BE試驗一般程序

1、生物等效試驗流程:所做工作流程及所需信息資料:1與原研參比制劑進(jìn)行多種介質(zhì)溶出曲線比較：0.1M HCI （ pH1.2）、pH4.5醋酸-醋酸鈉緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、H20中，f2因子法測得受試樣品和參比樣品在 15分鐘的 平均溶出量均不低于 85%。2、根據(jù)原研已在境內(nèi)上市，所以確定已進(jìn)口的原研樣品作為參比制劑。3、與CRO簽訂委托合同，該合同應(yīng)包括雙方的權(quán)利義務(wù)，明確分為自制樣品本身所造成的不等效和非藥物導(dǎo)致的不等效，自制樣品本身所致不等效：藥物溶解性、藥物吸收性、晶型、化學(xué)穩(wěn)定性、處方工藝等；非藥物本身所致不等效（試驗設(shè)計）：試驗設(shè)計樣本量、測定方法學(xué)問題、生物樣本采集點選擇

2、、統(tǒng)計分析方法錯誤；CRO費用分為預(yù)BE和正式試驗，采用分期付款方式；是否在合同中加強 CRO對臨床機構(gòu)的監(jiān)督檢查4、基于批件內(nèi)容，對涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更所需增加的研究內(nèi)容，應(yīng)盡快完成，以便得到最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以進(jìn)行BE樣品試制；對不涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的研究內(nèi)容可以變進(jìn)行研究變做BE，在完成BE最終將申報資料報到國家局之前完成。同時相關(guān)BE樣品試制所采購的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗均應(yīng)升級到申報所對應(yīng)的中國藥典標(biāo)準(zhǔn)。5、合法途徑采購參比制劑，選定代理商所提供的資質(zhì)：經(jīng)營資質(zhì)，供貨合同或協(xié)議，發(fā)票，檢驗報告，銷售清單。發(fā)票最好開給以藥廠名義申報的藥廠，檢驗報告最好能要到 原研的檢驗報告（GSP的銷售商肯定

3、有，就看他們愿不愿意提供），如果拿不到經(jīng)銷商的檢驗報告，應(yīng)由申報的藥廠進(jìn)行參比制劑的檢驗工作，并出具檢驗報告。6、確定臨床機構(gòu)，根據(jù)項目特點和既往同類項目操作經(jīng)驗選擇臨床激光和分析檢測機構(gòu)。原則是專業(yè)、經(jīng)驗豐富，并且要考慮CRO與臨床機構(gòu)的關(guān)系是否緊密；如果 CRO有分析測試部門，考察其專業(yè)性和規(guī)范性，如果CRO沒有分析檢測部分，應(yīng)確定其合作的分析測試單位的專業(yè)性、規(guī)范性和經(jīng)驗。7、 BE試驗樣品試制，在 GMP車間生產(chǎn)受試樣品應(yīng)來自一個不少于生產(chǎn)規(guī)模1/10的 批次或100000單位，兩者中選擇更多，除非另外說明理由；使用的生產(chǎn)批次應(yīng)該確實保證 產(chǎn)品和過程在工業(yè)規(guī)模可行。試驗藥品的包裝：應(yīng)該

4、對每位受試者和每個周期分別包裝參比樣品和受試藥品，在它們被運往試驗地點之前或在試驗地點進(jìn)行包裝。包裝（包括標(biāo)簽）應(yīng)按照GMP規(guī)定進(jìn)行。應(yīng)當(dāng)能夠清楚地鑒別對每位受試者在每個試驗周期給予的藥品。8、 臨床試驗方案確定，包括預(yù) BE試驗方案和正式試驗方案。預(yù)BE試驗方案：變異系數(shù)（個體內(nèi)變異系數(shù)）、受試者數(shù)量、生物樣本采樣量、采樣點、采樣時間等；正式試驗 基于預(yù)BE確定的個體內(nèi)變異系數(shù)，最終確定受試者數(shù)量，以及根據(jù)預(yù)BE優(yōu)化修正的生物樣本采樣量、采樣點、采樣時間和洗脫期。變異系數(shù)的信息查詢：EMEA 的藥物 european public assessmentreport （ EPAR）: ； FD

5、A 藥物標(biāo)簽 review，Clinical Pharmacology Biopharmaceutics Review（s）: ，以及 PUBMED-NCBl，查詢相 關(guān)藥物個體內(nèi)變異系數(shù) RSDanova文獻(xiàn)。試驗方案設(shè)計根據(jù)藥物特點，可選用1）兩制劑、單次給藥、交叉試驗；2 ）兩制劑、單次給藥、平行試驗；3）重復(fù)試驗設(shè)計。對于一般藥物選用第 1種試驗設(shè)計，納入健康志 愿者參與研究，每位受試者依照隨機順序接受受試制劑和參比制劑。對于半衰期較長的藥物，可選擇第2種試驗設(shè)計，即每個制劑分別在具有相似人口學(xué)特征的兩組受試者中進(jìn)行 試驗。第3種試驗設(shè)計（重復(fù)試驗設(shè)計）是前兩種的備選方案，是指將同一制

6、劑重復(fù)給予同一受試者，可設(shè)計為部分重復(fù)（單制劑重復(fù)，即三周期）或完全重復(fù)（兩制劑均重復(fù)， 即四周期）。重復(fù)試驗設(shè)計適用于部分高變異藥物（個體內(nèi)變異30%）,優(yōu)勢在于可以入選較少數(shù)量的受試者進(jìn)行試驗。9、倫理委員會審查資料：（1）受試樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗報告（ 2）參比制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗報告（3）藥物臨床試驗批件（ 4）倫理審查申請表（5）臨床試驗方案，摘要、說明（6）研究者簡歷、研究者手冊（7）受試樣品和參比制劑說明書（8）知情同意書10、將合格的試制樣品和參比制劑遞交給臨床試驗機構(gòu)，該過程注意在GMP 和 GCP條件下進(jìn)行，應(yīng)符合各項 SOP 標(biāo)準(zhǔn)。11、 CRO對臨床試驗機構(gòu)相關(guān)人員進(jìn)行 G

7、CP、研究方案和SOP培訓(xùn)，啟動臨床研究。12、招募受試者，根據(jù)制定試驗方案中相關(guān)受試者篩選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。有對適當(dāng)比 例（約 1/3）女性受試者的要求。13、依照臨床試驗方案、 GCP、 SOP 等進(jìn)行給藥采血及數(shù)據(jù)收集。 這一階更應(yīng)加強 CRO 所派遣的臨床監(jiān)察員和申辦方即我公司所派的監(jiān)督檢查者對臨床機構(gòu)的監(jiān)督檢查。14、 血樣運輸至分析檢測機構(gòu)（冷鏈運輸CRO 負(fù)責(zé)），嚴(yán)格執(zhí)行各種 GCP SOP 要 求。15、根據(jù)之前建立的與本生物樣本所適應(yīng)的方法學(xué)進(jìn)行樣本檢測。要求：規(guī)范性、真 實性和可追溯性。16、 對藥代參數(shù)出具統(tǒng)計分析報告，若具備歐盟或 FDA 標(biāo)準(zhǔn)， 應(yīng)按照最高標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng) 計分析。17、統(tǒng)計報告及總結(jié)報告完成。應(yīng)該是受試樣品與參比制劑具