銀屑病發(fā)病機制的研究進展

1、銀屑病發(fā)病機制的研究進展         08-10-17 09:58:00     作者：劉旭，刁騁     編輯：studa20【關鍵詞】  銀屑?。话l(fā)病機制；易感基因；     尋常型銀屑?。ㄒ韵潞喎Q銀屑病）是一種常見、頑固、嚴重影響患者生活質量的皮膚病。根據年全國銀屑病科研協(xié)作組的調查結果顯示我國患病率約為.，發(fā)病率約為.。男性患病率高于女性，城市患病率高于農村，北方患

2、病率高于南方。國外資料顯示銀屑病患病率約為，以歐洲和北美的白人最常見，美國黑人少見，印第安人幾乎不發(fā)病。銀屑病病程不定，往往是慢性緩解與惡化交替出現(xiàn)。臨床上分為四型，即尋常型、膿皰型、關節(jié)病型與紅皮病型，其中尋常型占以上。目前銀屑病發(fā)病的確切病因和發(fā)病機制尚未完全闡明，而遺傳因素和免疫因素已被證明在疾病發(fā)生和病理過程中起到了十分重要的作用。其中，及其受體在銀屑病發(fā)病機制研究中的作用逐漸受到重視。   遺傳因素在銀屑病發(fā)病中的作用     基于對銀屑病家系的分析，已證明銀屑病是一種多基因復雜遺傳疾病，多個基因相互之間，或者與環(huán)境因素之間

3、相互作用引起疾病的發(fā)生。目前發(fā)現(xiàn)有個銀屑病易感基因位點已被收入人（，在線人類孟德爾遺傳），分別是：定位于.的（），定位于的，定位于的，定位于的，定位于的，定位于的，定位于的，。 .    是最主要的銀屑病易感基因位點，位于人類基因區(qū)，目前范圍已經縮小到位點端粒端的片段中。也有人進一步發(fā)現(xiàn)位于和之間，暗示可能是一個變異基因，負責調控和其他基因在類分子的表達。包括個候選基因，目前有兩個基因研究的比較多，一個是編碼基因，是一種變異的與銀屑病相關的（），變異后的具有一個短小的螺旋結構，提示這個結構變化可能影響其抗原性和生化特性，有實驗指出在銀屑病皮損中的表達高于

4、正常皮膚；另一個是編碼角質鎖鏈素（）基因，基因具有高度多態(tài)性，通常表達在終末分化的角質細胞和毛發(fā)的根鞘中，可以影響橋粒的形成，確保表皮角質層細胞緊密連接起來，有人發(fā)現(xiàn)在銀屑病皮損中高水平表達，與銀屑病脫屑形成有關。 .  其他易感基因位點    區(qū)域包括個候選基因，、。其中，與影響免疫突觸部位細胞骨架的形成；是調節(jié)蛋白，是一種能夠調節(jié)細胞對外界生長因子等激素刺激后產生的增殖分化程度的蛋白質，通過調節(jié)來影響細胞的增殖分化；編碼干擾素調節(jié)因子（）位于區(qū)域，在缺陷小鼠中型干擾素產生的信號可以過度表達引起類似銀屑病的癥狀；長度左右，編碼表皮分化復合體（，），包括

5、一系列基因，編碼蛋白，短小的富含脯氨酸的蛋白質（，）和（），與角質細胞分化成熟有關；位于區(qū)域，是此區(qū)域中第一個被證明與銀屑病發(fā)病有關的基因，是基因家族成員，但是其轉運物質還不清楚；位于區(qū)域，是轉錄因子的組成成分，參與對多種組織中細胞的增殖、分化、應激反應和細胞因子的表達，有研究表明其激活的細胞因子表達與銀屑病有關。目前，我們對許多候選基因的功能還不十分清楚，相信隨著科學技術水平的不斷發(fā)展和科學家們不斷的實踐，對銀屑病易感基因的研究也將取得新的突破。   免疫因素在銀屑病發(fā)病中的作用     銀屑病主要病理表現(xiàn)為角質細胞增殖分化異常，角

6、質化不完全。因此，最初人們把研究重點放在角質細胞上，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮膚與正常皮膚表達的角蛋白類型有所區(qū)別，這些角蛋白刺激機體免疫系統(tǒng)產生的自身抗體對于角質形成細胞的異常增殖分化有一定的影響。隨著研究的進一步發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損處浸潤的單核細胞對角質形成細胞的增殖分化有一定的影響，可能在銀屑病發(fā)病和皮損持續(xù)過程中起到重要作用，其中最重要的就是淋巴細胞。 .  淋巴細胞  淋巴細胞根據其免疫表型與功能的不同分為兩個亞型：+輔助性細胞（）與+細胞毒性細胞（），細胞還可分為細胞與細胞，細胞接受刺激后產生，等細胞因子，與細胞免疫有關，細胞產生，等細胞因子，與體液免疫有關

7、，細胞與細胞通過其產生的細胞因子互相抑制對方的分化，在一定條件下也可以相互轉化。研究發(fā)現(xiàn)細胞對銀屑病的發(fā)病與持續(xù)有促進作用，而細胞卻有與細胞相反的作用。 在進一步對銀屑病皮損的研究中發(fā)現(xiàn)+細胞主要存在表皮中，+細胞主要存在真皮中。這些發(fā)現(xiàn)均提示由于炎癥化學趨化因子的存在導致細胞的定向化學趨化，局部組織浸潤，釋放炎癥性、增殖性細胞因子，促使表皮角質細胞的過度增殖而引起銀屑病皮損。使用細胞免疫抑制劑和環(huán)孢霉素以及單克隆抗體可使癥狀明顯得到改善，充分證明淋巴細胞尤其是+淋巴細胞在銀屑病發(fā)病中起關鍵性作用。對于+細胞在銀屑病發(fā)病中的作用意見不一，有人發(fā)現(xiàn)在皮損消退過程中+細胞增多和+細胞減少，+細胞很

8、有可能與病情改善有關。也有人認為+細胞與銀屑病的病情加重有關。 .    在銀屑病患者皮損處有大量的細胞，其中一些是在正常皮膚中不存在的，例如。這些細胞和角質細胞在接受外界刺激，例如細菌病毒感染，外傷等會產生前炎癥因子，這些前炎癥因子趨化淋巴細胞以及其它一些免疫效應細胞到皮損處，一些由產生的細胞因子可以直接作用于角質細胞，引起病理改變，甚至角質細胞激活后也產生一些細胞因子通過自分泌和旁分泌引起病理改變，例如。被趨化的淋巴細胞主要是和細胞，他們在皮損處被激活，產生，等細胞因子。與是引起角質細胞銀屑病改變的主要兩個細胞因子，有報道指出和與角質細胞短時間接觸就

9、可以誘導激活角質細胞內多個基因的轉錄表達，引起角質細胞過度增生產生銀屑病典型皮損改變。雖然細胞可以產生穿孔素，顆粒酶，來介導細胞凋亡，但是在銀屑病皮損處，細胞因子對角質細胞的增生作用遠遠大于這種凋亡作用，因此皮損處表現(xiàn)為增生。另外有報道指出細胞激活與調節(jié)性細胞的缺陷也對銀屑病的發(fā)病與持續(xù)發(fā)展有一定影響。 .  細胞因子 是細胞因子家族成員，由角質細胞和細胞產生，可以激活淋巴細胞，刺激淋巴細胞增殖。 在銀屑病皮損中，極低水平表達，有報道指出這種低水平的是正常皮膚的幾倍，說明可能在銀屑病發(fā)病與皮損維持中有重要的作用?？梢源碳ぜ毎麃喨寒a生。是一種由淋巴細胞產生的前炎癥因子，刺激表

10、皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞等其他細胞產生前炎癥因子，而且也可以與其他前炎癥因子共同作用，誘導的生成。   、與銀屑病的關系     隨著白細胞介素家族成員和的發(fā)現(xiàn)，有研究指出和以及它們的受體與早期銀屑病發(fā)病與疾病的持續(xù)有密切關系。資料顯示大劑量和分別刺激細胞可以激活細胞信號傳導途徑，而也在引發(fā)的細胞信號傳導途徑中起重要作用，所以銀屑病的發(fā)病有可能與細胞信號傳導途徑引起的變化有關，與可能合并其它細胞因子在銀屑病發(fā)病與維持過程中發(fā)揮作用。      有實驗指出在和細胞中兩種類型的受體與配體結合后，

11、激活細胞信號傳導途徑。進一步研究表明胞漿部分具有個結合位點，而具有個結合位點。胞漿部分具有與相似的結合為點，提示受體激活后可能具有與相似的作用。等人發(fā)現(xiàn)可以激活人類角質細胞系細胞的途徑，引起分子相關基因的活化和轉錄，具體來說是在刺激下，細胞中的，等細胞因子的表達上調，而這幾種細胞因子和早期的炎癥啟動和免疫應答密切相關：可活化單核和巨噬細胞，提高其殺傷活性，并上調巨噬細胞分子，提高它的抗原遞呈能力，還能刺激內皮細胞表達類抗原，同時促進中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞黏附到內皮細胞上，參與炎癥反應；則可趨化激活細胞、單核細胞、激活嗜堿性粒細胞，促進細胞細胞毒活性；是一種鈣離子結合蛋白，在白細胞整合素

12、的活化中起作用，調節(jié)表皮炎癥。進一步研究發(fā)現(xiàn)，基因敲除的角質細胞盡管可以形成表面上正常的表皮，但它們在外傷愈合和毛發(fā)生長方面有著明顯的缺陷，而且敲除的角質細胞對表皮生長因子（）、肝細胞生長因子（）、的刺激不產生細胞效應。研究人員還發(fā)現(xiàn)可刺激角化細胞的增生和分化，這一過程似乎與活化的細胞有關，活化的細胞可分泌，盡管在正常條件是誘導巨噬細胞、細胞、細胞等細胞分子的表達，提高它們的抗原遞呈能力，但在皮膚炎癥環(huán)境中，則可誘導角質細胞表達角質蛋白，促進角質細胞的增生，。有報道稱不僅能夠影響角質細胞，而且還可以誘導單核細胞產生和，誘導+細胞表達，等，這與銀屑病發(fā)病與皮損持續(xù)發(fā)展有關。轉基因小鼠的皮膚組織表

13、現(xiàn)出銀屑病的相關癥狀，角質細胞過度增生，等角蛋白表達異常。而轉基因小鼠并沒有明顯的皮膚癥狀。研究者發(fā)現(xiàn)在銀屑病皮損處和的表達比正常皮膚高，與的表達較正常皮膚下降，經過卡泊三醇或者治療后，隨著皮損的好轉和水平下降，但是，和的水平經過短期治療都不能達到正常皮膚水平、。目前，對于與究竟是如何被誘導產生及它們詳細的作用機理都不十分清楚，但它們在銀屑病發(fā)病與持續(xù)發(fā)展中的作用是值得重視的。 4  結論     目前，銀屑病發(fā)病機制尚不清楚，在科學家發(fā)現(xiàn)在銀屑病皮損中癌基因和抑癌基因表達異常，在易感基因重疊、共享生物化學信息傳導途徑等方面銀屑病與其他疾病存在著微妙的聯(lián)系。近幾年骨髓的造血干細胞的異常分化導致異常細胞的產生而導致銀屑病的發(fā)病逐漸被科學家重視，近些年來有許多骨髓移植后銀屑病好轉的報道，也有銀屑病通過骨髓移植從供體轉移到受體上的報道。加強對易感基因以及