用不對稱二羥基化反應(yīng)合成_S_美托洛爾

1、2011年第19卷 第1期, 127129合成化學(xué)Ch i nese Journa l o f Synthe tic Che m istry V o. l 19, 2011N o . 1, 127129制藥技術(shù)用不對稱二羥基化反應(yīng)合成(S 美托洛爾11111*向 順, 匡永清, 鄧寶玲, 謝 斌, 楊昊宇, 姜 茹2(1. 湖南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院, 湖南長沙 410082; 2. 第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系, 陜西西安 710032 摘要:在K 2CO 3存在下, 4 (2 甲氧乙基 苯酚與烯丙基溴反應(yīng)制得烯丙基4 (2 甲氧乙基 苯基醚(2; 以廉價(jià)易得的雙金雞納堿衍生物1, 4 雙(9 O 奎尼定

2、2, 3 二氮雜萘為手性配體催化2的不對稱二羥基化反應(yīng)制得(S 3 4 (2 甲氧乙基 苯氧基 1, 2 丙二醇(3, 86%ee ; 3經(jīng) 一鍋法 轉(zhuǎn)化為(S 3 4 (2 甲氧乙基 苯氧基 1, 2 環(huán)氧丙烷(4; 4與異丙胺發(fā)生親核開環(huán)反應(yīng)合成了選擇性 1 受體阻滯劑 (S 美托洛爾, 總產(chǎn)率46%(以2計(jì)算, 其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NM R 表征。關(guān) 鍵 詞:選擇性 受體阻滯劑; (S 美托洛爾; 不對稱二羥基化反應(yīng); 金雞納堿衍生物; 藥物合成1 中圖分類號(hào):O 621; R 914. 5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1005 1511(2011 01 0127 03Synthesis of (S

3、 m etoprolol by As y mm etric D i hydroxylationX I A NG Shun , KUANG Y ong q i n g , DENG Bao ling ,X I E B in , YANG H ao yu , JI ANG Ru112111(1. College o f Che m i stry and Che m i ca l Eng i neering , H unan U niversity , Changsha 410082, China ;2. D epart m ent of Chem istry , F ou rt h M ilita

4、ry M ed i ca lU n i versity , X i an 710032, Ch i naA bstract :A llyl 4 (2 m ethoxyethy l phenyl et h er(2 w as prepared fro m 4 (2 m e t h oxyethy l phenol and ally l bro m i d e i n the presence o fK 2CO 3. (S 3 4 (2 m et h oxyethy l phenoxy 1, 2 propanediol (3, 86%ee w as ob tained by asy mm etri

5、c dihydroxy lation of 2w ith the readily accessi b le bis cinchona a l k alo i d deri v ative 1, 4 b is(9 O qu i n i d ine phthalazi n e as t h e ch iral ligand . 3converted i n to (S 4 (2 m ethoxyethy l phenoxym ethy l o x iriane(4 by one potm ethod . (S m etopro l o l i n overa ll y ield of 46%(fr

6、 o m 2 was synthesized by nuc l e oph ilic r i n g opening reacti o n o f 4w ith isopropy la m i n e . The structures w ere characterized by H NMR.K eywords :se lecti v e 1 b l o cker ; (S m etopro l o ; l asy mm etric d i h ydroxylati o n ; cinchona a l k alo i d de ri v ative ; drug syn t h esis美托

7、洛爾化學(xué)名:1 異丙胺基 3 4 (2 甲氧乙基 苯氧基 2 丙醇是一種選擇性 1 受體阻滯劑, 臨床用于治療高血壓、心絞痛及心律失常等多種心血管疾病, 現(xiàn)以外消旋體供藥。藥理研究表明, 其(S 異構(gòu)體對 受體的阻滯作用是1 (R 異構(gòu)體30倍, 而(R 異構(gòu)體對 受體的阻2*收稿日期:2010 06 01基金項(xiàng)目:湖南省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(09JJ5007作者簡介:向順(1985-, 男, 漢族, 湖南常德人, 碩士研究生, 主要從事藥物合成及不對稱催化的研究。, i :l 1滯作用是(S 異構(gòu)體10倍1。因此, 選擇性制備(S 美托洛爾(1 可降低因阻滯 2 受體所導(dǎo)致的副作用。近年來,

8、 國內(nèi)外先后報(bào)道了多種1的制備方法, 主要包括動(dòng)力學(xué)拆分法法5, 624, 不對稱催化以及手性源合成法7, 8。鋨催化的烯烴不 128 合成化學(xué) V o. l 19, 2011對稱二羥基化(AD反應(yīng)是合成手性鄰二醇最有效的方法91. 2 合成(1 2的合成13。Rao 等6首次將AD 反應(yīng)用于1的不對稱合成, 先將烯丙基4 (2 甲氧乙基 苯基醚(2 經(jīng)AD 反應(yīng)轉(zhuǎn)化為(S 3 4 2 甲氧乙基苯氧基 1, 2 丙二醇(3, 再進(jìn)一步經(jīng)磺酸酯化、環(huán)合、親核開環(huán)得到1。但其AD 反應(yīng)所用的手性配體為9 O (4 氯苯甲?；?二氫奎尼定, 立體選擇性較差(50%ee 60%ee 。我們10, 11

9、在干燥的三頸燒瓶中加入對羥基苯乙基甲醚0. 91g(6. 0mm o l, K 2C O 31. 25g (9. 0mm o l 和干燥丙酮12mL, 攪拌下加入烯丙基溴0. 63mL (7. 2mm ol, 氮?dú)獗Ｗo(hù), 攪拌下回流反應(yīng)20h 。冷卻至室溫, 過濾, 濾液減壓蒸除溶劑, 粗品經(jīng)硅膠柱層析洗脫劑:A =V (石油醚 V (乙酸乙酯 =1 10分離得無色液體21. 05g , 產(chǎn)率91%;1曾以(QD 2P HAL 1, 4 雙(9 O 奎尼定 2, 3 二氮雜萘為手性配體分別用于反式二苯乙烯和烯丙基萘基醚的AD 反應(yīng), 高選擇性地獲得了相應(yīng)的手性二醇。在此基礎(chǔ)上, 本文將(QD2

10、PHAL 用于2的AD 反應(yīng)制得手性二醇3(86%ee ; 在吡啶對甲苯磺酸鹽(PPTS 催化下, 通過 一鍋法 將3轉(zhuǎn)化為(S 3 4 (2 甲氧乙基 苯氧基 1, 2 環(huán)氧丙烷(4; 4與異丙胺進(jìn)行親核開環(huán)反應(yīng)合成了1(Sche m e 1, 其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR :7. 12(d , J =8. 4H z , 2H,A r H , 6. 84(d , J =8. 8H z , 2H, A r H , 6. 006. 09(m,1H, d H , 5. 42(dd , J =1. 6H z , 17. 2H z , 1H, e H , 5. 26(dd , J =1. 2H z , 11.

11、 6H z , 1H, e H , 4. 494. 51(m , 2H, c H , 3. 56(, t J =6. 8H z , 2H, b H , 3. 35(s , 3H, OC H 3, 2. 82(, t J =7. 2H z , 2H, a H 。(2 3的合成在三口燒瓶中加入(QD 2P HAL 16m g (0. 02mm ol, K 2Os O 2(OH 42m g(0. 005mm o l, K 3Fe (CN 61. 96g (6. 0mm o l, K 2CO 30. 82g (6. 0mm ol, 叔丁醇10mL 和水10mL , 劇烈攪拌使固體全部溶解后冷卻至0 ,

12、 一次性加入2384m g (2. 0mm o l, 攪拌下于0 5 反應(yīng), TLC 跟蹤至原料消失后加入亞硫酸鈉粉末3. 0g , 于室溫反應(yīng)1h 。加入二氯甲烷15mL , 分出有機(jī)層, 水層用二氯甲烷(3 15mL 萃取, 合并有機(jī)相, 用無水硫酸鈉干燥, 減壓蒸除溶劑, 殘余物經(jīng)硅膠柱層析洗脫劑:A =1 2分離得白色固體3393m g , 產(chǎn)率87%, 86%ee (H PLC , D +8. 5 (c 2. 28, M e OH ; H NMR :7. 13(d , J =8. 0H z , 2H, A r H , 6. 84(d , J =8. 4H z , 2H, A r H

13、, 4. 11(m,d H , 3. , J =4. 0H z ,120H NMR 表征。1 實(shí)驗(yàn)部分1. 1 儀器與試劑YRT 3型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度未校正; J ASC OP 1010型旋光測定儀; V arian I N OVA 400型核磁共振儀(CDC l 3為溶劑, T M S 為內(nèi)標(biāo); LabT ech LC600型高效液相色譜儀HPLC , Chirace l OD H, V (正己烷 V (異丙醇 =92 8, 流速0. 8-1mL m i n 。(QD 2P HAL 按文獻(xiàn)產(chǎn)分析純或化學(xué)純。12方法自制; 鋨酸鉀K 2Os O 2(OH 4,A ldrich ; 其余所用試劑

14、均為國2H, c H , 3. 703. 83(m , 2H, e H , 3. 56(, t J =7. 2H z , 2H, b H , 3. 35(s , 3H, OC H 3, 2. 82(, t J =7. 0H z , 2H, a H , 2. 58(br s , 2H, OH 。(3 4的合成12二羥基化反應(yīng), 合成了手性二醇3, 其對映選擇性達(dá)86%ee 。與常用的商品化配體(D HQD 2P HAL相比, (QD 2P HAL 的合成原料更為價(jià)廉易得, 且制備方法簡單11。曾采用一鍋法將多種手性鄰在圓底燒瓶中依次加入3339m g (1. 5mmo l, 二氯甲烷5mL ,

15、PPTS (吡啶對甲苯磺酸鹽 3m g , 原乙酸三甲酯250 L , 攪拌下于室溫反應(yīng)20m in ; 緩慢滴加乙酰溴135 L(1. 8mm o l, 滴畢, 反應(yīng)30m in 。減壓蒸除溶劑, 殘余物黃色油狀液體用甲醇(5mL 溶解, 加入無水K 2CO 3270m g(2. 0mm o l, 攪拌下于室溫反應(yīng)1. 5h 。倒入飽和氯化銨溶液(10mL 中, 用二氯甲烷(3 8mL 萃取, 合并萃取液, 用無水硫酸鈉干燥, 蒸除溶劑, 殘余物經(jīng)硅膠柱層析洗脫劑:V (二氯甲烷 V (乙酸乙酯 =19 1純化得無色液體4258m g , 產(chǎn)率83%,1Sharpless 等12二醇轉(zhuǎn)化為相

16、應(yīng)的環(huán)氧化物, 所得環(huán)氧化物可保持手性二醇的立體構(gòu)型。我們參照此方法將手性二醇3轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物4。異丙胺對4親核開環(huán)時(shí), 區(qū)域選擇性地進(jìn)攻C1, 使得C2構(gòu)型繼續(xù)得以保持。所得產(chǎn)物為左7旋體, 其絕對構(gòu)型為(S 構(gòu)型。參考文獻(xiàn)1 N athanson JA. Stereospecific it y o f beta adrenerg i c antagon ists :R enanti om ers sho w i ncreased selecti v ity f o r beta 2recepto rs in c ili a ry process J.J P harmaco l Exp T

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22、, t J =6. 8H z , 2H, e H , 3. 273. 36(m, 4H , 2. 842. 89(m,1H , 2. 82(, t J =7. 2H z , 2H, a H , 2. 732. 75(m,1H 。(4 1的合成在圓底燒瓶中依次加入4208m g (1. 0mmo l, 異丙胺1. 5mL 和水75 L , 攪拌下回流反應(yīng)1. 5h 。減壓蒸除溶劑, 殘余物用硅膠柱層析洗脫劑:V (石油醚 V (乙酸乙酯 V (三乙胺 =100 100 1純化得無色黏稠狀液體, 靜置后緩慢凝固得白色固體1187m g , 產(chǎn)率70%, m. p . 41 42 (39 40 -7

23、. 9 (c 10, C H C l 3;177, D20H NMR :7. 13(d , J =8. 4H z , 2H, A r H , 6. 85(d, J =8. 8H z , 2H, A r H , 3. 984. 03(m, 1H, d H , 3. 943. 96(m,2H, c H , 3. 56(, t J =6. 8H z , 2H, b H , 3. 35(s , 3H, OC H 3, 2. 88(dd , J =4. 0H z , 12. 4H z , 1H , 2. 802. 84(m, 3H , 2. 72(dd , J =7. 6H z , 12. 0H z ,

24、 1H , 2. 24(br s , 3H , 1. 09(d , J =6. 4H z , 6H, C HC H 3 。2 結(jié)果與討論以(QD 2PHAL 為手性配體用于2的不對稱no1 , 2 1, 6pyr i do 3, 4 b i ndo le 1, 4 d i one ana l oguesJ.M ed Che m, 2003, 46(21:4533-4542. 2 Daug an A, G rond i n P , R uau lt C , et al . The discoveryo f tadalafi:l A nove l and highly selecti ve PDE

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