銀屑病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

1、銀屑病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展         08-10-17 09:58:00     作者：劉旭，刁騁     編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  銀屑?。话l(fā)病機(jī)制；易感基因；     尋常型銀屑?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱銀屑?。┦且环N常見(jiàn)、頑固、嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的皮膚病。根據(jù)年全國(guó)銀屑病科研協(xié)作組的調(diào)查結(jié)果顯示我國(guó)患病率約為.，發(fā)病率約為.。男性患病率高于女性，城市患病率高于農(nóng)村，北方患

2、病率高于南方。國(guó)外資料顯示銀屑病患病率約為，以歐洲和北美的白人最常見(jiàn)，美國(guó)黑人少見(jiàn)，印第安人幾乎不發(fā)病。銀屑病病程不定，往往是慢性緩解與惡化交替出現(xiàn)。臨床上分為四型，即尋常型、膿皰型、關(guān)節(jié)病型與紅皮病型，其中尋常型占以上。目前銀屑病發(fā)病的確切病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，而遺傳因素和免疫因素已被證明在疾病發(fā)生和病理過(guò)程中起到了十分重要的作用。其中，及其受體在銀屑病發(fā)病機(jī)制研究中的作用逐漸受到重視。   遺傳因素在銀屑病發(fā)病中的作用     基于對(duì)銀屑病家系的分析，已證明銀屑病是一種多基因復(fù)雜遺傳疾病，多個(gè)基因相互之間，或者與環(huán)境因素之間

3、相互作用引起疾病的發(fā)生。目前發(fā)現(xiàn)有個(gè)銀屑病易感基因位點(diǎn)已被收入人（，在線人類孟德?tīng)栠z傳），分別是：定位于.的（），定位于的，定位于的，定位于的，定位于的，定位于的，定位于的，。 .    是最主要的銀屑病易感基因位點(diǎn)，位于人類基因區(qū)，目前范圍已經(jīng)縮小到位點(diǎn)端粒端的片段中。也有人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)位于和之間，暗示可能是一個(gè)變異基因，負(fù)責(zé)調(diào)控和其他基因在類分子的表達(dá)。包括個(gè)候選基因，目前有兩個(gè)基因研究的比較多，一個(gè)是編碼基因，是一種變異的與銀屑病相關(guān)的（），變異后的具有一個(gè)短小的螺旋結(jié)構(gòu)，提示這個(gè)結(jié)構(gòu)變化可能影響其抗原性和生化特性，有實(shí)驗(yàn)指出在銀屑病皮損中的表達(dá)高于

4、正常皮膚；另一個(gè)是編碼角質(zhì)鎖鏈素（）基因，基因具有高度多態(tài)性，通常表達(dá)在終末分化的角質(zhì)細(xì)胞和毛發(fā)的根鞘中，可以影響橋粒的形成，確保表皮角質(zhì)層細(xì)胞緊密連接起來(lái)，有人發(fā)現(xiàn)在銀屑病皮損中高水平表達(dá)，與銀屑病脫屑形成有關(guān)。 .  其他易感基因位點(diǎn)    區(qū)域包括個(gè)候選基因，、。其中，與影響免疫突觸部位細(xì)胞骨架的形成；是調(diào)節(jié)蛋白，是一種能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)外界生長(zhǎng)因子等激素刺激后產(chǎn)生的增殖分化程度的蛋白質(zhì)，通過(guò)調(diào)節(jié)來(lái)影響細(xì)胞的增殖分化；編碼干擾素調(diào)節(jié)因子（）位于區(qū)域，在缺陷小鼠中型干擾素產(chǎn)生的信號(hào)可以過(guò)度表達(dá)引起類似銀屑病的癥狀；長(zhǎng)度左右，編碼表皮分化復(fù)合體（，），包括

5、一系列基因，編碼蛋白，短小的富含脯氨酸的蛋白質(zhì)（，）和（），與角質(zhì)細(xì)胞分化成熟有關(guān)；位于區(qū)域，是此區(qū)域中第一個(gè)被證明與銀屑病發(fā)病有關(guān)的基因，是基因家族成員，但是其轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)還不清楚；位于區(qū)域，是轉(zhuǎn)錄因子的組成成分，參與對(duì)多種組織中細(xì)胞的增殖、分化、應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞因子的表達(dá)，有研究表明其激活的細(xì)胞因子表達(dá)與銀屑病有關(guān)。目前，我們對(duì)許多候選基因的功能還不十分清楚，相信隨著科學(xué)技術(shù)水平的不斷發(fā)展和科學(xué)家們不斷的實(shí)踐，對(duì)銀屑病易感基因的研究也將取得新的突破。   免疫因素在銀屑病發(fā)病中的作用     銀屑病主要病理表現(xiàn)為角質(zhì)細(xì)胞增殖分化異常，角

6、質(zhì)化不完全。因此，最初人們把研究重點(diǎn)放在角質(zhì)細(xì)胞上，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮膚與正常皮膚表達(dá)的角蛋白類型有所區(qū)別，這些角蛋白刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的自身抗體對(duì)于角質(zhì)形成細(xì)胞的異常增殖分化有一定的影響。隨著研究的進(jìn)一步發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損處浸潤(rùn)的單核細(xì)胞對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖分化有一定的影響，可能在銀屑病發(fā)病和皮損持續(xù)過(guò)程中起到重要作用，其中最重要的就是淋巴細(xì)胞。 .  淋巴細(xì)胞  淋巴細(xì)胞根據(jù)其免疫表型與功能的不同分為兩個(gè)亞型：+輔助性細(xì)胞（）與+細(xì)胞毒性細(xì)胞（），細(xì)胞還可分為細(xì)胞與細(xì)胞，細(xì)胞接受刺激后產(chǎn)生，等細(xì)胞因子，與細(xì)胞免疫有關(guān)，細(xì)胞產(chǎn)生，等細(xì)胞因子，與體液免疫有關(guān)

7、，細(xì)胞與細(xì)胞通過(guò)其產(chǎn)生的細(xì)胞因子互相抑制對(duì)方的分化，在一定條件下也可以相互轉(zhuǎn)化。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞對(duì)銀屑病的發(fā)病與持續(xù)有促進(jìn)作用，而細(xì)胞卻有與細(xì)胞相反的作用。 在進(jìn)一步對(duì)銀屑病皮損的研究中發(fā)現(xiàn)+細(xì)胞主要存在表皮中，+細(xì)胞主要存在真皮中。這些發(fā)現(xiàn)均提示由于炎癥化學(xué)趨化因子的存在導(dǎo)致細(xì)胞的定向化學(xué)趨化，局部組織浸潤(rùn)，釋放炎癥性、增殖性細(xì)胞因子，促使表皮角質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度增殖而引起銀屑病皮損。使用細(xì)胞免疫抑制劑和環(huán)孢霉素以及單克隆抗體可使癥狀明顯得到改善，充分證明淋巴細(xì)胞尤其是+淋巴細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中起關(guān)鍵性作用。對(duì)于+細(xì)胞在銀屑病發(fā)病中的作用意見(jiàn)不一，有人發(fā)現(xiàn)在皮損消退過(guò)程中+細(xì)胞增多和+細(xì)胞減少，+細(xì)胞很

8、有可能與病情改善有關(guān)。也有人認(rèn)為+細(xì)胞與銀屑病的病情加重有關(guān)。 .    在銀屑病患者皮損處有大量的細(xì)胞，其中一些是在正常皮膚中不存在的，例如。這些細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞在接受外界刺激，例如細(xì)菌病毒感染，外傷等會(huì)產(chǎn)生前炎癥因子，這些前炎癥因子趨化淋巴細(xì)胞以及其它一些免疫效應(yīng)細(xì)胞到皮損處，一些由產(chǎn)生的細(xì)胞因子可以直接作用于角質(zhì)細(xì)胞，引起病理改變，甚至角質(zhì)細(xì)胞激活后也產(chǎn)生一些細(xì)胞因子通過(guò)自分泌和旁分泌引起病理改變，例如。被趨化的淋巴細(xì)胞主要是和細(xì)胞，他們?cè)谄p處被激活，產(chǎn)生，等細(xì)胞因子。與是引起角質(zhì)細(xì)胞銀屑病改變的主要兩個(gè)細(xì)胞因子，有報(bào)道指出和與角質(zhì)細(xì)胞短時(shí)間接觸就

9、可以誘導(dǎo)激活角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)多個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，引起角質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增生產(chǎn)生銀屑病典型皮損改變。雖然細(xì)胞可以產(chǎn)生穿孔素，顆粒酶，來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但是在銀屑病皮損處，細(xì)胞因子對(duì)角質(zhì)細(xì)胞的增生作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于這種凋亡作用，因此皮損處表現(xiàn)為增生。另外有報(bào)道指出細(xì)胞激活與調(diào)節(jié)性細(xì)胞的缺陷也對(duì)銀屑病的發(fā)病與持續(xù)發(fā)展有一定影響。 .  細(xì)胞因子 是細(xì)胞因子家族成員，由角質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞產(chǎn)生，可以激活淋巴細(xì)胞，刺激淋巴細(xì)胞增殖。 在銀屑病皮損中，極低水平表達(dá)，有報(bào)道指出這種低水平的是正常皮膚的幾倍，說(shuō)明可能在銀屑病發(fā)病與皮損維持中有重要的作用?？梢源碳ぜ?xì)胞亞群產(chǎn)生。是一種由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的前炎癥因子，刺激表

10、皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等其他細(xì)胞產(chǎn)生前炎癥因子，而且也可以與其他前炎癥因子共同作用，誘導(dǎo)的生成。   、與銀屑病的關(guān)系     隨著白細(xì)胞介素家族成員和的發(fā)現(xiàn)，有研究指出和以及它們的受體與早期銀屑病發(fā)病與疾病的持續(xù)有密切關(guān)系。資料顯示大劑量和分別刺激細(xì)胞可以激活細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑，而也在引發(fā)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起重要作用，所以銀屑病的發(fā)病有可能與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑引起的變化有關(guān)，與可能合并其它細(xì)胞因子在銀屑病發(fā)病與維持過(guò)程中發(fā)揮作用。      有實(shí)驗(yàn)指出在和細(xì)胞中兩種類型的受體與配體結(jié)合后，

11、激活細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑。進(jìn)一步研究表明胞漿部分具有個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，而具有個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。胞漿部分具有與相似的結(jié)合為點(diǎn)，提示受體激活后可能具有與相似的作用。等人發(fā)現(xiàn)可以激活人類角質(zhì)細(xì)胞系細(xì)胞的途徑，引起分子相關(guān)基因的活化和轉(zhuǎn)錄，具體來(lái)說(shuō)是在刺激下，細(xì)胞中的，等細(xì)胞因子的表達(dá)上調(diào)，而這幾種細(xì)胞因子和早期的炎癥啟動(dòng)和免疫應(yīng)答密切相關(guān)：可活化單核和巨噬細(xì)胞，提高其殺傷活性，并上調(diào)巨噬細(xì)胞分子，提高它的抗原遞呈能力，還能刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)類抗原，同時(shí)促進(jìn)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞上，參與炎癥反應(yīng)；則可趨化激活細(xì)胞、單核細(xì)胞、激活嗜堿性粒細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞細(xì)胞毒活性；是一種鈣離子結(jié)合蛋白，在白細(xì)胞整合素

12、的活化中起作用，調(diào)節(jié)表皮炎癥。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，基因敲除的角質(zhì)細(xì)胞盡管可以形成表面上正常的表皮，但它們?cè)谕鈧虾兔l(fā)生長(zhǎng)方面有著明顯的缺陷，而且敲除的角質(zhì)細(xì)胞對(duì)表皮生長(zhǎng)因子（）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（）、的刺激不產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)。研究人員還發(fā)現(xiàn)可刺激角化細(xì)胞的增生和分化，這一過(guò)程似乎與活化的細(xì)胞有關(guān)，活化的細(xì)胞可分泌，盡管在正常條件是誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、細(xì)胞、細(xì)胞等細(xì)胞分子的表達(dá)，提高它們的抗原遞呈能力，但在皮膚炎癥環(huán)境中，則可誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞表達(dá)角質(zhì)蛋白，促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞的增生，。有報(bào)道稱不僅能夠影響角質(zhì)細(xì)胞，而且還可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生和，誘導(dǎo)+細(xì)胞表達(dá)，等，這與銀屑病發(fā)病與皮損持續(xù)發(fā)展有關(guān)。轉(zhuǎn)基因小鼠的皮膚組織表

13、現(xiàn)出銀屑病的相關(guān)癥狀，角質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增生，等角蛋白表達(dá)異常。而轉(zhuǎn)基因小鼠并沒(méi)有明顯的皮膚癥狀。研究者發(fā)現(xiàn)在銀屑病皮損處和的表達(dá)比正常皮膚高，與的表達(dá)較正常皮膚下降，經(jīng)過(guò)卡泊三醇或者治療后，隨著皮損的好轉(zhuǎn)和水平下降，但是，和的水平經(jīng)過(guò)短期治療都不能達(dá)到正常皮膚水平、。目前，對(duì)于與究竟是如何被誘導(dǎo)產(chǎn)生及它們?cè)敿?xì)的作用機(jī)理都不十分清楚，但它們?cè)阢y屑病發(fā)病與持續(xù)發(fā)展中的作用是值得重視的。 4  結(jié)論     目前，銀屑病發(fā)病機(jī)制尚不清楚，在科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在銀屑病皮損中癌基因和抑癌基因表達(dá)異常，在易感基因重疊、共享生物化學(xué)信息傳導(dǎo)途徑等方面銀屑病與其他疾病存在著微妙的聯(lián)系。近幾年骨髓的造血干細(xì)胞的異常分化導(dǎo)致異常細(xì)胞的產(chǎn)生而導(dǎo)致銀屑病的發(fā)病逐漸被科學(xué)家重視，近些年來(lái)有許多骨髓移植后銀屑病好轉(zhuǎn)的報(bào)道，也有銀屑病通過(guò)骨髓移植從供體轉(zhuǎn)移到受體上的報(bào)道。加強(qiáng)對(duì)易感基因以及