達比加群酯劑量推薦患者群推薦劑量年齡75歲110 mg一日兩次中度腎功能不全(CrCl30-50mL/min ) *110 mg一日兩次重度腎功能不全(CrClv 30mL/min)禁忌癥*對于中度腎功能不全患者(肌肝清除率為3050ml/min ),應當每年至少進 行一次 腎功能評估。RE-LY研究的亞組分析證實了達比加群酯在老年患者中的安全性。75歲的患者中，達比加群酯llOmg組大出血發(fā)生率與華法林相似(4.43 %對4.37 %; P= 0. 89 ),達比加 群

15、酯 150mg組有高于華法林的趨勢(5.10 %對4.37 %; P= 0. 07 ) o不論年齡如何，兩個 劑量組的達比 加群酯顱內出血的發(fā)生率均顯著低于華法林組。在不同肌酎清除率的患者中，與華法林相比，兩個 劑量組的達比加群酯在卒中/全身性栓塞和大出血方面的優(yōu)效性或等效性與RE-LY研究的總體人群相一致。RE-LY研究中未納入重度腎功能不全(CrCLv 30ml/min )患者。在開始達比加群酯治療前應 通過計算肌酎清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能不全的患者。（2） 外科圍手術期的使用任何抗凝治療均會增加出血風險，臨床醫(yī)生對圍手術或操作期的出血風險存在一定顧 慮。與華 法林比較

16、，達比加群酯不增加房顫患者圍手術或操作期的大出血發(fā)生率。應根據(jù)患者的腎功能情 況、手術大小及出血風險暫時停用達比加群酯(參表1)。表1有創(chuàng)或手術操作前停藥時間腎功能(CrCL, ml/min )擇期手術前停用達比加群酯出血風險高或大手術標準風險> 802天前24小時前> 50 7 8023天前12天前> 30 7 504天前23天前（ 48小時）如需緊急操作，應暫停達比加群酯。在可能的情況下延遲手術或操作至末次給藥后至少12小時。如果不能推遲手術，可能增加出血風險，應權衡出血風險與操作 的緊迫性。（3） 房顫復律治療中的使用心臟復律可能增加房顫患者的血栓形成事件風險，抗凝治療

17、可顯著降低該風險。達比加群酯可 作為華法林的替代藥物在復律之前至少3周和之后4周使用。可基于患者的獲益/出血風險,選擇達比加群酯150mg或llOmgRE-LY研究1270例患者中共進行1983次心臟復律。結果顯示，達比加群酯 150mg llOmg和華法林三組復律后30天的卒中/全身性栓塞發(fā)生率均較低，分別為0.3 %, 0.8 %和 0.6 %,兩種劑量的達比加群酯與華法林相比均無顯著差異；三組的大出血發(fā)生率也相 當。（4） 射頻消融圍手術期的使用有多項小規(guī)模研究評價了達比加群酯在導管射頻消融圍手術期的應用（參 表3）,達 比加群酯用于消融后的栓塞和出血風險與華法林相當，達比加群酯可作為導

18、管消融圍手術期的備選 抗凝方案。對于需要進行射頻消融手術的，達比加群酯的停藥和恢復應按照有創(chuàng)操作進行處理。可于術前1224小時停用達比加群酯，術中根據(jù)ACT值予肝素化，拔除鞘管13小時后恢復達比加群酯，手術完成后當晚或次日早晨恢復使用。表3達比加群在房顫患者圍手術期的研究研究達比加群華法林血栓栓塞事件出血事件2012145例145例血栓栓塞并發(fā)癥大出血并發(fā)癥Lakkireddy D -上(150mg)2. 1 % 對 0(P= 0. 25 )6 % 對 1 %(P= 0. 019 )出血并發(fā)癥2012110例101例死亡或血栓栓塞4. 5 % 對 12. 9%Kase no K(llOmg)0

19、對。(PV 0. 05 )小出血并發(fā)癥201231例125例19. 4 % vs 16. 8 %Sn ipelisky D 購(150mg)(P= 0. 73 )心包填塞大出血并發(fā)癥2013191 例(150mg)572例1.0 % vs. 1.2%2. 1 % vs. 2. 1%Kim JS .(P= 1. 0 )(P= 1. 0 )大出血并發(fā)癥2013101例缺血性卒中27126例3. 0 % vs. 3. 2%Imamura K(110 或 150mg)1對0(P= 0. 93 )總缺血/出血性事件大出血事件2013344 例(150mg)344例3. 2 %對 4. 1 %1. 2 %

20、 vs. 1. 5%Bassiouny M(P= 0. 53 )(P= 0. 74 )五、臨床常見問題的處理（1） 遺漏服藥的處理若患者不慎遺漏服藥，按照如下原則處理：若距下次用藥時間大于6小時，仍能服用達比加群酯漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時，直接服用下一次劑量。不必補充漏服劑量而使用雙倍劑量藥物。（2） 過量及出血的處理如發(fā)生服用達比加群酯過量或出血并發(fā)癥，應該根據(jù)具體情況，給予處理，必要時須終止治療，并查找出血原因，根據(jù)患者具體情況采取以下針對性措施（參表4）：1 .暫?；蜓雍蠼o予達比加群酯，由于半衰期短，停藥后很快抗凝血作用消失；2 .由于達比加群主要通過腎臟途徑排出，必須維持適

21、度利尿；3 .對癥治療，如局部壓迫、補充體液（包括血液和新鮮冰凍血漿）和血管活性藥 物、手術 止血；4 .在服用藥物后2小時內，可考慮口服活性炭；5 .如發(fā)生威脅生命的出血，可考慮使用活化的凝血酶原復合濃縮物（PCC或重組活化Vila 因子（rFVIla）；6 .達比加群的蛋白結合率較低，對于腎功能不全患者或需更緊急治療時，透析可作為治療 選擇之一。對癥治療物理壓迫止血外科治療補液和血管活性藥物治療血液制品輸 注口服活性炭（如果距達比加群酯攝入的時間V 2小時）血液透析考慮給予rFVIla或PCC活性炭濾過延后給予下一劑藥物, 或適時停藥（3） 急性冠脈綜合征的處理當房顫患者發(fā)生急性冠脈綜合征

22、時或接受 PCI術后，常需要三聯(lián)抗栓治療即在雙聯(lián)抗 血小板治療（阿司匹林+氯毗格雷）的基礎上加用一種抗凝藥物（華法林或一種新型口服 抗凝藥物）。此時，需要綜合評估患者卒中（ CHADS-VASc評分）、出血（HAS-BLE 評 分）、冠脈/支架血栓的風險，基于以下原則：1 .房顫患者需進行PCI時，應盡可能選擇金屬裸支架，以減少對三聯(lián)抗血栓治療 的需求。藥物洗脫支架僅在某些特定的臨床和或解剖情況下、預期比金屬裸支 架具有顯著優(yōu)勢時選用（如長病變、小血管、糖尿病等）。2 .房顫合并ACS或擇期PCI術后應進行一定時間的三聯(lián)抗栓治療。置入金屬裸支 架4周或置入藥物洗脫支架后3或6個月內（莫司類支架

23、三聯(lián)用藥3個月，紫 杉醇類支架三聯(lián)用藥6個月），可使用雙聯(lián)抗血小板治療加用達比加群酯；此 后可停用一種抗血小板藥物治療直至滿1年；1年后可停用抗血小板藥物單用達比加群酯治療，高危的血栓栓塞者也可合用一種抗血小板藥（參表 5） o3 .三聯(lián)抗栓治療時，應使用達比加群酯 llOmg4 .三聯(lián)抗栓治療時，可聯(lián)合使用質子泵抑制劑或H受體拮抗劑以減少消化道不適或出血。表5房顫合并冠脈支架置入患者的抗栓策略Stent + AF中高危卒中J4咫(CHAsDS； VAScil)出血風險HAS BLED高危HAS-BLED>3低劉中危HAS-BLED (T38MS1 個JI tt+IWHP i/2U：OA

24、JSA "m.OACVTT：腐打1 5A,單藥1值小耳心 TR：血推栓寒附IfeD6S6l、N：TT-，J'，12 個月 QAC + SA 終T.OAC或OAC + S ftTR JZbms1kU:TT+。保捫112個月： OACOAJSA < ffiTR I色 土 OAC/ADS1 r d：TT4局保護3 12 M ： OAC *SAm ：oacaOAC + 5A < .： TR)>RE-LY研究中合并使用抗血小板藥物的亞組分析，證實了達比加群酯在與這類藥物聯(lián)合使用的安全性。無論患者使用達比加群酯或華法林，聯(lián)合抗血小板藥物治療均顯著增高大出血發(fā)生 率，合用

25、雙聯(lián)抗血小板藥物時更明顯。無論是否聯(lián)合使用抗血小板藥物，達比加群酯llOmg組的 大出血風險均低于華法林組，預防卒中/全身性栓塞的療效不劣于華法林；而達比加群酯150mg組的大出血發(fā)生率均與華法林組相似。總之，兩種劑量達比加群酯的臨 床獲益不受合并抗血小板藥物的影響。（4） 急性缺血性卒中的處理口服抗凝藥物與溶栓藥物聯(lián)合使用可能增加出血風險，通常不推薦對這些患者使用溶 栓治 療；若應用，應在獲益/風險比綜合評估后，在嚴密監(jiān)測下謹慎使用。若患者使用達比加群酯不超 過2天，dTT、ECT或aPTT未超過當?shù)貐⒖贾档恼Ｉ舷?，或可考慮。目前尚缺乏凝血酶抑制劑治療急性缺血性卒中的有效性證據(jù)，且緊急抗凝

26、對于急性缺 血性卒 中的早期復發(fā)或改善預后的證據(jù)也不明確，所以卒中急性期并不主張使用抗凝藥。急性期后何時 恢復達比加群酯取決于梗塞面積以及形成新栓塞的風險，應根據(jù)患者的具體 情況給予個體化治 療。RE-LY研究中，未入選急性卒中14天內或嚴重致殘性卒中6個月內的患者，因此，不推薦達 比加群酯用于此類患者。達比加群酯150mg每日2次是唯一在臨床研究中證實可顯著降低缺血性卒中發(fā)生率的新型口 服抗凝藥物，因此在服用其他抗凝藥期間發(fā)生急性缺血性卒中的患者，可以考慮換用達比加群酯 150 mg每日2次治療。（5） 消化道不良反應的處理RE-LY研究發(fā)現(xiàn)達比加群酯治療組消化不良高于華法林組（消化不良定義

27、包括上腹部 疼痛、 腹部疼痛、腹部不適和消化不良）。所報道的消化不良癥狀常為暫時性，且程度輕 微。服用達比加群酯時可采取下列方法以減少消化道癥狀的發(fā)生，如以整杯水服下、與食物同時 服用（可延緩血藥濃度上升）等。一旦發(fā)生消化道癥狀，可依據(jù)臨床常規(guī)對癥處理，例如用質子 泵抑制劑（PPI）或H2受體拮抗劑治療。達比加群酯的吸收和代謝雖然呈酸依 賴性但并未觀 察到質子泵抑制劑（PPI ）或心受體拮抗劑（如泮托拉喋和雷尼替?。_比加群酯療效的影 響。（6） 藥物相互作用達比加群酯和達比加群不通過細胞色素P450代謝，而且對人細胞色素P450酶無體外作 用。達比加群酯是外流轉運體P-gp的底物，聯(lián)用P-

28、gp抑制劑、誘導劑或其他影響P-gp的藥 物時會出現(xiàn)藥代動力學相互作用：1 .強效P-gp抑制劑全身性酮康理和決奈達隆顯著增加達比加群的血藥峰濃度 （Cmax）和藥時曲線下面積（AUC，、，禁忌與達比加群酯聯(lián)合應用；2 . P-gP抑制劑胺碘酮、奎尼丁、維拉帕米和克拉霉素也可增加達比加群的Qax和AUG r建議進行密切的臨床觀察，尤其是輕度至中度腎功能不全患者；3 . P-gp誘導物（如利福平、卡馬西平或苯妥英等）會降低達比加群血藥濃度，因 此應 避免聯(lián)合使用；4 .地高辛是P-gp底物，但達比加群酯與地高辛聯(lián)合使用時，未觀察到對地高辛產生影 響，也未觀察到達比加群暴露量產生具有臨床相關性的改

29、變。非留體消炎藥（NSAIDs）:長期使用NSAIDs會使達比加群酯和華法林的出血風險增 加約 50%,應謹慎使用。質子泵抑制劑：臨床研究并未觀察到泮托拉哇和其他質子泵抑制劑（PPI）與達比加群酯聯(lián)合使用，對達比加群酯療效方面的影響。Ha受體抑制劑：雷尼替丁與達比加群酯聯(lián)合使用未對達比加群吸收程度產生臨床上相關性影響。六、結語我國存在房顫患者多、抗凝治療率低及抗凝強度不足等情況，房顫患者的卒中預防還任重道 遠。達比加群酯作為首個被批準上市用于房顫卒中預防的新型口服抗凝藥，療效或 安全性優(yōu)于或不 劣于華法林，無需監(jiān)測，劑量可選擇，藥物相互作用較少。為普及和規(guī)范達比加群酯的臨床應用， 特制定本建議

30、。希望能有助于臨床醫(yī)生及時、正確、規(guī)范使用達比加群酯，降低致殘和致死率，改 善房顫患者的遠期預后。參考文獻EI 周自強，胡大一，陳捷等.中國心房顫動現(xiàn)狀的流行病學研究.中華內科雜志，a004; 43: 491-494.a中華醫(yī)學會心血管病分會.中國部分地區(qū)心房顫動住院病例回顧性調查.中華心血管病雜志，a003;31: 913-916.3 胡大一，孫藝紅，周自強等.中國人非瓣膜性心房顫動腦卒中危險因素的病例-對照研究.中華內科雜志,a003; 4a： 157-161.4 孫藝紅，胡大一.華法林對中國人心房顫動患者抗栓的安全性和有效性研究.中華內科雜志，a004; 43: a58a60.5 Cam

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